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2023年12月11日
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鲍时华主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 2023盛夏已至，休憩时看着窗外树木间的浮光掠影，以及树下熙熙攘攘因生育障碍前来就诊的年轻女子，记忆不自觉回转到11年前，想起了那个历经波折、流产12次才找到真正痛苦源头的女孩。菲菲（化名）找我看诊时才29岁，正值生育黄金期，却已经历了2次自然流产、2次生化妊娠。外院就诊查不到病因，于是找到我寻求解决方案。复发性流产的诊治我是擅长的，但彼时我和她都没料到，命运弄人，几度波折巧合，让寻因的过程变得那般不容易......2年内流产4次，真凶是抗磷脂综合征？像菲菲这样的情况，病历拿到手，我首先会着重看她过往本人的诊查记录，以及流产后有没有做胚胎染色体检查。前者有但不够全面，参考价值有限，后者很遗憾，因种种原因一直未能检查。基本情况29岁，身高158cm，体重48kg。妇科检查、既往史、月经史、家族史无特殊。主诉及现病史孕早期自然流产2次，生化妊娠2次。 第1次怀孕 2010年2月怀孕，停经70天，胚芽13mm，无心管搏动，未查胚胎染色体。 第2次怀孕 2011年6月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第3次怀孕 2012年1月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第4次怀孕 2012年4月怀孕，停经70天，胚芽2mm，未见心管搏动，曾用孕酮保胎。流产手术时留取样本准备行染色体检查，但未找到绒毛组织。菲菲4次流产，胚胎染色体一直没查或没机会查，我心里埋下一颗怀疑的种子；而回看菲菲过往在当地医院的检查单，只做过性激素、自身抗体以及封闭抗体检查，其中除封闭抗体阴性，其余均未发现异常。当务之急，是请菲菲完善病因筛查，以便更全面分析其复发性流产的可能影响因素。菲菲接受了我的提议，做相关辅助检查结果如下：辅助检查结果遗传因素：染色体核型分析女方46,XX；男方46,XY内分泌代谢因素：血糖（-），胰岛素（-），促甲状腺激素（TSH）：4.193，间隔6周复查TSH增高。抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（TPOAB）（-）卵泡期性激素：促卵泡生成激素（FSH）8.61，促黄体生成素（LH）4.92，催乳素（PRL）22.89，睾酮（T）0.21免疫因素：抗β2-糖蛋白抗体IgM34.52RU/mL（参考范围0-20）；间隔6周复查：抗β2-糖蛋白抗体IgM28.35；其余抗体阴性。遗传性易栓症（-）解剖因素未见异常 初步诊断：• 复发性流产（4次）； 抗磷脂综合征（APS）？，• 亚临床甲减根据完善的辅助检查结果，我初步判定菲菲存在抗磷脂综合征、亚临床甲减，不排除其复发性流产与此有关，予针对性用药治疗。 治疗方案：• 优甲乐，每日1次，每次12.5ug，复查TSH正常后备孕；• 备孕当月：口服阿司匹林，每日2次，每次25mg；口服强的松，每日2次，每次5mg；皮下注射低分子肝素，每日1次，每次4100u。抗磷脂综合征是一种自身免疫疾病，主要症状为反复血栓形成，或反复病理妊娠发生，如：复发性流产、胎死宫内、早产等。本次菲菲诊断发现抗磷脂综合征，必须尽快诊治，否则很大可能会影响到她下一次怀孕，我叮嘱菲菲备孕期一定要按时用药，怀孕了就及时回来就诊。菲菲自是满口答应，领了药回去了，我看着她的背影陷入沉思：APS的问题固然是得解决，但导致菲菲屡次流产的“凶手”真的仅限于此吗？没能排查的胚胎染色体中，是否也隐藏着看不见的“黑手”？但夫妻染色体核型正常，菲菲也没有怀孕，想细查没有由头。我暗自替菲菲祈祷，希望她只有APS、亚临床甲减，用完药病情改善顺利怀孕，这样就最好了。但很遗憾，命运还是不肯让菲菲免去这几重波折！后续仍反复妊娠丢失8次，辗转揪出另一个幕后黑手经过一段时间的治疗，菲菲的病情有所改善，也传来了怀孕的消息，但没过多久，她伤心地告诉我：生化了！ 第5次怀孕：末次月经2012年10月20日；11月19日ß-hCG76.1；生化妊娠。菲菲不甘心，做了子宫输卵管造影：宫腔无特殊，右侧输卵管通而欠畅，左侧输卵管未显影；复查抗β2-糖蛋白抗体IgM42.09RU/mL；超声监测卵泡发现最大卵泡151514mm。我安慰菲菲，这次不行，下次还有机会，先稳定病情，把身体养好。菲菲内心受挫，听了我的话还是决定重整旗鼓，是个坚强的女孩。但后续一次又一次的生化，将她的志气打击到了谷底。 第6次怀孕 末次月经2013年7月31日，本科室来曲唑促排，其余治疗方案同前；ß-HCG最高46.99；生化妊娠。这次生化后菲菲做了宫腔镜诊刮+输卵管通液：弓形子宫，双侧输卵管通畅，内膜呈增生期改变；外院淋巴细胞免疫治疗（LIT）。 第7次怀孕 末次月经2013年12月5日，尿妊娠检测（IPT）弱阳性，生化妊娠。 第8、9、10次怀孕 治疗方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴细胞免疫治疗。 第11次怀孕 末次月经2014年7月3日，意外怀孕。菲菲发现怀孕后开始用外院开的药：阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、优甲乐、环孢素、免疫球蛋白（IVIG），随后来我院随访超声：停经45天的时候，超声显示宫内妊娠，头臀长3.3mm，能看见心管搏动；一周后复查，头臀长还是3.3mm，心管搏动缓慢。看到这个结果，菲菲内心绝望，决定放弃保胎。看着伤心欲绝的菲菲，我心有不忍，但还是诚恳地建议她查一下胚胎染色体，但心灰意冷的菲菲无心折腾，拒绝做胚胎染色体检查，我也只能尊重她的心情，让她先回家休息，调整心态。再次见面是次年3月，菲菲再一次怀孕。 第12次怀孕 末次月经2015年3月10日。紧张的菲菲自行要求用药：阿司匹林、低分子肝素、环孢素、羟氯喹、粒细胞集落刺激因子（CSF）、IVIG。但最终还是自然流产了。hCG上升到238之后增长缓慢，菲菲无奈之下放弃用药。连续12次妊娠丢失，菲菲突然想起了我提到过的染色体问题，但她没有选择做高分辨的染色体核型分析，而是选择在另一家医院复查夫妻双方染色体核型，结果显示：46，XX，男方：46，XY。另外复查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗体IgM7.8RU/mL。没有发现异常，菲菲决定休息一段时间再做打算。而我则是在思考这其中的不寻常之处：有研究数据显示，APS治疗后的保胎成功率高达80-90%，但菲菲在后来的几次妊娠中都针对APS进行治疗，却都失败了。这种种迹象表明，致菲菲复发性流产的因素，很可能不止APS一个，而复查夫妻双方核型又是正常的......“染色体会不会异常”这个问题再一次出现在我的脑海中。有些染色体异常问题，普通的核型分析是有可能查不出来的，需要经高分辨的核型分析才可能发现。菲菲会不会也存在这样的情况？但这之后很长一段时间，菲菲销声匿迹，没有再来找我，具体真相为何我暂时无从追查，直到三年后，再次听到菲菲的消息，才终于揭开隐匿多年的谜底。原来，后续菲菲决定去国外行三代试管助孕，分别于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍体筛查（PGS），共获得6枚胚胎，均为非整倍体。于是我再次怀疑夫妇双方染色体存在异常风险，建议再次核查染色体，进行高分辨率染色体核型分析。这次菲菲答应了，最终结果发现女方为4和8号染色体的平衡易位。寻寻觅觅多年，终于揪出了另一个致菲菲反复流产的幕后黑手。总结过往种种，没能早点确诊，客观上确有多方因素的阻碍：1、未及时用上合适的筛查手段。菲菲两次查双方染色体核型均未见异常，不是因为没有异常，而是没用上合适的筛查手段。平常普通的G显带核型分析技术中，一套单倍体染色体带纹数仅320条，而高分辨核型分析可显示550-850条甚至更多的带纹，提高检出率。但如果要行高分辨核型分析，需要有相应指征，但很遗憾，连续12次流产，菲菲都没有检查胚胎染色体。2、流产后未及时查胚胎染色体。在菲菲的12次妊娠中，只有3次有机会检查胚胎染色体，其余均为生化妊娠。然而，第1次流产以为只是偶然，没有检查胚胎染色体，第4次怀孕清宫后未能找到绒毛组织，第11次由于太过伤心绝望，拒绝检查胚胎染色体，因此也错过了找到病因的机会。这也告诉我们，当发生流产的时候，有机会有条件我们一定要检查胚胎染色体，这为我们评估流产的病因提供重要而关键的线索，需要引起临床医生和患者的高度重视。菲菲的故事还在继续，找到致其复发性流产的另一个“幕后黑手”之后，情况又会有什么样的变化？（篇幅有限，我分成上下两篇，下篇再继续和大家讲述菲菲的故事）2023年10月14日854
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徐亮副主任医师 中国福利会国际和平妇幼保健院 产科 很多反复流产和胚胎停育的患者，自己在网上百度，或和其他病友聊天时，常常会听到一个名词“抗磷脂抗体综合症”，这是什么病？严重吗？为什么会引起胚芽不发育呢？有办法治疗吗？心里忍不住的会冒出很多的疑问。今天我们就带着患者的这些疑问来一一解答吧。深奥的医学原理和专业名词，大家看了都云里雾里，我们还是用通俗易懂的话来解释吧！胚胎的发育生长，就象一个种子（胚芽）种在土壤（子宫内膜）里，子宫动脉就是浇水施肥的水管。怀孕时需要水管（子宫动脉）足够通畅，提供充足的血供和氧供，否则种子（胚芽）容易枯萎。那抗磷脂抗体会有哪些危害呢？人体内的血管就像水管一样，血管内膜上覆盖着内皮细胞，是非常光滑的，这样能保证血流的通畅。如果人体的免疫功能发生紊乱，产生了抗磷脂抗体，这些抗体就会去攻击血管内皮细胞上的磷脂，血管壁越来越粗糙。这时候，各路神仙都会来凑热闹，包括血小板，也会赖着不走，凝血因子也来了，小血栓就形成了。就象水管壁上长了铁锈，管壁越来越小，最后把整个水管（小血管）都堵住了。血液再也无法流到胚胎，断了营养供应的胚胎宝宝只能枯萎了（胚胎停育）。此外，这些可恶的抗磷脂抗体还能通过与绒毛表面的磷脂结合，直接损害胚胎宝宝。听起来这么吓人，那这种病严重吗？有办法对付它吗？目前我们最常用的方法是小剂量阿斯匹林和/或低分子肝素治疗，其作用就是疏通血管，让血管内的淤泥（小血栓）不要形成，保持血管的通畅，让胚胎宝宝得到充足的血供和氧供。这些干预和治疗需要在患者怀孕前和怀孕时候就要开始，这样效果最好。如果怀孕了很久以后才开始治疗，就属于亡羊补牢了，效果会大打折扣。对于合并有其他自身抗体阳性或自身免疫疾病的准妈妈，除了阿司匹林和低分子肝素的治疗，根据情况还需要加用低剂量的强的松和/或纷乐（羟氯喹）的治疗。很多准妈妈很关心的是这些药要用多久啊？用到生吗？虽然过了早孕期（孕12-14周），胎儿如果发育良好的话，发生自然流产的风险要比早孕时减少，相对安全些，但也不是万无一失了。因为妊娠中晚期胎盘血管供应胎儿的营养，抗磷脂抗体同样会在胎盘的微血管里兴风作浪，形成血栓危害宝宝的，因为宝宝血供不足，吃不饱，会引起宝宝长不大（专业术语叫“胎儿宫内生长受限”），羊水过少，还容易引起妈妈发生子痫前期等严重的并发症。所以确诊抗磷脂抗体综合症的宝妈，我们建议孕期全程进行B超和验血（包括抗磷脂抗体，D-二聚体，血小板聚集率）监控，根据检验结果进行阿斯匹林和低分子肝素治疗，确保宝宝健健康康的长大到足月。我们一般建议36周停用阿司匹林，如果有肚子痛和阴道见红等早产迹象，应该马上停用。但停用阿司匹林后要数好胎动，如果有胎动异常，要及时去医院做胎心监护了解宝宝有没有缺氧的情况。在分娩前阿司匹林因要停用5-7天，低分子肝素停用24小时，让体内血小板功能和凝血功能恢复正常，让宝妈以最好的状态去迎接新生命的诞生。复发性流产专病门诊：徐汇院区：3号楼1楼，周四上午。奉贤院区：门诊2楼，周二下午。线上预约：关注“国妇婴掌上医院”公众号，选择“掌上云医”--“预约挂号”--“复发性流产”预约挂号2023年04月24日606
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付锦华主任医师 江油市第二人民医院 妇科 ●流产的概念妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而终止妊娠者称流产。早期流产：流产发生于妊娠12周前者称早期流产。晚期流产：发生在妊娠12周至不足28周者称晚期流产。晚期反复流产的病因内分泌因素 ①甲状腺功能异常：甲亢，甲减； ②脂代谢异常； ③血糖，胰岛素分泌异常； ④糖耐量异常：糖尿病，高胰岛素血症，胰岛素抵抗。 高血糖的微血管病变，使胎盘供血降低，高胰岛素血症使机体耗氧量增加，致胎儿宫内窘迫。生殖器官疾病及功能异常 子宫畸形：双子宫、纵隔子宫、单角子宫等子宫发育不良合并子宫肌瘤均影响胎儿生长发育而流产，子宫稳定性下降致宫缩流产。 宫颈内口松弛、宫颈重度裂伤、宫颈机能不全致宫口开放，胎膜早破，胎儿丢失。子宫收缩 ①随着孕周的进展，高水平的雌激素，可以激发血清催产素以及子宫肌层、蜕膜、羊水和胎盘上合成大量的催产素受体。引发子宫平滑肌纤维收缩。 ②病原微生物感染胎盘、绒毛膜、羊膜、胎儿后，释放大量的前列腺素活性物质，诱发宫缩。 ③绒毛膜下出血、大的宫内积血刺激诱发子宫收缩。感染因素 ①羊膜腔感染：由阴道，宫颈上行感染→经胎盘血行扩散→由腹腔经输卵管种植感染→侵入性操作：绒穿，羊穿，脐穿。 ②还有一部分为受孕前已有的子宫内膜炎。 ③其他感染：妊娠合并HIV、乙肝病毒、单纯疱疹病毒，淋巴脉络从病毒等。免疫因素 ①同种免疫：Th1/Th2平衡失调、NK细胞缺陷、NK细胞毒性异常升高、趋化因子及其受体表达异常致免疫排斥。NK,B细胞，白介素，TNF-a等细胞因子，激活PG系统，合成和释放PG,引起子宫收缩。 ②自身抗体或者自身反应T细胞攻击自身抗原，造成组织和细胞的病理改变和功能障碍。如：抗磷脂抗体、抗甲状腺抗体，抗核抗体阳性等，可导致严重的血液凝固疾病，动、静脉血栓形成，继而导致流产，死胎或危及母体生命。妊娠并发症 ①妊高症、子痫 ②HELLP综合征 ③妊娠期肝内胆汁淤积症 ④妊娠期脂肪肝胎儿附属物异常 前置胎盘，胎盘血管前置，胎盘早剥，胎盘功能异常等均可致子宫出血致胎儿丢失。羊水量异常，脐带打结，扭转，螺旋过密，脐带附着异常脐膨出、腹裂等致妊娠失败最终导致胎儿丢失。胎儿异常与多胎妊娠 出生缺陷，胎儿窘迫，多胎妊娠均为胎儿丢失的不良因素。妊娠合并内外科疾病 心脏病，病毒性肝炎，TORCH，性传播疾病，血液系统疾病，急性阑尾炎，急性胰腺炎等。其他因素 母体全身因素、外伤及手术、环境因素等。晚期妊娠复发性流产的治疗内分泌因素治疗 甲状腺疾病，高血糖。胰岛素抵抗，脂代谢异常者结合内分泌科对症对因治疗。生殖器官功能异常治疗 宫颈内口松弛，宫颈重度裂伤，宫颈锥切后，宫颈机能不全者建议行宫颈环扎术。子宫收缩治疗 地屈孕酮，黄体酮胶囊，间苯三酚，屈他维林，硝苯地平，阿托西班，硫酸镁，盐酸利托君等能抑制子宫收缩，可酌情选用。感染因素治疗 宫内感染的病原菌主要来自下生殖道的上行感染。 适时行下生殖道病原微生物检测，培养+药敏。 根据不同病原体选择敏感抗生素足量足疗程治疗。免疫因素治疗 环孢素，他克莫司，硫唑嘌呤，免疫球蛋白，糖皮质激素，羟氯喹，脂肪乳，生物制剂等。妊娠并发症治疗 妊高症，妊娠期肝内胆汁淤积，妊娠期急性脂肪肝等对症治疗。下面分享我院的几个病例：病例一、患者信息：孙女士：34岁，吉林人，身高：1.68m,体重：75kg，BMI:26既往史：甲亢病史12年，高血压病史5年，糖尿病孕育史：2015年3月孕27w+因子痫前期引产1次 2020年4月，孕30w因胎儿生长受限，脐血流异常引产1次孕前病历：诊断： RSA(2)次 PTS Hyperinsulinemia LYcell功能紊乱 HT DM 高血压肾病 Dysimmunity用药： 阿司匹林、低分子肝素 FK506、CSF IVIG、生物制剂 甲基多巴、硝苯地平 二甲双胍，VD诊疗经过：2020年3月，首诊，病因筛查，给予治疗方案；2020年12月，复诊，复查，给予备孕方案；2021年8月，自怀后，就诊保胎；2021年11月，孕12w，回当地，定期复诊；妊娠结局:2022年5月6日,孕37周+1，PE，剖宫产一女，2700g 病例二、患者信息：曹女士：43岁，黑龙江人，身高：1.58m,体重：43kg，BMI:17既往史：巧囊病史。于2011年，曾行左侧巧囊介入穿刺+中药治疗。月经史：月经规律，3天/23天。量少，偶尔痛经。婚育史：2004年26岁结婚，婚后一直未孕，未查出不孕原因。2012年再婚，现丈夫体健。 2012年4月孕45天主动放弃行人流术。 2012年10月孕45-50天，无芽无心行清宫术。 2014年5月孕29周胎停行引产术。未行胎儿染色体检查（NIPT正常）。 2018年7月孕6月NIPT-plus正常，孕21周FGR，室间隔缺损。羊穿：羊水细胞培养失败，羊穿基因芯片示：2号染色体三体嵌合，嵌合比例12%。引产后：胎盘：arr(2)3。胎儿皮肤：arr(1-22)2,(XN)1。胎盘病理：成熟胎盘绒毛组织，绒毛间质水肿，血管扩张，胎膜炎细胞浸润。家族史：否认遗传性疾病史。父亲冠心病，母亲小脑萎缩。孕前病历：诊断： RSA(3)次 PTS LYcell功能紊乱 Dysimmunity 内异症用药： 阿司匹林、低分子肝素 FK506、CSF 泼尼松、生物制剂 IVIG、白芍诊疗经过：2021年8月，首诊，病因筛查，给予治疗方案；2021年11月，种植PGD后，复诊保胎；2022年1月，孕12w，回当地，定期复诊；2022年6月，孕35w+1，孕妇胎儿产检一切正常。思考 病例2 患者第三次妊娠中，NIPT-Plus正常 羊穿2号染色体嵌合12% 引产后胎儿染色体微阵列分析46，XN 胎盘染色体微阵列分析2号染色体三体1、胎儿NIPTplus和羊水穿刺的结果为什么不一致？2、胎儿组织和胎盘组织的检测结果为什么不一致？羊穿结果不一定和胎儿相符，因为羊水细胞是多来源的，有胎盘来源的，反映了胎盘的状态。 限制性胎盘嵌合（CPM)：胎盘出现异常细胞，而胎儿核型无异常。 整个胎盘细胞发生异常改变，胎盘功能异常，致FGR，胎儿心脏异常，胎停。总结 任何一个不良妊娠都会有原因,尤其是晚期妊娠，一个个生命与这精彩的世界失之交臂，令人痛惜。致病因素可能在未孕或者早孕期已经存在。我们通过全面筛查，综合评估，精准治疗，医患共同努力，相信更多孕妈会圆母亲梦，最终抱婴成功!2023年02月23日179
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翟志瑾副主任医师 北京家恩德运医院 生殖医学中心 摘要：凝血功能异常，尤其是血液高凝状态——血栓前状态（prethromboticstate，PTS）是导致复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）等不良妊娠结局的常见原因。抗凝和/或抗血小板治疗在RSA合并PTS患者的防治方面疗效肯定，但由于缺乏相应的规范，过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。在我国，目前将连续发生3次或3次以上在妊娠28周之前，胎儿体质量不足1000g的胎儿丢失定义为复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA），但专家们同时提出连续发生2次自然流产或生化妊娠即应重视并予评估。RSA病因复杂，目前已知的病因包括染色体或基因异常（包括胚胎染色体或基因异常和夫妻双方染色体或基因异常）、女性生殖道解剖结构异常、内分泌异常、母体免疫学异常及血栓前状态（prethromboticstate，PTS）等。近年来的研究显示，约有66%的RSA患者存在至少1项凝血系统的功能异常。患者体内存在凝血、抗凝血功能紊乱或者障碍等可导致血液中抗凝物质数量减少或功能下降，导致血液高凝状态，这种状态称为PTS。系列病例报告表明，PTS与RSA等不良妊娠结局存在密切关联。然而，由于缺乏RSA合并PTS的诊疗规范，临床实践中过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。PTS的定义及分类PTS是指血液中的有形及无形成分发生某些病理生理变化，使得血液呈高凝状态，易于形成血栓的一种表现。PTS可引起全身血流动力学改变，导致全身血管血栓形成。妊娠时期的病理性血液高凝状态或高血栓栓塞倾向会导致胎盘局部的微血栓形成，进而发生胎盘的微血管梗阻，供血供氧不足，最终可导致胚胎或胎儿发育不良以及死胎等不良妊娠结局。有研究表明PTS与RSA密切相关。APS是最常见的获得性易栓症，临床表现为典型的PTS，也是导致RSA常见的自身免疫性疾病（autoimmunedisease，AID）。HHcy是PTS的独立危险因素，可引起血管内皮细胞损伤，引起胎盘或子宫螺旋动脉血栓形成，引起胎儿供血不足。在严重的情况下，它会导致流产、胎儿死亡和其他不良妊娠结局。PTS与RSA·遗传性PTS：PTS的遗传因素存在显著的种族差异。在汉族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏是最常见的遗传PTS类型。大约50%的静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）患者是由于抗凝蛋白的三类缺陷造成的。（1）抗凝蛋白缺陷：蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）是人体内的三种抗凝蛋白，参与维持凝血的动态稳态和机体的抗凝和纤溶系统平衡。（2）APCR和FVL基因突变：APCR是由于激活蛋白C无法有效地水解和灭活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，导致凝血酶原复合物和凝血酶的产生增加，使血液处于高凝状态。（3）遗传性HHcy和MTHFR基因突变：同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）是蛋氨酸在蛋氨酸循环过程中产生的一种含硫氨基酸。（4）凝血酶原基因突变：凝血酶原基因位于染色体11p11-q12上。（5）纤溶酶原激活物的抑制剂-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）升高：血浆组织型纤溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator，t-PA）是血管内皮细胞合成的纤溶系统的主要生理激活剂，t-PA可将纤溶酶原转化为纤溶酶以分解并去除纤维蛋白凝块。（6）凝血因子异常：妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）显著升高，尤其是凝血因子Ⅶ可升高约10倍。（7）异常纤维蛋白原血症：纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）主要在肝实质细胞中合成并释放到外周血中。【专家观点及建议】针对遗传性PTS，2012年ASRM及2018年ESHRE指南均推荐对于RSA患者进行筛查；易栓症诊断中国专家共识（2012版）指出，中国人群最常见的遗传性PTS病因是抗凝蛋白缺陷，建议筛查蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ；2016年中国RSA诊治专家共识对PTS的筛查是条件性推荐；2020版自然流产诊治中国专家共识推荐对RSA患者进行PTS筛查。·获得性PTS：获得性PTS主要包括APS、AHHcy以及各种易导致血栓形成的结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、长期控制不佳的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床休息、激素替代等。（1）APS：APS是一种以血栓形成或病理妊娠为主要临床表现的AID。可分为原发性APS和继发性APS。（2）AHHcy：营养失调、咖啡摄入、药物、肾功能受损、甲状腺功能异常、吸烟和高龄等因素都会引起AHHcy；2020版自然流产专家共识推荐对RSA患者进行血清Hcy检测，2020年同型半胱氨酸专家共识中推荐对Hcy、叶酸、维生素B和叶酸代谢基因4项进行检测，以明确病因，及早干预。【专家观点及建议】（1）推荐对RSA患者常规筛查aPLs谱，首先筛查标准抗体，包括LA、aCL和anti-β2GPⅠAb，至少间隔12周并且有2次以上阳性，才能诊断APS（推荐级别B，证据水平2a）；（2）推荐对高度怀疑APS，而标准aPLs阴性的患者，进行非标准aPLs的检测，包括抗β2GPⅠ结构域1抗体（推荐级别B，证据水平2b）、抗PS/PT抗体、抗PE抗体以及抗膜联蛋白A5抗体等；（3）推荐对RSA患者，常规进行血清Hcy检测，Hcy升高，为了明确原因可进行叶酸、维生素B酸、维生素B以及叶酸代谢基因等检测（推荐级别B，证据水平2c）；（4）AID和自身抗体异常与PTS：妊娠丢失或反复妊娠丢失可能是妊娠合并自身抗体阳性或AID的首发临床表现。【专家观点及建议】（1）推荐对RSA患者常规进行相关自身抗体的筛查，包括ANA、可提取核抗原抗体（extractablenuclearantigens，ENA）、抗ds-DNA抗体、标准aPLs（包括LA、aCLIgG/IgM亚型、anti-β2GPⅠAbIgG/IgM亚型）、类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cycliccitrullinatedpeptidantibody，anti-CCP）、抗中性粒细胞抗体（antineutrophilcellantibody，ANCA）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody，TGAb）、ESR、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等（推荐级别B，证据水平2b）；推荐对RSA合并自身抗体阳性或自身免疫病者，常规进行凝血功能筛查（推荐级别B，证据水平2b）。RSA合并PTS筛查与评估针对RSA患者，2016年复发性流产诊治的专家共识推荐首先进行常用的凝血指标筛查，如PT、APTT、TT、Fg、D-二聚体等，有条件的实验室可根据病因开展不同的凝血项目检测甚至基因检测。临床根据患者的病史、典型的临床表现即可进行诊断。治疗及监测·治疗：对于各种病因所致的PTS合并RSA患者，治疗目的在于减少或消除血栓栓塞事件的风险，减少流产以及各种产科并发症的发生，从而改善妊娠结局。针对PTS和自身免疫异常所致的RSA，目前认为使用抗凝和/或抗血小板治疗能明显改善妊娠结局。·监测：对RSA合并PTS的监测包括对抗凝药物使用的监测、妊娠期母体的监测和胎儿的监测。在RSA合并PTS、自身免疫异常患者使用LMWH或LDA等治疗过程中需要严密监测相关指标，在保证抗凝或抗血小板效果的同时，以最大限度减少不良反应的发生。总结：本共识检索国内外有关领域的文献，并进行筛选和分析，从PTS的定义及分类、PTS与RSA发生原因及机制、RSA合并PTS筛查、评估以及治疗及监测等进行了全面的梳理及归纳，形成本共识建议。对于临床上合并多种因素导致RSA的PTS的分析，本文未纳入讨论；抗凝药物使用时，对原发病因的治疗及剂量标准、停药时间和判断标准等未进行详细的说明，是本共识不足之处。随着人们对RSA的病因学及发病机制研究的不断深入，合并PTS诊治将获得更多的证据加以充实。本共识也将会不断更新和完善，期待所有的临床医师在未来临床实践中共同努力，为RSA合并PTS诊治的合理决策献言献策。2022年11月18日102
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鲍时华主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 小婷（化名）是北方美女一枚，自然流产2次，人工授精失败4次，外院曾经保胎用药：雌激素、孕激素、美卓乐、环孢素、免疫球蛋白、瑞白、肝素、阿司匹林等等，血ß-HCG活性低下，检查发现为空孕囊，保胎失败。但取样查胚胎染色体，结果却显示正常。她计划再次备孕，要求明确反复妊娠失败的原因，孕前就诊我的门诊，经过我系统病因评估，发现她的蛋白S活性持续低下，波动在43.3~50%（正常值：60~130%），排查家族史，发现她的母亲有脑梗史。初步诊断：复发性流产，继发不孕，PS缺乏？进一步处理：明确PS活性低下原因！进行易栓基因PANNEL的确认，基因PANNEL结果出来，她本人没有PS基因的突变，实验室结果提示她只是APC抵抗，伴有蛋白S的功能降低。最终诊断：复发性流产，继发不孕，易栓症（APC抵抗，PS活性低下）结合病史，重新调整备孕方案，改变既往用药时间节点，去除免疫用药，单纯抗凝治疗。按照计划移植，末次月经：2020年10月，孕期进展一切顺利，2021年7月足月分娩一健康婴儿。下一期文章我们将会与大家分享：什么是易栓症？什么是APC抵抗？以及产生APC抵抗的原因是什么？敬请期待吧~2022年10月05日1436
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2022年09月28日81
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付锦华主任医师 江油市第二人民医院 妇科 复发性流产的定义2016年我国“复发性流产诊治专家共识”将复发性流产（RSA）定义为：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。2017年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的最新定义：反复妊娠丢失（RPL）又称反复自然流产，是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丢失。复发性流产各种病因所占比例：内分泌异常所致的复发性流产约占20%，主要为妇科内分泌异常，如多囊卵巢综合征(PCOS)、高泌乳素血症、黄体功能不全等，其次为内科内分泌紊乱，如甲状腺功能异常及高胰岛素血症等。一、黄体功能不全与复发性流产1.黄体功能不全(LPD)黄体功能不全(LPD)是指月经周期中有卵泡发育及排卵，但黄体期孕激素分泌不足或黄体过早衰退，以致子宫内膜分泌反应性降低。LPD导致孕激素分泌不足，内膜发育与孕卵发育不同步，影响胚胎着床与生长，是临床上造成不孕及自然流产的主要原因。LPD不是一种单一的诊断，是多种疾病最终共同途径，复发性流产患者中，40%为LPD。2.黄体功能不全影响母胎免疫耐受的建立卵泡的发育成熟是黄体发育完全的前提，卵泡发育异常可导致黄体功能不足。卵泡发育不良→黄体功能不全→孕酮分泌不足，子宫内膜对孕激素水平反应异常,导致PIBF（孕酮诱导的封闭因子）分泌减少、Th1/Th2比例上升、外周NK活性上升→母胎免疫失调→流产发生。PIBF（孕酮诱导的封闭因子）是连接内分泌与免疫系统的桥梁。正常的怀孕过程孕激素↑→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠)黄体功能不全妊娠孕激素↓→PIBF↓→Th1＞Th2（流产)添加孕酮→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠）3.孕酮在维持妊娠中的作用①维持子宫内膜蜕膜化，改善胚胎着床环境，提高子宫内膜容受性；②抑制子宫平滑肌的收缩，改善宫颈机能；③促使母胎界面CD56+淋巴细胞分泌PIBF，促进母胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。4.LPD致RSA的防治：孕酮被广泛用于复发性流产患者黄体支持。一般经验用药为排卵后3d内开始至孕10周，或孕激素使用至孕12-16周或上次流产后1-2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药。其他治疗LPD方法：①溴隐亭治疗高泌乳素血症相关LPD；②用克罗米芬等促排卵药物纠正自发性LPD；③或用克罗米芬或HMG加HCG治疗。二、高泌乳素血症与复发性流产1.高泌乳素血症(HPRL)高泌乳素血症(HPRL)是一种下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病，以血清泌乳素水平异常升高为主要表现，可引起月经紊乱、闭经、泌乳、不孕及流产。血清泌乳素高于25ng/ml即可诊断为高泌乳血症。临床上发现的HPRL多数为特发性HPRL（未发现明显病因），部分HPRL是由脑垂体瘤引起。垂体瘤直径＜10mm的称微腺瘤，直径＞10mm的称大腺瘤。2.高PRL血症通过影响HPO轴,作用于下丘脑，抑制GnRH、FSH及LH分泌，造成卵泡发育不良,排卵障碍，导致黄体功能不全，子宫内膜发育不良，引起不孕不育。3.高泌乳素血症的治疗备孕期PRL降至正常,解除高PRL对HPO轴的抑制,恢复排卵。妊娠期预防流产，防止垂体瘤增大，保证孕期安全。治疗药物主要选择以溴隐亭为代表的多巴胺受体激动剂，可控制PRL分泌，改善妊娠结局。微腺瘤明确诊断后立即停用多巴胺激动剂,用黄体支持预防流产。或者持续溴隐亭用至孕10-12周，直至胎盘代替妊娠黄体功能。大腺瘤妊娠期在雌激素的刺激下，肿瘤细胞增生加快、肿瘤体积增大，可能出现血PRL水平异常升高，甚至出现视神经受压导致视野缺损，需要整个孕期持续给予药物溴隐亭治疗。三、多囊卵巢综合征(PCOS)与复发性流产1.PCOS是以稀发排卵/无排卵、雄激素分泌过多及卵巢多囊样改变为特征的综合征，病因尚不确切。PCOS常引起一系列代谢紊乱，如胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症、糖耐量异常、脂代谢异常、高雄激素血症等。PCOS患者发生RSA的高达40%~56%，远高于非PCOS女性。2.PCOS导致自然流产机制：①高胰岛素血症→子宫内膜中妊娠相关蛋白降低(抑制子宫内膜对胚胎的免疫反应，利于胎儿着床）→影响种植前子宫内微环境；②PCOS→胰岛素抵抗→高同型半胱氨酸血症、血脂异常、高血压、高胰岛素血症→血栓形成→自然流产；③高雄激素→反馈性LH增加→LH/FSH升高→排卵障碍→黄体功能不全→影响子宫内膜容受性→流产发生;④高LH水平能过早的诱发卵母细胞成熟，造成早排卵，影响卵细胞质量，同时影响了内膜的容受性，导致胚胎着床失败。3.多囊卵巢综合症的治疗：①生活方式的调整，减轻体重，改善代谢紊乱的内环境，有助于降低流产的发生。②胰岛素抵抗的治疗：二甲双胍是胰岛素增敏剂，能降低血糖浓度，增加肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性。IR或者糖耐量受损的患者，二甲双胍是被广泛认可的一线治疗药物，它能降低LH、SHBG（性激素结合球蛋白）水平，改善IR和高雄激素血症；甚至对于克罗米芬抵抗的患者，二甲双胍可以被用来诱发排卵，为妊娠B类药物。因此，复发性流产合并IR患者使用二甲双胍治疗，必要时全孕期使用。③降雄治疗：受孕前是否需要将雄激素降至正常水平，目前观点仍存在争议，但口服避孕药可用于调理月经周期以便进入促排卵周期。④抗凝治疗：使用阿司匹林或联合低分子肝素能有效改善血栓前状态，降低流产风险。⑤对于合并HHcy的患者的治疗补充叶酸、VitB6、VitB12。四、甲状腺功能异常与复发性流产甲状腺疾病能导致早期妊娠丢失和其他不良妊娠结局，因此对妊娠前及妊娠期存在高危因素的患者必须进行甲状腺功能的筛查，早期诊断，早期治疗。1.妊娠期甲状腺功能减退(TSH↑，FT4↓)甲状腺功能减退，是由于甲状腺激素分泌不足引起的以机体代谢率减低为特征的疾病。甲减带来的一系列激素水平变化导致孕酮分泌下降、黄体功能障碍，导致复发性流产的发生。甲减与早产、低出生体重儿、流产和子痫前期密切相关，也会影响胎儿神经发育。妊娠期亚临床甲减(TSH↑，FT4正常)更多见，约有1/3的妊娠期亚临床甲减出现甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPOAb)阳性。一般认为应尽早治疗妊娠期甲减，原因如下：①孕20周以前胎儿发育需要的甲状腺激素主要来源于母体。②10~18周是胎儿大脑快速发育的“关键期”，所以妊娠期妇女一日确诊甲减，应及时足量补充外源性甲状腺激素，纠正母体的甲状腺激素水平，满足胎儿脑快速发育需要。甲减的治疗临床甲减的治疗应给予完全替代剂量左旋甲状腺片（LT）治疗,待甲状腺功能恢复正常后再妊娠。妊娠后LT剂量应增加30%~50%，使TSH水平达到妊娠期理想的参考正常值范围。妊娠期亚临床甲减（SCH的治疗）①TSH＞4.0mU/L，无论TPOAb是否阳性，均推荐LT4治疗；②TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，伴TPOAb阳性考虑LT4治疗；③TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，TPOAb阴性，不考虑治疗；另外，妊娠期桥本氏甲状腺炎（甲状腺功能正常、TPOAb阳性),有不明原因流产史的妊娠妇女，应用LT4治疗,可能有益，而且风险小，可起始予25~50ug/d治疗。2、妊娠期甲状腺功能亢进(TSH↓，FT4↑)分为两类:一类为妊娠合并症，另一类为妊娠并发症。妊娠合并症多为自身免疫性疾病，其中最常见的是Graves病，发病率为0.2%。妊娠并发症由妊娠引起，发生在妊娠早期，妊娠中期以后自然缓解，一般称之为“妊娠一过性甲亢”，发生率为1%~3%，其发病机制与孕妇体内过高的血HCG水平有关。甲亢对妊娠的影响1.轻度甲亢对妊娠影响不大,但中、重度甲亢会引起流产、早产、胎死宫内、胎儿生长受限。2.妊娠一过性甲亢往往与妊娠剧吐相关，妊娠剧吐病情不能控制时会危及孕妇生命安全。治疗原则控制甲亢发展，使孕妇安全渡过妊娠期和分娩期。1.甲亢不是终止妊娠的指征，伴有甲亢性心脏病及高血压等重症病例才考虑终止妊娠；妊娠一过性甲亢仅在出现妊娠剧吐时给予对症处理，不考虑抗甲状腺治疗。2.抗甲状腺治疗：常用的抗甲状腺药物包括甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。一般建议孕早期选择丙硫氧嘧啶，孕中期和孕晚期选择甲巯咪唑。总结复发性流产病因复杂需明确病因，内分泌因素是导致复发性流产的重要诱因之一，多种内分泌因素导致复发性流产的发生，黄体功能不全在其中居重要位置。内分泌因素需针对病因治疗，降低复发性流产的风险。参考文献1.中国医师协会生殖医学专业委员会孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志2021.41(2):95-1052.中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组.多囊卵巢综合征中国诊疗指南[J1.中华妇产科杂志，201853(1):2-6.3.中国医师协会内分泌代谢医师分会.多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,201834(1):1-74..中华医学会内分泌学分会，中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)[J]中华内分泌代谢杂志,2019,35(8):636-665.2022年09月12日281
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鲍时华主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 推算末次月经，YU（化名）应该差不多分娩了，助理也电话随访到了，2022年8月初足月剖宫产一个男孩，7.1斤，体健。回顾病史，她共怀孕5次，都不顺利！第1次怀孕孕35天左右，生化妊娠。第2次怀孕孕60天左右，宫内有卵黄囊，无胚芽，无胎心，清宫，胚胎染色体16三体。第3次怀孕孕90天左右，宫内有卵黄囊，无胎芽，无胎心，清宫，胚胎染色体正常。第4次怀孕孕35天左右，生化妊娠。第5次怀孕孕60天左右，有胎心后胎心消失，清宫，胚胎染色体未查。兜兜转转，她来到我的门诊，5次的妊娠丢失，不可能都是偶然事件，这背后必有“幺蛾子”作怪。系统病史回顾，系统病因筛查，发现了她的高危因素：非妊娠状态的蛋白C（PC）活性持续低下：47.9%~32%（正常值：70~140%）。初步诊断：反复妊娠丢失（RPL-5）桥本氏甲状腺炎PC缺乏？ 进一步处理：明确PC缺乏原因！进行易栓基因PANNEL的确认，基因PANNEL结果出来，她的蛋白C基因的第9号外显子发生p.Thr337Ile杂合突变，与蛋白C缺陷症有关，是静脉血栓的危险因素之一。最终诊断：反复妊娠丢失（RPL-5）易栓症（PC缺乏）桥本氏甲状腺炎结合病史，重新调整用药方案，改变既往用药时间节点，按照计划备孕，进入第6次妊娠，孕期进展一切顺利，末次月经：2021年11月，于2022年8月3日足月剖宫产一个男孩，7.1斤，体健。那么YU被诊断的“蛋白C缺乏”究竟是什么？PC缺乏是遗传性的吗？我们下期分享，敬请关注。2022年09月10日712
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李冉副主任医师 潍坊卫恩医院 产科 近年来随着生育年龄的推迟、生活节奏的加快、自然环境污染加重以及生活方式的改变，早孕期胚胎发育不良和停止发育的发生率呈明显上升趋势，首次妊娠即出现胚胎发育不良的情况逐渐增加，成为困扰家庭和社会的现实问题。那么接下来我们就一起再回顾一下复发性流产的发病原因。 我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产（RSA），但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查。 目前被科学共识证实的已知病因包括遗传因素、解剖结构异常、血栓前状态、感染因素、免疫因素、内分泌因素、其他不良因素（环境因素、心理因素等）以及流行病学因素（年龄及肥胖）。其中，胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。 妊娠不同时期的RSA，其病因也有所不同。妊娠12周以前的早期流产主要受遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱与血栓前状态（PTS）的影响。妊娠12周-28周的晚期流产且出现胚胎停止发育者主要受血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）等因素的影响。晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者往往是子宫解剖结构异常所致。若宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全；若先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。1.解剖结构因素： 子宫解剖结构异常包括各种子宫先天性畸形、子宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产。子宫颈机能不全是导致晚期自然流产的重要原因。2.血栓前状态： 包括先天性和获得性两种类型。（1）先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏等。荟萃分析显示，晚期自然流产与Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相关。蛋白S缺乏在汉族人群中常见。（2）获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。目前普遍认为，妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。遗憾的是，存在血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现，需要借助血液学检查指标辅助诊断。3.内分泌因素： 多囊卵巢综合征（PCOS）可增加自然流产的发生率，此类患者出现RSA可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关，高催乳素血症也与RSA有关，通过影响卵母细胞的发育，引起黄体功能不全从而导致RSA的发生。此外，孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA的发生有关。4.感染因素： 任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产。细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素。5.免疫因素： RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关。不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同，可将免疫性流产分为自身免疫型RSA及同种免疫型RSA两种。1）自身免疫型RSA包括：（1）组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等。（2）组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。2）同种免疫型RSA包括：（1）固有免疫紊乱：包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。（2）获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞（Th)1/Th2细胞因子异常等。6.遗传因素 （1）夫妇染色体异常：有2%～5％的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。 （2）胚胎染色体异常：在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，对有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析，观察染色体有无数目和结构的畸变，以及畸变类型，以便推断其RSA概率；同时进行遗传咨询。如条件允许，建议对其流产物行染色体核型分析。7.其他因素： RSA还与许多其他不良因素相关，包括不良环境因素，例如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露等；不良心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等，各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变，从而影响胚胎的正常发育；过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好。复发性流产（RSA）会增加不良妊娠结局和妊娠并发症的风险，影响女性身心健康和幸福感。其本质上是一种难以治愈的不育症，是一种病因复杂、多因素参与的疾病，有不良妊娠史的患者建议进行上述相关检测，及早发现问题并处理，有利于自然流产的预防。参考文献1.复发性流产病因检查专家共识.中国人体健康科技促进会生殖免疫专业委员会复发性流产病因检查专家共识编写组.中国计划生育和妇产.2022,14(2). 2.复发性流产诊治的专家共识.中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2016.51(1):3-9.3.duFosséNadia;vanderHoornMarie-Louise;EikmansMichael;Evaluatingtheroleofpaternalfactorsinaetiologyandprognosisofrecurrentpregnancyloss:studyprotocolforahospital-basedmulticentrecase-controlstudyandcohortstudy (REMIIIIproject). BMJOpen.2019Nov14;9(11):e0330952022年05月16日3324
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