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翟志瑾副主任医师 北京家恩德运医院 生殖医学中心 摘要:凝血功能异常,尤其是血液高凝状态——血栓前状态(prethromboticstate,PTS)是导致复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)等不良妊娠结局的常见原因。抗凝和/或抗血小板治疗在RSA合并PTS患者的防治方面疗效肯定,但由于缺乏相应的规范,过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。在我国,目前将连续发生3次或3次以上在妊娠28周之前,胎儿体质量不足1000g的胎儿丢失定义为复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA),但专家们同时提出连续发生2次自然流产或生化妊娠即应重视并予评估。RSA病因复杂,目前已知的病因包括染色体或基因异常(包括胚胎染色体或基因异常和夫妻双方染色体或基因异常)、女性生殖道解剖结构异常、内分泌异常、母体免疫学异常及血栓前状态(prethromboticstate,PTS)等。近年来的研究显示,约有66%的RSA患者存在至少1项凝血系统的功能异常。患者体内存在凝血、抗凝血功能紊乱或者障碍等可导致血液中抗凝物质数量减少或功能下降,导致血液高凝状态,这种状态称为PTS。系列病例报告表明,PTS与RSA等不良妊娠结局存在密切关联。然而,由于缺乏RSA合并PTS的诊疗规范,临床实践中过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。PTS的定义及分类PTS是指血液中的有形及无形成分发生某些病理生理变化,使得血液呈高凝状态,易于形成血栓的一种表现。PTS可引起全身血流动力学改变,导致全身血管血栓形成。妊娠时期的病理性血液高凝状态或高血栓栓塞倾向会导致胎盘局部的微血栓形成,进而发生胎盘的微血管梗阻,供血供氧不足,最终可导致胚胎或胎儿发育不良以及死胎等不良妊娠结局。有研究表明PTS与RSA密切相关。APS是最常见的获得性易栓症,临床表现为典型的PTS,也是导致RSA常见的自身免疫性疾病(autoimmunedisease,AID)。HHcy是PTS的独立危险因素,可引起血管内皮细胞损伤,引起胎盘或子宫螺旋动脉血栓形成,引起胎儿供血不足。在严重的情况下,它会导致流产、胎儿死亡和其他不良妊娠结局。PTS与RSA·遗传性PTS:PTS的遗传因素存在显著的种族差异。在汉族人群中,蛋白C、蛋白S和抗凝血酶(antithrombin,AT)缺乏是最常见的遗传PTS类型。大约50%的静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)患者是由于抗凝蛋白的三类缺陷造成的。(1)抗凝蛋白缺陷:蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ,AT-Ⅲ)是人体内的三种抗凝蛋白,参与维持凝血的动态稳态和机体的抗凝和纤溶系统平衡。(2)APCR和FVL基因突变:APCR是由于激活蛋白C无法有效地水解和灭活凝血因子Ⅴa和Ⅷa,导致凝血酶原复合物和凝血酶的产生增加,使血液处于高凝状态。(3)遗传性HHcy和MTHFR基因突变:同型半胱氨酸(homocysteinemia,Hcy)是蛋氨酸在蛋氨酸循环过程中产生的一种含硫氨基酸。(4)凝血酶原基因突变:凝血酶原基因位于染色体11p11-q12上。(5)纤溶酶原激活物的抑制剂-1(plasminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1)升高:血浆组织型纤溶酶原激活物(tissue-typeplasminogenactivator,t-PA)是血管内皮细胞合成的纤溶系统的主要生理激活剂,t-PA可将纤溶酶原转化为纤溶酶以分解并去除纤维蛋白凝块。(6)凝血因子异常:妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子(vonwillebrandfactor,vWF)显著升高,尤其是凝血因子Ⅶ可升高约10倍。(7)异常纤维蛋白原血症:纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)主要在肝实质细胞中合成并释放到外周血中。【专家观点及建议】针对遗传性PTS,2012年ASRM及2018年ESHRE指南均推荐对于RSA患者进行筛查;易栓症诊断中国专家共识(2012版)指出,中国人群最常见的遗传性PTS病因是抗凝蛋白缺陷,建议筛查蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ;2016年中国RSA诊治专家共识对PTS的筛查是条件性推荐;2020版自然流产诊治中国专家共识推荐对RSA患者进行PTS筛查。·获得性PTS:获得性PTS主要包括APS、AHHcy以及各种易导致血栓形成的结缔组织疾病,如系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)、长期控制不佳的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床休息、激素替代等。(1)APS:APS是一种以血栓形成或病理妊娠为主要临床表现的AID。可分为原发性APS和继发性APS。(2)AHHcy:营养失调、咖啡摄入、药物、肾功能受损、甲状腺功能异常、吸烟和高龄等因素都会引起AHHcy;2020版自然流产专家共识推荐对RSA患者进行血清Hcy检测,2020年同型半胱氨酸专家共识中推荐对Hcy、叶酸、维生素B和叶酸代谢基因4项进行检测,以明确病因,及早干预。【专家观点及建议】(1)推荐对RSA患者常规筛查aPLs谱,首先筛查标准抗体,包括LA、aCL和anti-β2GPⅠAb,至少间隔12周并且有2次以上阳性,才能诊断APS(推荐级别B,证据水平2a);(2)推荐对高度怀疑APS,而标准aPLs阴性的患者,进行非标准aPLs的检测,包括抗β2GPⅠ结构域1抗体(推荐级别B,证据水平2b)、抗PS/PT抗体、抗PE抗体以及抗膜联蛋白A5抗体等;(3)推荐对RSA患者,常规进行血清Hcy检测,Hcy升高,为了明确原因可进行叶酸、维生素B酸、维生素B以及叶酸代谢基因等检测(推荐级别B,证据水平2c);(4)AID和自身抗体异常与PTS:妊娠丢失或反复妊娠丢失可能是妊娠合并自身抗体阳性或AID的首发临床表现。【专家观点及建议】(1)推荐对RSA患者常规进行相关自身抗体的筛查,包括ANA、可提取核抗原抗体(extractablenuclearantigens,ENA)、抗ds-DNA抗体、标准aPLs(包括LA、aCLIgG/IgM亚型、anti-β2GPⅠAbIgG/IgM亚型)、类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cycliccitrullinatedpeptidantibody,anti-CCP)、抗中性粒细胞抗体(antineutrophilcellantibody,ANCA)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody,TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinantibody,TGAb)、ESR、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等(推荐级别B,证据水平2b);推荐对RSA合并自身抗体阳性或自身免疫病者,常规进行凝血功能筛查(推荐级别B,证据水平2b)。RSA合并PTS筛查与评估针对RSA患者,2016年复发性流产诊治的专家共识推荐首先进行常用的凝血指标筛查,如PT、APTT、TT、Fg、D-二聚体等,有条件的实验室可根据病因开展不同的凝血项目检测甚至基因检测。临床根据患者的病史、典型的临床表现即可进行诊断。治疗及监测·治疗:对于各种病因所致的PTS合并RSA患者,治疗目的在于减少或消除血栓栓塞事件的风险,减少流产以及各种产科并发症的发生,从而改善妊娠结局。针对PTS和自身免疫异常所致的RSA,目前认为使用抗凝和/或抗血小板治疗能明显改善妊娠结局。·监测:对RSA合并PTS的监测包括对抗凝药物使用的监测、妊娠期母体的监测和胎儿的监测。在RSA合并PTS、自身免疫异常患者使用LMWH或LDA等治疗过程中需要严密监测相关指标,在保证抗凝或抗血小板效果的同时,以最大限度减少不良反应的发生。总结:本共识检索国内外有关领域的文献,并进行筛选和分析,从PTS的定义及分类、PTS与RSA发生原因及机制、RSA合并PTS筛查、评估以及治疗及监测等进行了全面的梳理及归纳,形成本共识建议。对于临床上合并多种因素导致RSA的PTS的分析,本文未纳入讨论;抗凝药物使用时,对原发病因的治疗及剂量标准、停药时间和判断标准等未进行详细的说明,是本共识不足之处。随着人们对RSA的病因学及发病机制研究的不断深入,合并PTS诊治将获得更多的证据加以充实。本共识也将会不断更新和完善,期待所有的临床医师在未来临床实践中共同努力,为RSA合并PTS诊治的合理决策献言献策。2022年11月18日 102 0 1
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刘剑煌主治医师 福建省泉州市第一医院 妇产科 首先我们要知道,临床上自然流产的发生率为15%-25%,而其中的80%以上为发生在妊娠12周前的早期流产;发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%;而3次或3次以上者约占1%。其次,不得不提的是,复发性流产患者的复发风险伴随流产次数和年龄的增加而上升,研究表明,既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素,曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%。最新《复发性流产病因检查专家共识》发表于2022年第14卷第2期的中国计划生育和妇产科杂志上,重点关注的内容:一、第一次胎停流产要查什么?1、专家建议对仅有1次自然流产史患者,常规行盆腔超声检查,如果超声提示子宫腔形态异常,建议做宫腔镜检查。2、如果有明确家族史、基础疾病或高龄生育者,可根据患者意愿和个体特征选择相应的流产病因检查项目。也就是说,第一次胎停基本需要排除家族史、基础疾病、高龄、宫腔异常这些情况,其他项目查不查并不强制,以自愿为原则。而此前2020年发布的自然流产中国专家共识中,对只有1次流产的患者,除有明确家族史或临床表现,不推荐进行全面病因筛查。二、复发性流产遗传因素查什么?1、推荐对反复流产夫妇常规进行外周血染色体核型分析,对自然流产次数≥2次,常规进行流产物染色体核型分析。2、对胎儿核型分子结果不能确定染色体畸变情况时,建议采用CMA或CNV检测技术进行进一步分析以明确诊断。3、针对流产胚胎CMA或CNV检测发现染色体结构重排者,夫妇常规核型未见异常者,建议夫妇双方进一步行高分辨染色体核型分析或FISH,以排除夫妇一方或双方存在染色体结构异常携带。4、对于自然流产一次,高育龄、有基础疾病、有家族遗传病史,直系亲属中有反复流产病史者,依据患者及家属意愿酌情选择夫妻双方外周血染色体核型分析和流产物染色体核型分析。三、复发性流产免疫因素查什么?1、自身免疫因素2020自然流产专家共识和最新共识的差距在于增加了血沉、补体、免疫球蛋白五项等检查,而且要求筛查至少3次,每次间隔4~6周。2、同种免疫异常最新共识认为同种免疫异常仍处于研究阶段,是否检查,应根据流产史和经历过全面流产病因筛查后仍未查到流产病因的患者进行检查,2020年的共识推荐采用排除法进行检查。四、复发性流产易栓因素查什么?最新共识推荐对反复流产患者进行易栓症筛查,常规检查抗磷脂抗体、同型半胱氨酸、D二聚体、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ。2020共识对易栓症的筛查除了包含新共识的所有项目之外,还包含:凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)、血栓调节蛋白(TM)、蛋白C、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能检测,必要时可进行遗传性PTS基因筛查。五、复发性流产感染因素查什么?最新共识对不明原因的反复流产患者,尤其是伴有晚期不良妊娠史如早产、胎膜早破等患者酌情进行宫颈分泌物解脲支原体、人型支原体、沙眼衣原体等相关感染指标的检测。2020年的共识对感染部分的检查均不做孕前推荐,对反复流产患者除非有生殖道感染的临床表现,否则也不推荐进行有关感染项目的筛查。六、复发性流产男性及其他不良因素查什么?最新共识认为患者备孕期间及孕期尽量避免不良因素暴露,男性常规做染色体核型分析,酌情选择精液常规、精子形态及精子DNA完整性检测。有研究提示男性精子质量与精子DNA完整性与复发性流产相关。2020年的共识建议对患者的配偶询问生活方式(如吸烟、饮酒、运动方式以及体重),条件性推荐对患者的配偶进行DNA碎片的检测,用于解释流产原因,但非直接证据,也不推荐对其配偶进行精子质量筛查。同时也建议对患者进行心理因素评估,这在最新共识中并没有体现。七、复发性流产有效治疗方案①体重指数保持在19-25之间。体重指数与流产存在确切关联,备孕的时候一定要把体重控制在合理范围内,这是目前最不花钱最无痛的治疗了,请大家一定要重视!②戒烟戒酒戒咖啡备孕常规要求,指南中对咖啡量做了详细规定:将咖啡限制在较少范围内,不超过每天200毫克(2杯)。这个因素和年龄因素在复发性流产所占的权重是一样的,所以大家一定要引起十二万分的重视,年龄不可逆,但咖啡量的控制是可逆的。③肝素阿司匹林荟萃分析表明,用阿司匹林和肝素治疗抗磷脂综合征会带来显著益处,但对不明原因流产不会带来益处,同时还会带来一些副作用,因此不应使用。需要注意的是,低分子肝素与普通肝素一样安全,在孕期具有潜在优势,可以每天给药一次,肝素诱导的骨质疏松症风险也较低。另外,抗磷脂综合征相关妊娠即使在接受阿司匹林和肝素治疗后,晚孕期发生并发症的风险仍较高。④手术切除子宫纵膈对于复发性早孕期流产或中孕期流产妇女,应考虑切除子宫纵膈,最好是在有经验的医疗机构,观察性研究和病例对照研究表明,这种治疗方法能给患者带来显著获益。⑤甲状腺素优甲乐对于中度SCH(TSH>4)可考虑补充甲状腺素,这点与国内指南一致。但对于轻度甲减(TSH>2.5),不管TPO情况,均不常规推荐补充甲状腺素。这点和国内指南不一致,国内指南对于TPO阳性,TSH>2.5考虑补充优甲乐。对于TPO阳性和/或亚临床甲减,从7-9周定期检测TSH。⑥孕激素在孕早期出现出血并接受黄体酮补充,活产率没有明显差异;然而,在复发性流产亚组分析中,观察到活产率有明显改善。所以对于复发性流产、早孕期出血患者考虑补充孕激素。对于无症状不明原因复发性流产建议常规补充孕激素。⑦心理支持一个值得专门写一篇文章的消息:有相当一部分不明原因的复发性流产妇女可能是反复散发性流产的健康女性,并没有持续病变。所以,这些女性及其伴侣可以放心,仅通过支持性护理,未来成功受孕的在75%左右。然而,随着年龄增加和以前流产次数的增加,结局会变差。2022年09月26日 1284 0 1
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王新芳副主任医师 晋城市第二人民医院 体检科 什么是反复不良妊娠?反复不良妊娠是指发生2次或2次以上(10周以下)胎停、生化、不着床;发生1次或1次以上(10周以上)死胎、先兆子痫、胎盘早剥、羊水过少或过多、脐带扭转、胎膜早破、宫颈内口松弛、早产、胎儿宫内发育迟缓等。反复不良妊娠患者需要做哪些检查呢?一.抗磷脂抗体谱:包括典型的和非典型的抗磷脂抗体。1.典型的抗磷脂抗体:①抗心磷脂抗体(IgA、ⅠgG、lgM)②抗β2糖蛋白抗体(ⅠgA、lgG、lgM)③狼疮抗凝物(SCT、drVVT筛查试验、确认试验和标准化比值)如果典型的抗磷脂抗体阴性,则需要查非典型的抗磷脂抗体,如果典型的抗磷脂抗体阳性,则不需要查非典型抗磷脂抗体。2.非典型的抗磷脂抗体有:抗β2糖蛋白结构域1抗体,抗膜联蛋白A2或A5抗体,抗凝血素抗体,抗波形蛋白抗体,抗磷脂酰丝氨酸抗体,抗磷脂酰乙醇胺抗体,抗蛋白S或蛋白C抗体等。非典型抗磷脂抗体阳性,既使轻微升高也是有意义的。建议至少间隔6周做2次检查,若2次均阳性,可明确诊断抗磷脂综合症。二.抗核抗体谱,属于筛查试验。抗核抗体是指针对细胞核的自身抗体,抗核抗体阳性可以提示与未分化结缔组织病、系统性红斑狼疮、干燥综合征等有关。三.甲状腺抗体,包括抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺微粒体抗体,甲状腺抗体阳性提示桥本甲状腺炎,可出现甲亢或甲减,甲减多见。四.淋巴细胞亚群,主要包括NK细胞和B细胞,NK细胞又叫自然杀伤细胞,外周血中NK细胞数超过16%,就会把胚胎视为侵入身体的异物,给予杀灭和清除。还需要查TNF-α/IL-10比值,它代表Th1/Th2比值,Th1代表促炎因子,Th1升高不利于胚胎着床、生长和发育,Th2则与之相反。五.免疫球蛋白,包括免疫球蛋白IgA、IgG、ⅠgM和补体C3、C4。六.凝血方面:易栓组合(蛋白S、蛋白C、抗凝血酶III、纤溶酶原、狼疮抗凝物),血小板聚集率,D-二聚体,同型半胱氨酸,新凝血四项(TAT、PⅠC,TM,tPAl.C),叶酸代谢基因,PAⅠ-1基因等。七.其他:夫妇双方染色体,25-羟维生素D3,性激素六项,抗苗勒氏管,子宫动脉阻力,宫腔镜检查等等。什么时间做这些检查最好呢?①发现胎停,停用所有药物后,清宫前1天查最好,可以更好地反映体内的有害因素。友情提示:胎停后,最好查一查胚胎染色体,无论是第几次胎停,都建议做胚胎染色体检查,如果是胚胎染色体有问题,那么下一次妊娠成功机率会高;但如果胚胎染色体没有问题,那更说明母体的内环境有问题哦!②如果患者清宫前不知道或没有来的及做检查,建议患者在清宫后来一次月经后的排卵期前后进行免疫方面的检查,可以反映着床前后的免疫学状态。③行免疫方面检查时需注意:检查时不能有感冒、发烧情况,尽量不在特别劳累、身体状况不好时检查,尽量在身体状况良好的情况下检查,以提高准确率。2022年09月18日 258 0 1
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吴小涛主治医师 华中科技大学同济医学院生殖医学中心 辅助生殖临床科 复发性流产该做什么检查?第一步遗传因素筛查①父母双方染色体异常:2%~5%的复发性流产,夫妇中至少一方存在染色体结构异常。最常见的异常为染色体平衡易位,父母任一方的染色体平衡易位,理论上约8/9的胎儿染色体可能出现不平衡,绝大多数会发生流产。②胚胎染色体异常:胚胎染色体异常是复发性流产最常见的原因。根据国内外文献报道,在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常,但随着流产次数的增加,胚胎染色体异常的可能性则随之降低。此外,有报道显示,流产发生越早,其胚胎染色体异常的发生率越高。第二步生殖器官解剖结构检查①B超检查:常规监测排卵情况是否正常、是否存在宫腔粘连或子宫的畸形;建议最好进行三维超声的检查,以排除宫腔畸形、粘连、占位引起的流产原因;②宫颈机能检查:对有晚期流产病史的患者,了解是否存在宫颈机能不全或宫口松弛;③宫腔镜或腹腔镜检查:针对有生殖道畸形的患者,必要时进行宫腔镜或腹腔镜检查和治疗。第三步内分泌因素检查通常检查项目有生殖激素水平,包括月经第3天检测催乳素(PRL)、FSH、LH、雌激素、雄激素,排卵后第7~12天检测孕激素水平。此外,还应检测甲状腺功能及空腹血糖,必要时行糖耐量试验。第四步血栓前状态的检查血栓前状态可检查凝血常规、D二聚体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物、同型半胱氨酸、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III等。第五步免疫因素筛查免疫因素筛查①抗磷脂综合征相关指标检测:包括抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2GP1、抗狼疮抗体,甄别“抗磷脂综合征”(APS)引起的复发性流产。②其它自身免疫性抗体:如抗核抗体、甲状腺相关抗体,抗双链DNA抗体等,封闭抗体、淋巴细胞毒性(NK及B)。复发性流产的治疗原则是避免盲目保胎、明确病因,针对不同病因,选择不同治疗方法:对复发性流产夫妇均应行染色体检查,明确流产原因。对由于染色体异常导致的复发性流产,其措施主要是遗传咨询,预估胎儿染色体异常的复发概率。随着生殖医学的发展,胚胎种植前遗传学诊断(PGD)已成为可能。PGD可以对植入母体前胚胎进行遗传学分析,选择无遗传缺陷的胚胎来进行移植。常导致流产的解剖异常类型有:1.宫颈因素,如宫颈机能不全;2.子宫内膜病变,如子宫内膜息肉,宫腔粘连等;3.子宫肌层病变,如子宫肌瘤,子宫腺肌症;4.子宫发育畸形,如双角子宫,单角子宫,纵膈子宫等。其中宫颈机能不全与复发性流产关系密切,宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的主要方法,根据手术时机的不同分为择期环扎术即紧急环扎术。其它解剖异常,如子宫内膜病变(宫腔粘连、子宫内膜息肉等)、子宫肌层病变(子宫肌瘤等)、子宫畸形,可在孕前进行诊断、治疗、减少再次妊娠时的流产风险。针对黄体功能不全,应补充孕激素;针对糖尿病合并妊娠,应进行饮食干预并监测血糖,血糖控制不佳时须胰岛素治疗;此外,还要关注甲状腺功能异常,妊娠期应用抗甲状腺药物及补充左旋甲状腺素较为安全。对于有感染的患者,应针对不同病原体,选择最安全敏感的药物进行治疗。对确认存在抗磷脂抗体的自身免疫型复发性流产患者,需及时采取抗凝治疗,临床上抗凝治疗的常用药物有小剂量阿司匹林和低分子肝素(LMMH)。阿司匹林一般在妊娠前使用,用量75~100mg,妊娠后则建议用低分子肝素,必要时应维持整个妊娠期。2022年08月09日 196 0 0
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侯灵彤主任医师 山东大学齐鲁医院(青岛) 产科 ㈢UCTD 临床症状 UCTD 常见的临床表现和实验室检查异常包括关节肿痛、雷诺现象、眼干、口干、光过敏、面部红斑、口腔溃疡、浆腹炎、贫血、白细胞减少和血小板减少等。 ㈣ 自身抗体筛查 UCTD的疾病发展特点是自身免疫抗体异常早于临床表现。因此,对于既往出现过不明原因的不良妊娠患者,包括先兆流产、死胎、宫内发育迟缓、子痫前期、早产等,即使尚未出现CTD的临床表现,也应进行自身抗体的检测。主要是 检查与 ANA相关的自身抗体及 抗磷脂抗体( APL ) 等组织非特异性自身抗体。ANA的测定最好采用间接免疫荧光法(IIF) 。 抗可提取性核抗原抗体(抗 ENA抗体 ) :包括抗U1RNP抗体、抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体 ) 、抗Sm抗体 、抗核糖体P蛋白抗体、抗SS-A/Ro抗体、抗SS-B/ La抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗着丝点抗体、抗Mi-2抗体等。若患者有关节痛、晨僵等临床表现时,可查类风湿因子(RF) ,抗环瓜氨酸肽抗体 (抗CCP抗体) ,排除类风湿关节炎( RA )。 临床上对不良妊娠史复合 APS 的患者,若 间隔12周2次 检查标准 APL3 项阴性,建议有条件的患者进一步检测非标 准APL2022年01月15日 427 0 1
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