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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 生命起源于细胞的融合，由生殖前期向生殖期的过渡, 青春期的发生使得蛰伏已久的生长发育再次爆发，从个体的发展过程来看，青春期的开始是由一系列复杂的神经内分泌变化导致激素水平的迅速上升，其中最主要的启动来自于下丘脑-垂体-性腺轴（(hypothalamuspituitary-gonadal, HPG）。下丘脑的神经内分泌神经元所分泌的促性腺激素释放激素 (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), 通过垂体门脉系统作用于垂体前叶(腺垂体)的GnRH受体, 促使腺垂体合成并释放卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone, LH), 而这两种激素都可以刺激性腺释放性激素.同时, 所释放的激素量对腺垂体和下丘脑还存在负反馈的调节作用，调控HPG轴的活动[1]。在不同的生长时期, 机体内的性激素水平不同, 系统对外周激素的敏感性也不同, HPG轴便会呈现不同的活动状态.在青春期启动之前, 下丘脑对性激素极为敏感.早在胎儿期, 下丘脑-垂体-性腺系统就已经发生分化并发挥作用. 但到了儿童期, 由于外周血中少量的性激素对下丘脑存在负反馈抑制, 使得HPG轴始终处于抑制或静止状态[2]。 直到青春期, HPG轴才再次“苏醒”: 由于中枢神经系统和成熟的下丘脑之间产生相互作用, 加之肾上腺皮质分泌激素的影响, 下丘脑对性激素的敏感性开始降低, HPG轴从抑制转入兴奋, 逐渐活跃起来, 各级活动依次加强, 导致性腺的发育和生殖机能的成熟[3]。在青春期启动的过程中, GnRH和促性腺激素脉冲式分泌的再激活是一个非常重要的因素 [4]。 下丘脑弓状核神经元所分泌一种肽——kisspeptin, 会刺激GnRH的分泌, 而GnRH促进垂体前叶释放FSH和LH. 随着GnRH脉冲式分泌的增加, 腺垂体在夜间的LH和FSH脉冲式分泌频率和幅度也不断增加，即青春期被“激活”。促性腺激素刺激男性睾丸的生精上皮发育，并促进间质细胞分泌睾酮。性激素进入血液循环后，作用于相应的靶器官, 引发生长突增, 促进性器官、第二性征的相继发育, 青春期发育就此迅速推进。若此时GnRH脉冲式分泌不足，则会出现青春期发育延迟，在男性则表现为年龄达到14周岁或超过同龄男孩人群青春期发育平均年龄2个标准差时，仍无睾丸体积明显增大迹象和/或无第二性征发育的征兆。青春期发育延迟分类临床上,常根据男性青春期发育延迟的发病机制,主要将其分为如下类型:(1)体质性青春期发育延迟(constitutionaldelayofpuberty,CDP)，此类为暂时性青春期发育延迟,与遗传因素有关,常有家族史,患者的父亲或/和母亲也常常有青春期发育延迟的经历;(2)功能性低促性腺激素性性腺功能减退症(functionalhypogonadotropichypogonadism) 常因慢性系统性疾病如糖尿病哮喘等或营养不良所导致的下丘脑-垂体功能障碍所致去除全身性慢性疾病的影响之后,可恢复正常的青春期发育因此,该类也为暂时性青春期发育延迟;(3)男性性腺功能减退症主要包括下丘脑-垂体功能先天发育异常或后天疾患所致的低促性腺激素性性腺功能减退症,以及睾丸组织自身病变所致的高促性腺激素性性腺功能减退症两种类型前者又被称为继发性性腺功能减退症,后者则亦被称为原发性性功能减退症两者均为永久性男性青春期发育延迟该类疾病患者,不经治疗终生都不会有第二性征的发育因此永久性的男性性腺功能减退症患者,需要进行终生的生理剂量的性激素替代治疗。青春期发育延迟治疗对青春期发育延迟的患者应根据每一个体的具体情况,决定是否需要进行药物治疗干预或仅仅只是随访观察正确的诊断,是制定合理的治疗方案的前提低促性腺激素性性腺功能减退症患者,既可用雄激素制剂治疗以促进男性第二性征的发育,也可用促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素(GnRH或LHRH)来进行治疗,促进其睾丸的发育,自身合成并分泌雄激素,以及生成精子。1. 体质性青春期发育延迟的治疗如果体质性青春期发育延迟的诊断已经明确,可以对患者进行随访观察,一般无需药物治疗若患者骨龄已达到12岁(相当于男性青春期发育启动时的骨骼年龄)左右时,可每3～6个月随访一次,观察第二性征发育的演进过程；2. 慢性疾患或营养不良导致青春期发育延迟的治疗治疗重点在于明确和去除原发病因,改善患者的营养状态,增加患者的体重；3. 低促性腺激素性性腺功能减退症的治疗特发性低促性腺性性腺功能减退症患者,可先予小剂量雄激素治疗：十一酸睾酮胶丸40mg/qd-bid,以促进男性第二性征发育,3～4年内过渡到充足的成年剂量：80mg/bid-tid，以维持男性的性功能或者采用GnRH脉冲治疗，持续小剂量注射戈那瑞林，90min/次，10ug/次，在长期随诊中需要观察睾丸体积的变化,一旦发现睾丸体积明显增大,重新评价患者的下丘脑-垂体-睾丸轴的功能。GnRH脉冲治疗1、Reiter E O, Grumbach M M. Neuroendocrine control mechanisms and the onset of puberty. Annu Rev Physiol, 1982, 44: 595–613 2、 Styne D M, Grumbach M M. Control of puberty in humans. In: Pescovitz O H, Walvoord E C, eds. When Puberty Is Precocious. New York: Humana Press, 2007. 51–81 3、Terasawa E, Fernandez D. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev, 2001, 22: 111–151 4、Plant T M. Neuroendocrine control of the onset of puberty. Front Neuroend, 2015, 38: 73–882020年11月07日
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潘慧主任医师 北京协和医院 内分泌科 什么是体质性生长发育延迟呢？这类孩子就是通常所谓的“大器晚成”型。父母的身高都是正常的，但是孩子每年生长速度稍慢，进入青春期晚于同龄人，所以骨龄会落后于实际年龄。但是当同龄人的青春期结束，生长板愈合之后，这些孩子才正值青春期，仍在生长中，所以最后的身高与一般成人无异。体质性生长发育延迟通俗讲就是“晚长”，他们在儿童期身材矮小，青春期猛长和性成熟时间出现晚，但是他们的最终身高是正常的。体质性生长发育延迟的儿童在出生时的体重和身高正常，在出生后3~6个月开始到2岁生长速度较同龄儿慢些。因此，身高逐渐较同龄儿偏低。3岁以后生长速度基本正常，在青春期前生长速度可能又较慢。因此，青春期前和同龄人比较更加显得矮小。青春期猛长的年龄，男童在16岁以后，女童在14岁以后。青春期一旦开始，生长速度加快并最终达到成年人应有的高度。他们的最终身高和父母身高有关。体制性生长发育延迟有家族史。有的父亲说，到高中或大学后才猛长，有的父亲说，参军后长高的。也有母亲晚长的历史，如初潮在15~16岁以后。有的父母身材矮小，青春期生长发育也晚，他们的孩子受到家族性身材矮小和青春期生长发育延迟的双重原因的影响。这些儿童在儿童期更加显得矮小。如按照骨龄预测成年身高和按父母的身高计算出来的子女身高较接近。体质性生长发育延迟儿童需要检查吗？体质性生长发育延迟儿童在青春期前生长缓慢，和同龄儿比较又矮又小，他们到青春期发育通常年龄时，女孩的乳房未发育，男孩的喉结不出现，声音不变调，因此，常常引起父母的担忧。为了排外其他矮小的疾病，应找医生检查。首先，要除外生长激素缺乏症（垂体侏儒），应做生长激素刺激试验。垂体侏儒患儿的生长激素很低，生长速度很慢，用生长激素后生长加速明显。而体格生长发育延迟的儿童，生长激素刺激试验结果正常，但有的体质性生长发育延迟儿童，在青春期前生长激素试验，生长激素可以偏低，好似生长激素部分缺乏症，到青春期生长激素恢复正常。其次，要除外甲状腺功能减低症。此病在儿童期发生的，早期除身高增长减慢和身材矮外，智力可以正常。检查血T4和TSH可以确诊，治疗效果好。女童还应检查血染色体以除外特纳综合征。患儿身材矮小，青春期性不发育血染色体45XO或其它类型。体质性发育延迟儿童，青春期性发育晚是属于正常范围的。一般女孩在16岁以前，男孩在18岁以前出现性征发育。如果到了19岁，青春期仍然不来临，则可能是促性腺激素不足症，应做性激素检查。总之，经过上述检查，除外了其他疾病的可能性，结合体质性发育延迟的特点和父母有青春期猛长晚的历史，在医生监测身高的情况下，家长可以安心等待孩子的自然生长发育。如果一个体质性生长发育延迟的女孩，到17岁半猛长，18岁初潮，最后身高也能达到正常水平。体质性生长发育延迟需要治疗吗？这是正常生长的一种类型，他们到青春期猛长，性征发育自然来临，最终身高正常，所以，一般不需要治疗。但这些儿童因个子小，成熟慢，可引起严重的精神负担，产生行动退缩，情绪低下，甚至造成精神创伤。因此，家长和儿童都应了解这是一种正常的生长类型。骨龄落后2~3年，说明有生长潜力，因为骨龄到16岁以后接近闭合，不能再长高，如骨龄晚数年，生长时间就会延长数年，最后可获得预期的正常身高。可定期找医生监测身高，有问题向医生咨询，这样可以解除家长和儿童的负担。如果经过以上努力，仍然不能减轻儿童的顾虑，可以考虑用药治疗。合理治疗可以促进这些儿童加快生长，虽然最终身高不会增高，但也不会降低最终身高。治疗应在儿童的骨龄接近青春期（女童骨龄10~12岁，男童骨龄12~14岁）年龄开始，可以加速和引起青春期发育。但如果开始治疗时，骨龄小于9岁，有加速骨龄成熟和降低最终身高的危险。药物可选用苯丙酸诺龙，每公斤体重用1毫克，肌肉注射，每周1~2次，15~29周为一疗程。一疗程后观察身高、骨龄、和性征发育。一般不需要重复。现在认为睾丸酮的短期疗效是一种有效安全的方法，目前证明不会降低最终身高。以上治疗必须在有经验的专科医生指导下进行。2012年06月12日18936
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