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李志铭主任医师 中山大学肿瘤防治中心 肿瘤内科 这里还有一个问题呢，就是眼眶的淋巴瘤放疗率大概多少？ 那么眼眶的粘膜，胸二淋巴其实不少见，因为我们是主专科医院，医院旁边中国最好的眼科医院中山眼科中心，所以呢。 我们旁边很多眼科里面看到的一目相关淋巴瘤都来找我们就诊，那么如果真是早期的尼膜相关淋巴瘤，那么以放疗为主治量。 那么治愈希望呢，应该可以达到80%-90%，但是还是有些人会复发，还有定期的观察，特别是。 真的是不是早期，这个检查很重要，我们的病人我会让他做拍CT，看全身的情况，做骨穿，看骨髓有没有情况，做鼻咽镜、喉镜、胃镜，肠镜，是腔镜，要排除一些。 空腔的脏器的病，这些病变呢，用派就是看不清楚的，那么要把它确实我们确实碰到有的病人派C全经的只在眼眶油，后来做了胃精，胃里面有让它分气就改变，这样边有光助放松是不够的。 所以呢，你说放疗后有些人还会复发，可能有些病人是因为之前的检查不够全面，可能原来就是一个晚期的病人，而不是早期的病人，所以呢，分期诊断非常的重要。 这里还有一个问题啊，就是。2023年05月10日17
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段彦龙主任医师 北京儿童医院 血液肿瘤中心 皮下脂膜炎T细胞淋巴瘤（panniculitis-likeT-celllymphoma,SPTCL）是一种罕见的高度异质性的细胞毒性T细胞淋巴瘤，部分患者伴有噬血细胞综合征（HPS），其进展迅速，过去认为预后相对较差。在儿童青少年中更是极为罕见。目前尚无标准治疗方案，以往最常用的治疗方法为多药化疗，文献报道缓解率仅为为0~67%，有的病人甚至需要造血干细胞移植治疗。日前，国家儿童医学中心北京儿童医院淋巴瘤团队段彦龙主任在国际知名罕见病杂志“OrphanetJournalofRareDiseases”在线发表了回顾性总结北京儿童医院自2010年初至2021年底收治的近2000例非霍奇金淋巴瘤患者中，经病理确诊的18例SPTCL患儿的临床特征及治疗方案的报告，比较了多药化疗与免疫调节治疗的临床疗效。这是迄今为止，经病理学证实的单中心报告中数量最多的儿童皮下脂膜炎T细胞淋巴瘤病例队列。本研究的结果表明儿童及青少年SPTCL预后相对较好。既往多药及长期化疗治疗疗效明确，免疫调节治疗作为多药化疗前的一线治疗也可使SPTCL患儿获益，还需要注意HAVCR2突变检测以识别需要强化治疗的HPS患儿。另外研究还解答了人们既往的困惑，表明了该病与EB病毒无明显相关性。原文见附件链接。2023年02月26日284
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夏祖光副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 尊敬的患者及家属朋友：您好！目前由复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授牵头正在开展的一项多中心临床研究-“安罗替尼联合来那度胺治疗复发/难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的II期临床研究（ALENA研究）”，正在招募受试者，本研究的组长单位为复旦大学附属肿瘤医院，计划招募约27例复发/难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者。血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是具有高侵袭性的疾病，在临床上相对罕见。目前的一线治疗仍是CHOP或者类似方案化疗，不足50%的患者可以获得完全缓解。复发或难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者预后很差。现有的适用于复发难治外周T细胞淋巴瘤的新药，单药的有效性（ORR）均有限，多数都在20-30%，中位PFS仅（1.5-4月），而且目前只有西达本胺和Brentuximabvedotin两药在中国上市。所以，中国血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者面临一旦疾病复发或者难治，缺少治疗选择的困境，疾病预后很差。血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤发病的重要机制包括免疫紊乱以及部分关键分子异常，由于血管生成在AITL中扮演着重要的角色，故VEGF及其受体可能成为重要的治疗靶点。安罗替尼（Anlotinib）可通过抑制VEGFR并减少旁路激活而强效抑制血管生成通路。来那度胺（Lenalidomide）作为广谱的抗肿瘤药物，一方面具有直接杀伤肿瘤细胞作用，还可以通过调节免疫功能，增强NK和T细胞功能杀伤肿瘤细胞。来那度胺单药在复发难治血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤已显示出一定的疗效（ORR约30%）。ALENA研究是针对复发难治性血管免疫母细胞性淋巴瘤这种相对罕见疾病的临床研究，本研究基于中国国内目前的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的治疗现状，将安罗替尼联合来那度胺用于治疗复发或难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。截止目前，已入组患者缓解率高达89%，缓解时间最长的一例患者缓解期已接近2年！而且研究方案中安罗替尼为全赠药，可以大大减轻患者的医疗负担。参加本研究的基本要求如下：1.年龄18-80岁，性别不限。2.病理证实的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者。3.既往至少经过2个周期的联合治疗，联合治疗方案中需包含有细胞毒性药物。4.需要具有至少一个可测量病灶。5.身体基础状况良好，具备一定的器官功能储备条件。6.自愿遵守研究方案、随访计划及问卷调查，能坚持按期来院复查。如果您有意向参加该项研究，请与以下研究医生联系，他（她）将面对面地、更详细地介绍本研究，评估参加本临床研究可能的风险和获益，并对您是否适合参加本研究做出医学判断。医院及科室：复旦大学附属肿瘤医院联系人：夏祖光教授（门诊时间：徐汇院区周一上午；徐汇院区周四下午）研究助理：王老师电话：135856309822022年11月23日227
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2022年09月21日182
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 外周T细胞淋巴瘤-非特异型(peripheralT-celllymphoma,unspecifed,PTCL-U)是PTCL中最常见的亚型，它包括了大部分淋巴结性的(偶尔也有结外的)未能独立分型的PTCL，还包括T区(Tzone)和淋巴上皮样细胞(Lennert淋巴瘤)两种形态学变异型。所谓“非特异型”，即强调这一-类疾病与已明确的各种独立的T细胞淋巴瘤的定义都不符合。PTCL-U是一类异质性疾病，在排除其他特殊类型T细胞淋巴瘤后，方可诊断PTCL-U。临床上表现为侵袭性的病程，对化疗不敏感，易复发，5年生存率为25%~47%。一、流行病学和病因学PTCL-U有明显地域和种族分布差异，亚洲东方人较欧美白种人发病率高(1.4:1),黑种人较白种人发病率高(1.3:1)。在西方国家，PTCL-U的发病率低，占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin‘slymphoma,NHL)发病的7%~10%，占PTCL发病的25%~40%。在亚洲国家，PTCL-U发病率较高，占NHL发病的15%~22%，约占PTCL的50%。PTCL-U是最常见的T细胞淋巴瘤亚型。PTCL-U患者以中老年人多见，中位年龄约为55岁，儿童少见，国内几组报道的中位年龄为39~43岁，较国外报告的年龄小。男性多见，男女比例约为2:1。PTCL-U的病因尚不明确。病毒感染是一些T细胞淋巴瘤的病因，例如嗜人类T淋巴细胞病毒I型(humanTlymphotrophicvirusI,HTLV-I)是成人T细胞白血病/淋巴瘤(adutT-cellleukemia,ATL)的病因。EB病毒感染与B细胞淋巴瘤的发生有关，这种联系也发现存在于一些T细胞淋巴瘤类型中。有研究发现，EB病毒感染与PTCL侵犯的部位相当一致。当然，PTCL-U主要的病因还不清楚。二、细胞形态学和组织病理学PTCL-U的病理诊断是排除性诊断，除外了已经明确分类的T细胞淋巴瘤，才归入此类。其病理表现多样，最常累及淋巴结，也可累及骨髓、脾脏和结外组织，结外受累多见于皮肤和胃肠道。(一)淋巴结受累淋巴结弥漫性肿大，鱼肉样，质脆嫩。镜下见淋巴结结构部分或全部破坏，副皮质区异型淋巴细胞弥漫浸润。病变发展可累及整个淋巴结乃至淋巴结被膜及周围软组织。异型淋巴细胞形态多样，从小、中到大细胞，比例不等，范围宽广，可以高度多形性，也可以单一-性。大部分病例的核中等或偏大，呈不规则多形性、染色质粗或泡状核，核仁突出，核分裂多见。小T瘤细胞仍可见核形不规则，但异型性较小，染色质浓染、核仁通常较小，胞质少、嗜碱性。中型细胞与大型T瘤细胞核异型性明显，可见呈所谓海蜇及胚胎样、脑回样核和泡状核，染色质粗，核仁大、胞质多丰富，嗜碱性。大细胞型T免疫母细胞核椭圆形或圆形，染色质粗，有-到数个中等大小明显的核仁，胞质嗜碱性。此外，常见透明细胞和R-S样细胞。该类型淋巴瘤背景杂，可见小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和成簇的上皮样组织细胞等炎症样背景。上皮样组织细胞在淋巴上皮样细胞的变异类型中多见。高内皮静脉小血管可以增生，内皮细胞肿胀，也可见到分支状血管。(二)结外病变结外主要累及脾脏和皮肤，表现为相似的肿瘤细胞浸润。1.脾脏以白髓受累为主，白髓处肿瘤细胞弥漫浸润，同时可见血管周围肿瘤细胞群(正常对应为淋巴细胞鞘所在处),形成大体所见单个或多个瘤结。2.皮肤累及皮肤时，病变主要位于真皮及皮下组织内，以血管为中心浸润及附件受累明显，也可见到肿瘤细胞浸润表皮层。(三)变异型1.淋巴上皮样细胞变异型(Lennert淋巴瘤)(1)组织病理:淋巴结的基本结构被破坏，特征性的类上皮细胞簇散布整个淋巴结，滤泡间见小淋巴样肿瘤浸润，混杂有不等量的免疫母细胞样大细胞。透明细胞及R-S样细胞相对少见，炎细胞背景及高内皮静脉增生可见。无明显纤维化及坏死。(2)免疫表型:与普通型相似，但粒酶B及TIA-1可阳性。(3)基因重排:TCRaβ阳性，偶见TCRYδ阳性，免疫球蛋白基因显示为胚细胞型;3号染色体呈三倍体。2.T区变异型淋巴瘤(1)组织病理:病变主要位于T区。淋巴结副皮质区扩大，淋巴滤泡多萎缩，仅见部分残留滤泡，但在病变早期滤泡可增生。小型及中型T细胞成片或弥漫浸润，肿瘤细胞异型性不大。常见透明细胞及R-S样细胞。内皮细胞肥大的小血管增多，可见炎性背景。(2)免疫表型:与普通型相似(3)基因重排:与普通型相似。免疫球蛋白基因显示为胚细胞型。需通过遗传学法与T区增生进行鉴别。3.滤泡样型淋巴瘤这是2008年WHO新提出的一个变异型。(1)组织病理:异型透明细胞在滤泡内浸润，类似于滤泡淋巴瘤，或以转化的生发中心为背景见异型透明细胞呈小结节状，类似结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤，或者在增生的滤泡旁区见肿瘤细胞浸润类似边缘区淋巴瘤。无明显的高内皮血管增生，缺乏增大的滤泡树突状网状组织，据此可与血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤相鉴别。(2)免疫表型:无特殊。(3)遗传学:最近报道t(5;9)异位与该肿瘤的发生有关。三、细胞免疫学肿瘤细胞可能起源于外周T淋巴细胞的各个分化阶段，表达:种或多种T细胞相关抗原，如CD3、CD45RO、CD2、CD5等;部分病例丢失一种或多种T细胞相关抗原。CD4常为阳性，少数病例CD4阴性、CD8阳性，两者同时阳性的病例罕见;缺乏滤泡辅助T细胞表型(CDI0、BCL6、PDI、CxCL13);Ki-67阳性细胞超过70%与预后差相关:大部分大细胞型肿瘤细胞CD30阳性，但颗粒酶B、穿孔素及TIA-1多为阴性，据此可与间变性大细胞淋巴瘤鉴别。部分结外病变CD56阳性，并常伴细胞毒性T细胞表型，但EBV阴性。四、细胞和分子遗传学1.原位杂交EBV多数情况下阴性，但R-S样细胞阳性，类似霍奇金淋巴瘤。2.基因重排多数病例TCRaβ阳性、TCRyδ阴性。3.分子遗传学异常有关非特异型外周T细胞淋巴瘤的遗传学研究很多，而且发现高度异常而复杂的核型，如染色体7q、8q、17q和22q等;有失去染色体的如4q、5q、6q、9p、10q、12q和13q。如果有5q、10q和12q的缺失，常有较好的预后。染色体的异常表明与另外类型的PTCL如AITL和ALCL是有区别的。有报道3号染色体三倍体在Lennert淋巴瘤常见。五、临床表现PTCL-U最常见的症状是无痛性淋巴结肿大，伴或不伴结外受侵，常有B症状(发热、盗汗、消瘦和皮肤瘙痒)。淋巴结肿大以颈部和颌下淋巴结最常见，其次为腋窝和腹股沟淋巴结。患者就医的首要原因为无痛性浅表淋巴结肿大和B症状。超过50%的PTCL-U患者出现淋巴结外侵犯，结外受侵的范围较广，常见的部位为脾脏、肝脏、骨髓、皮肤，其他的受侵部位包括鼻腔、鼻咽部、骨、眼、中枢神经系统、肺及睾丸等。患者常有轻度贫血、血小板减少、乳酸脱氢酶增高。也有少数患者临床不表现为淋巴结肿大，仅有全身症状、肝功能异常和结外组织器官侵犯，尤其对持续非感染性发热的患者要考虑到PTCL-U的诊断。患者的全身症状与肿瘤分泌过多细胞因子而产生的副肿瘤综合征有关。患者可伴有噬血细胞综合征、嗜伊红细胞增多症、瘙痒综合征。患者出现噬血细胞综合征时，预后极差，中位生存时间约40天，绝大多数在一年内死亡，早期行血浆置换可能改善顶后。PTCL-U是一组异质性疾病，临床表现为T细胞淋巴瘤的症状，没有独特的临床特征六、诊断及鉴别诊断由于PTCL-U在细胞形态学、细胞免疫学、细胞和分子遗传学以及临床表现上无特异性，所以只有在排除其他独立分型的T细胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-U的诊断。随着免疫形态学和分子遗传学研究的深入，PTCL-U的范围可能会逐渐缩小。需与其鉴别的疾病有:血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL)、霍奇金淋巴瘤、富含T细胞的大B细胞淋巴瘤、弥漫性反应性增生、淋巴结T区良性增生等。(-)血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤来源于滤泡T辅助细胞，以滤泡树突状网状组织为支架，见较多胞浆透亮的大淋巴细胞(免疫母细胞)，伴分支状小血管增生，内皮细胞突出。免疫组化表达滤泡样T细胞辅助表型(CD10、BCL6、PDI、CXCL13)，异常血管周围有CD21或CD23阳性的树突状网状细胞网。(二)霍奇金淋巴瘤-混合细胞型以混合性炎性细胞为背景，伴有较多嗜酸性粒细胞。R-S细胞数量较多，免疫组化T细胞抗原阴性，CD30及CDI5阳性，EBV也常见阳性。(三)弥漫性大B细胞淋巴瘤-富于T细胞/组织细胞亚型也可以出现类上皮反应，但小淋巴细胞为形态正常的成熟T细胞，大淋巴细胞有异型性，表达B细胞抗原(如CD20、CD79a等)，而T细胞抗原阴性(如CD3、CD45RO等)。(四)弥漫性反应性增生淋巴结构基本保存，增生的细胞多为小淋巴细胞，无明显异型性，伴有散在的反应性淋巴细胞及网状细胞。基因重排可鉴别。氟18-去氧葡萄糖正电子发射断层成像是利用正电子发射体标记的葡萄糖等药物为示踪剂，从分子水平显示细胞的代谢及增殖状况的核医学新技术。FDG-PET技术在淋巴瘤方面的应用及研究多集中在霍奇金淋巴瘤和B细胞淋巴瘤上，对T细胞淋巴瘤的相关研究较少见。现已证明大多数PTCL-U细胞是摄取FDG的，在PTCL-U患者中FDG-PET检查的阳性率约为91%，但显示骨髓受累的阳性率仅为20%~50%。虽然FDG-PET不能明确诊断PTCL-U,但在良恶性病变的鉴别、分期及疗效监测方面有一定优势。七、治疗由于存在异质性、临床表现复杂多变、诊断困难、缺乏随机对照的研究等多种原因，PTCL-U的最佳治疗方案一直有争议。目前PTCL-U的治疗仍借鉴于DLBCL,即以CHOP为基础的方案。但是采用CHOP方案治疗的长期生存率仅为20%，而一些临床研究显示高剂量强度的联合化疗可能有生存优势，如欧洲的LNH方案和MDAnderson癌症中心的Hyper-CVAD或ACVBP等，因此推荐参加临床试验或采用强烈的化疗方案。NCCN2009推荐的治疗原则:对经年龄调整的IPI(age-adjustedIPI,aalIPI)低危或低中危的I、II期患者推荐临床试验(首选)或联合化疗6~8个周期加受累野局部放疗30~40Gy;对于aaIPI高危或高中危的INII期及I、V期患者推荐临床试验(首选)或联合化疗6~8个周期加或不加局部放疗。对于复发难治的PTCL-U患者，则推荐临床试验或二线治疗方案或姑息性放疗。NCCN2009推荐的一线化疗方案有CHOP、EPOCH和Hyper-CVAD/MTX-AraC;适合大剂量治疗患者的二线方案有DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、miniBEAM和MINE;不适合大剂量治疗患者的二线方案有阿仑单抗(alemtuzumab,Campath1-H)、硼替佐米(bortezomib,Velcade)、地尼白介素-白喉毒素连接物(denileukindiftitox,ONTAK)、吉西他滨和放射治疗。(一）常规化疗自从20世纪90年代确立CHOP为大细胞淋巴瘤的标准化疗方案，多数学者认为对于任何亚型的大细胞淋巴瘤，没有优于CHOP的化疗方案，但是当时的研究并未区分B细胞和T细胞NHL,因此对于某一特定类型NHL,不同化疗方案的疗效可能有所区别。由于存在异质性、临床表现复杂多变、诊断困难、缺乏随机对照研究等多种原因，PTCL-U的最佳治疗方案--直有争议。目前PTCL-U的治疗仍借鉴DLBCL,即以CHOP为基础的方案。CHOP方案治疗PTCL-U的CR率为35%~56%，但其远期效果不佳，5年生存率为20%~35%，这促使学者们不断探索其他的治疗方案，如以铂类药物为基础的ESHAP方案、持续静脉灌注EPOCH方案、高剂量强度方案如Hyper-CVAD等。Gutierrez等报道131例复发/难治NHL(仅1例PTCL)行ECHOP方案治疗，CR率为24%，PR率为50%，中位随访76个月，OS和EFS分别为17.5个月和7个月，5年OS率为37%。MDAnderson肿瘤中心报道接受Hyper-CVAD、Hyper-CHOP、MINE等强化治疗的患者和接受常规CHOP治疗的患者相比，3年OS率分别为49%和43%，差异没有统计学意义。法国GELA协作组分别对＞60岁的PTCL患者用ESHAP联合13-顺式维A酸治疗及≤＜60岁的患者的诱导治疗中加人足叶乙甙或大剂量阿糖胞苷，两组患者的CR率分别为3%和51%。国际PTCL临床/病理回顾计划组在2005年ASH会议上回顾性分析了1162例PTCL患者，其中PTCL-U占2.6%，6全组患者5年无失败生存率为23%，5年OS率为36%，对于任何一种PTCL亚型，是否接受蒽环类药物治疗对OS都没有显著影响。尽管部分临床研究显示高剂量强度的联合化疗可能有一定的生存优势，但这些研究病例数都偏少且缺乏随机对照研究。自前多数研究者认为，不论是否接受蒽环类药物治疗或加大化疗药物剂量或延长维持化疗时间，对PTCL-U患者的长期生存都没有显著影响然而CHOP类方案的疗效又不满意,因此多推荐患者参加临床试验，积极探索新的化疗方案。(二)造血干细胞移植1.自体造血干细胞移植(atologouosstemcelltapanation,ASCT)高剂量化疗（highdosechemoherpy.HDC)联合ASCT对敏感复发PTCL-U的疗效已得到多数临床试验证实，但在PTCL-U一线治疗中的意义尚有争议。GEL/TAMO对123例复发/难治的PTCL进行ASCT挽救治疗，其中PTCL-U患者70例(57%），结果全组患者5年05和PFS分别为45%和134%，移植后73%的患者取得CR，这些CR的患者5年PFS可达47%。初次诱导化疗达PR即行ASCT和再次诱导后达CR再行移植的两组患者疗效类似，但对于多次诱导后仍为PR或移植前处于难治状态的患者疗效差，提示这一类患者对化疗不敏感，可能不能从移植中获益，需尝试其他治疗方法。GEL/TAMO的ASCT一线治疗PTCL前瞻性研究:26例初治高危的结性侵袭性PTCL患者(其中11例PTCL-U)接受MegaCHOP方案及IFE(异环磷酰胺、依托泊苷)方案化疗，达CR或PR者行ASCT,19例患者符合条件接受ASCT治疗。结果全部患者3年OS、PFS分别为73%、53%，而19例行ASCT的患者的3年OS、PFS和DFS分别为84%、56%和63%，研究结果表明，HDC+ASCT作为高危PTCL患者的一线治疗可以改善预后。2009年，Reimer等报道了HDC+ASCT-线治疗PTCL的前瞻性临床试验，83例PTCL患者(其中PTCL-U32例)接受4-6个疗程的CHOP方案化疗，达CR或PR的患者接受ASCT治疗，其中s5例患者接受了ASCT治疗，中位随访33个月，43例患者仍然存活，预计移植患者的3年os和PFS分别为48%、36%，移植达到CR的患者的无疾病生存率为53%。此，HDC+ASCT作为PTCL患者的一线治疗是值得考虑的。综合上述，化疗敏感复发的PTCL-U患者采用HDC+ASCT治疗可以获得生存益处，但原发难治患者，特别一线化疗未获得PR的患者，并不能从HDC+ASCT中获益。在PTCL-U的一线治疗中，能够接文HDC+ASCT治疗的患者疗效要好于传统化疗。2.异基因造血干细胞移植虽然Allo-HSCT具有移植物抗肿瘤(graftversustumor,GVT)作用和复发率低的特点，但有高达40%的治疗相关死亡率(treatmentrelatedmortality,TRM),而ASCI的TRM＜5%，使得Allo-HSCT在PTCL中的应用远不如ASCT广泛。2008年，Gouil等回顾性分析AloHISCT治疗77例侵袭性T细胞淋巴瘤，其中PTCL-U27例，全部患有的TRM为3%，5年的os和EFS分别为57%和53%，PTCL-U患者的5年OS为63为减少TRM,低剂量强度的非清髓性Al-HSCT在PTCL中的应用逐渐增多。已有研究显示，非清髓性Allo-HSCT无论在总生存和无进展生存上均优于清髓性Allo-HSCT.Corradini等报道了17例PTCL(含PTCL-U9例)患者接受非清髓性Allo-HSCT治疗，17例中有2例原发化疗耐药，15例为复发患者。中位随访28个月，17例中有14位患有口生存，2年的无复发死亡率仅6%，全组患者预计的3年OS和PFS分别为81%和64%，认为非清髓性Allo-HSCT有较低的TRM.可以作为复发难治PTCL的挽救治疗。当然，目前Allo-HSCT治疗PTCL的经验很有限，来自德国和意大利的两个协作组正在进行比较ASCT和清髓性Allo-HSCT作为PTCL的一-线治疗的随机对照研究，其结果令人期待。(三)其他新药1.抗代谢药核苷类似物如喷司他于、氟达拉滨、2-氯脱氧腺苷等多用于治疗皮肤淋巴瘤，关于PTCL-U的报道较少，喷司他丁对PTCL-U的反应率的报道差异较大(15%~100%)。吉西他滨是一一种在实体瘤中广泛应用的阿糖胞苷类似物，有单中心研究报道吉西他滨治疗复发难治的PTCL,显示出令人鼓舞的疗效，获得60%的反应率，CR率为10%~20%。NCCN推荐吉西他滨单药和以吉西他滨为基础组成的联合化疗方案如GDP、GemOx作为PTCL-U的二线方案。奈拉滨(nelarabine)是细胞毒索脱氧鸟音的水溶性前药，由于能和嘌呤核苷磷酸化酶反应而表现出对T细胞的选择性，已获美国食品药品监督管理局(foodanddrugadministration,FDA)批准用于治疗急性T细胞淋巴母细胞白血病和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤，但遗憾的是对PTCL没有显示良好的作用。forodesine(immucillinH,BCX-1777)与奈拉滨作用机制相似，在皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneousTcelllymphoma,CTCL)中的研究结果令人鼓舞，对PTCL的研究正在进行中。10-脱氮氨基蝶呤(pralatrexate)是一种与叶酸还原型载体-1有高度亲和力的新型叶酸拮抗剂。Connor等报道用Pralatrexate单药治疗49例复发/难治性T细胞淋巴瘤和T淋巴母细胞淋巴瘤，有效率为63%，其中9例达CR,是值得期待的细胞毒新药。2.单克隆抗体和免疫毒素PTCL细胞表面的某些抗原可以成为单克隆抗体和免疫毒素的治疗靶点，如CD2、CD4、CD5、CD7、CD25、CD30和CD52等。阿仑单抗是人源化的抗CD52单克隆抗体，对不同亚型的PTCL同样有效。Enblad等报道应用阿仑单抗单药治疗14例复发/难治的PTCL患者，其中10例为PTCL-U，第1周内先从小剂量开始(第1天3mg,第3天10mg),然后30mg，每周3次，最多用至12周;中位治疗疗程为6周(3~11周)。结果，3例CR,2例PR，全部患者的有效率为36%，其中PTCL-U患者的有效率为40%。但研究同时也观察到了较为严重的血液学毒性和感染并发症，仅有I例患者完成了12周的治疗，5例患者死于感染并发症。为此，Zinzani等探索减少剂量的阿仑单抗治疗10例复发/难治T细胞淋巴瘤，其中6例为PTCL-U,阿仑单抗的剂量减至每次10mg,每周3次，最多用4周，PTCL-U组患者的反应率为50%，甚至高于Enblad等的报道。本组患者无一例发生3~4度血液学毒性，亦无感染相关死亡。因此，Zinzani等认为低剂量的阿仑单抗治疗取得同样的效果而且减轻了毒副作用。除了阿仑单抗单药治疗以外，联合化疗药物组成的方案也在探索中。一项意大利GITIL阿仑单抗联合CHOP方案的前瞻性研究，24例PTCL患者(其中PTCL-U14例)人组，阿仑单抗30mg,化疗前1天用，皮下注射，CHOP方案为标准剂量，28天一个疗程，中位疗程数为8。结果全部患者的CR率为71%(17例)，中位随访16个月，14例患者存活，9例死于疾病进展，1例死于肺炎。在14例PTCL-U患者中，7例取得CR,1例取得PR，1例取得MR,5例PD，至随访结束，5例患者仍然存活。Kim等报道阿仑单抗+CHOP治疗20例初治的PTCL患者，结果10例PTCL-U中8例取得CR，2例取得PR。还有研究报道，阿仑单抗联合EPOCH、2周CHOP、DHAP及FCA等方案治疗PTCL-U,结果都显示CR率明显高于单用化疗方案的患者。但是由于病例数比较少，缺乏前瞻性对照研究，阿仑单抗在PTCL-U治疗中的地位尚难确定。阿仑单抗联合化疗引起严重粒细胞减少和感染的不良反应值得注意，最近阿仑单抗联合化疗继发的EB病毒相关性B细胞淋巴瘤也引起了学者的关注，Weisel等和Kluin-Nelemans等各报道了1例PTCL-U患者在接受阿仑单抗+FCD、阿仑单抗+CHOP方案后发生EB病毒相关性B细胞淋巴瘤。Zanolimumab(HuMax-CD4)是一种人源化的抗CD4单克隆抗体，对CD4阳性的驱性T淋巴细胞有杀伤作用。AmoreF等报道用Zanolimumab单药治疗21例CD4阳性的复发/难治性非皮肤T细胞淋巴瘤患者，其中PTCL-U7例。Zanolimumab980mg,每周1次静脉注射，连续12周，总反应率23.8%，1例PTCL-U患者达到CR。Zanolimumab的远期疗效尚需进一步观察。地尼白介素-毒索连接物为白喉毒素蛋白片段与IL-2重组的融合蛋白，可与T细胞上的IL-2受体结合诱导凋亡。PTCL-U淋巴瘤细胞表达IL-2受体，因此可以用地尼白介素治疗。Dang等报道用地尼白介素单药治疗27例复发1难治性T细胞NHL,其中19例为PTCL。地尼白介素181ugkg，第1~5天，静脉滴注，每3周1疗程，最多至8疗程，总反应率为48.1%，PTCL患者反应率为42.1%(4例CR，4例PR)。地尼白介素的临床反应与CD25的表达有关，高表达CD25的临床反应率明显高于低表达CD25的患者。FossF等报道了41例PTCL患者以地尼白介素联合CHOP方案为一线治疗，其中PTCL-U20例(疗效可评价的15例),地尼白介素18μg/kg,第1、2天，静脉滴注，第3天开始CHOP方案，每3周1疗程，最多至6个疗程，PTCL-U的患者有3例CR,5例CRu,4例PR，2例SD,1例PD，总反应率为80%，中位反应持续时间13个月，副作用多为1~2级，不需要调整剂量。其他针对CD25单抗(如人抗TAC单抗，declizumab)和放射性核素钇-90标记的抗CD25重组免疫毒素治疗PTCL-U目前正在疗效评价中。3.抗血管新生的药物AITL的病理特征为明显的高内皮小静脉增生，淋巴瘤细胞和内皮细胞上都有VEGF-A的高表达，因此抗血管新生类药物在AITL上应用较多，如沙利度胺和贝伐单抗都显示有一一定活性。但PTCL-U的血管增生并不显著，应用此类药物的研究很少，ECOG正在进行贝伐单抗联合CHOP方案(A-CHOP)治疗PTCL或NK细胞淋巴瘤的临床试验，结果令人期待。雷利度胺(lenalidomide,Revlimid)治疗PTCL-U也有个案报道，疗效需更多临床试验进一步研究。4.蛋白酶体抑制剂硼替佐米具有抗多种肿瘤的活性，其抗增殖活性与抑制NF-KB通路有关，而多种亚型的PTCL,包括PTCL-U,都发现有NF-KB通路的异常，这是硼替佐米在PTCL中应用的理论依据。FDA已批准硼替佐米治疗套细胞淋巴瘤的适应证，但在PTCL-U中治疗的报道很少。Zinzani等报道硼替佐米单药治疗2例仅有皮肤孤立病灶的复发/难治性PTCLU,1例患者达CR,另1例患者无反应。硼替佐米治疗复发1难治性T细胞淋巴瘤(主要为PTCL-U和CTCL)的II期临床试验、法国GELA协作组硼替佐米联合ACVBP(阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、博来霉索和泼尼松)一线治疗PTCL的临下试验正在进行，这些临床试验的结果令人期待。5.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitors,HDI)在很多肿瘤，包括PTCL中都发现异常的组蛋白去乙酰化现象，而组蛋白去乙酰化的活性受到组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)的调节。HDAC抑制剂(HDI)通过增加细胞内组蛋白的乙酰化作用，修复肿瘤抑制基因和(或)细胞调节基因的表达，从而抑制肿瘤留的增殖，诱导细胞的分化和(或)凋亡。HDI具有广谱抗肿瘤特点，对多种肿瘤都显示有效，同时它又是抑制肿瘤基因转录的药物，针对肿瘤细胞有特异性，不杀伤正常细胞。HDI药物如Romidepsin(depsipeptide,FK228)用于PTCL的治疗。Piekarz等报道Romidepsin治疗PTCL的II期临床试验，共43例患者人组，给予Romidepsin14mg/m‘,第1、8、15天，静脉输注4小时，每28天为一疗程，中位疗程数6.8,反应率为39%，反应维持时间为8.3个月，不良反应多较轻。6.其他新药Plitdepsin(Aplidin)最初是从海洋被囊动物地中海短腹海鞘(Aplidiumalbicans)中提取出的一种环羧酚酸肽，现已可人工合成，并发现有广谱抗肿瘤活性。在欧美国家已被批准为治疗多发性骨髓瘤和急性淋巴母细胞白血病的罕用药。FermeC等在2008年ASH会议上报道了Pltidepsin治疗14例复发1难治性非皮肤型PTCL患者的前瞻性期临床试验，其中PTCLU患者8例，Plidepsin3.2mgm‘,第1、8、15天，静脉滴注1小时以上，每4周为一疗程。结果显示，总反应率36%，副作用主要是轻度的血液学毒性，多数可耐受。八、预后因素PTCL-U的预后在PTCL各亚型中居中等，5年生存率为25%~47%。T细胞免疫表型本身就是不良预后因素之一，但不同临床和分子生物学特征的PTCL-U患者还是有明显不同的治疗效果。因此明确预后因素，进行分层个体化的治疗有利于提高疗效。(一)临床预后因素国际预后指数(internationalprognosticindex,IPI)适用于PTCL-U的预后判断。2005年，一项加拿大的研究证实了IPI在117例PTCL-U患者中的意义，结果显示，IPI可以将PTCL-U患者分为2个不同的预后组:低危组(30%，IPI0~1分)和高危组(70%，IPI≥2分),两组患者的5年生存率分别为64%和30%。在我国，60%的PTCL-U患者诊断时已为晚期，53%的患者为IPI高危，治疗难度大，需要高剂量化疗和新的治疗方法。V目前NCCN还推荐了PTCL-U预后指数(prognosticindexforPTCL-U,PIT)。PIT包括4个预后危险因素:年龄＞60岁一般状况(PS)≥2分血清LDH＞正常和骨髓浸润Gallamini等采用PIT对385例PTCL-U进行评分，结果PIT≥3个、2个、1个和无任何危险因素的患者的5年OS分别为18.3%、32.9%、52.9%、62.3%;10年OS率分别为12.6%、18.0%、38.8%、54.9%，显示这4项指标是PTCL-U生存的独立预测因素。近来，WentP等又提出了新的预后指数，包括年龄＞60岁、PS≥2分、LDH＞正常、Ki-67≥80%4个危险因素，生存期从63%(无上述预后危险因素)到12%(3个或4个预后危险因素)(P＜0.0001),似乎比PIT更有预后指导意义。(二)生物和分子预后因素由于PTCL-U是一组异质性的疾病，基于临床特征和简单的实验室检查的PIT评分仍不能十分精确地判断预后，因此不断有学者试图从生物学角度提出新的预后因素。有研究表明，CD15阳性、Ki-67≥80%、P53阳性、细胞色素P4503A4(cytochromeP4503A4，CYP3A4)高表达与PTCL-U的预后不良相关。有研究提示，EB病毒编码的RNA(EBV-encodedRNA,EBER)表达的PTCL-U预后较差。T淋巴细胞嗜天青颗粒中细胞毒分子(CM)包括T细胞胞内抗原1(TIA-1)、颗粒酶B和穿孔素，Asano等研究发现CM阳性的PTCL-U患者生存率较阴性者低。日本学者Kitagawa等研究发现，血清白介素-2两1(interleukin-2receptor,IL-2)升高是PTCL-U预后不良的因素。细胞趋化因子受体(cellchemokinereceptor,CCR):Tshida等研究表明，表达CCR5、ST2(L)、CXCR3的PTCL-U患者预后良好，无上述分子表达或表达CXCR4的患者预后不良。随着基因芯片等技术的进展，有学者发现NFxKB表达的下降及细胞周期蛋白D2的过表达与预后不良相关，但这些新的预后因素尚需更大规模的临床研究来证实。此外，在霍奇金淋巴瘤和B细胞淋巴瘤方面有定预后判断价值的FDG-PET显像技术运用在T细胞淋巴瘤，特别对PTCL-U的价值有待进一步研究。九、展望PICLU实际上是一类异质性疾病，随着免疫学、分子生物学等学科的进展，必有新的疾病类型从中分离出来，PTCLU的范围将不断缩小。尽管新药不断涌现，但目前多种治疗手段的结果仍不尽人意，从NCCN指南推荐治疗首选临床试验就可以看出这一点，更好的治疗方案尚需多中心、大规模、前瞻性的随机对照研究。2022年08月03日1595
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388990315少见的皮肤外周T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤较少累及皮肤，不管原发性或继发性均是如此。在WHO-EORTC分类中描述了3种罕见的皮肤淋巴瘤，它们是原发皮肤γδT细胞淋巴瘤、原发皮肤侵袭性亲上皮性CD8阳性细胞毒T细胞淋巴瘤、原发皮肤CD4阳性小/中T细胞淋巴瘤。后两种淋巴瘤的名称是暂定的。需要强调的是：在考虑上述了种淋巴瘤时，必须通过全面的临床检查和准确的病史收集以除外蕈样霉菌病。原发皮肤γδT细胞淋巴瘤1.定义原发皮肤γδT细胞淋巴瘤是由成熟、活化且具有细胞毒表型的γδT淋巴细胞克隆性增殖形成的一类淋巴瘤。它包括过去已知的具有γδT表型的皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。这种淋巴瘤也可能始发于黏膜部位。2．流行病学原发皮肤1T细胞淋巴瘤罕见，占所有皮肤工细胞淋巴瘤的1%左右。大部分病例发生于成人，没有性别差异。3．病因这种皮肤淋巴γδT细胞淋巴瘤经常表现为广泛的皮肤病变，尤多见于四肢。5.临床特征原发皮肤γδT细胞淋巴瘤的临床表现多种多样，多是以皮肤的斑片状病灶为主，有些患者有真皮深部或皮下的肿块，伴或不伴有表皮的坏死或溃疡。病灶最常见于手足的皮肤，但其他部位也可见到。常见该淋巴瘤播散至黏膜及其他结外脏器，但累及淋巴结、脾及骨髓不常见。可见嗜血综合征。大部分患者表现有B症状，如发热、盗汗及体重减轻。6.形态学特点(1)大体:可发生于全身皮肤，而四肢多见，呈斑片或斑块，可发生溃疡。(2)镜下:①皮肤病变主要有3种浸润方式:表皮、真皮及皮下。同一患者的不同活检标本甚至同一标本可见一种以上浸润方式。表皮型瘤细胞浸润，可呈柏哲病样(Pagetoid)网状改变。皮下型瘤细胞浸润与皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤相似，于皮下组织脂肪细胞间浸润，但常累及真皮和表皮;②瘤细胞中至大，染色质粗块状，而呈泡状核及核仁明显的母细胞样大细胞少见:③瘤细胞凋亡及坏死常见。常见血管浸润。7.免疫表型CD3阳性，CD2阳性，CD56阳性，TCR8阳性，TIA-1阳性，颗粒酶B阳性，穿孔素阳性，CD45RO阳性，CD7多数阳性，CD8多数阳性，βF1阴性，CD5阴性，CD4阴性。8.遗传学TCRy和δ基因重排阳性，EBER阴性。9.推测的起源细胞可能起源于免疫系统功能上成熟、活化的细胞毒γδT细胞。10.预后及预测因素原发皮肤γδT细胞淋巴瘤对多种化疗药及射线均抗拒，预后不良，中位生存期仅15个月左右。有皮下脂肪组织浸润的患者相对于仅有表皮或真皮病变的预后更差。一、放射治疗的适应证与原则总的来说，原发皮肤的CD30阳性T细胞增殖性疾病及少见的皮肤外周T细胞淋巴瘤。对放射线均非常敏感，故放射治疗是非常好的选择之一，根据患者肿瘤分布部位可以酌情选择局部电子线照射或全身电子线放疗(TBSB)。局部放疗适用于好发于四肢的单一病损、全身电子线照射后的腋窝、腹股沟等褶皱处或肩背部剂量欠缺处补量。局部放疗后完全缓解率基本能达到100%，但是其野外皮肤复发率相当高，约30%~40%。全身电子线放疗主要应用于蕈样霉菌病，较少应用于上述几类CTCL。但是如果是反复射野外皮肤复发者，可考虑行全身电子线放疗的方法。二、放射治疗技术与方法(一)局部放疗1.放疗设备与放射源一般采用4~9MV电子线。大多数(95%)病变不超过真皮层(一般≤5mm),因此4~9MV电子线95%的剂量能够穿透2cm的深度，同时不会对深层组织造成损害。2.照射靶区射野边缘应限制在肉眼可视病变范围外1~2cm。3.照射剂量总剂量一般控制在36~44Gy。4.放射治疗注意事项及处理应注意穿透性放疗可能导致急性放疗副作用，包括脱发、脱甲及放射性皮炎等，长期放疗可能导致毛细血管扩张症、局部皮肤干燥症，甚至致癌。通常可以用三乙醇胺乳膏(比亚芬)对射野内皮肤反应进行对症处理。(二)全身电子线放疗2022年07月20日497
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