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韩连书主任医师 上海新华医院 儿童内分泌遗传科 中国28例全羧化酶合成酶缺乏症患儿临床、生化和遗传分析凌诗颖、邱文娟、张惠文、梁黎黎、陆德云、陈婷、占霞、王瑜、顾学范、韩连书通讯作者：韩连书上海交通大学医学院附属新华医院、上海儿科研究所儿科内分泌与遗传代谢科，中国上海200092【摘要】目的：本研究旨在分析中国全羧化酶合成酶（HLCS）缺乏症患者的临床、生化和遗传学特征，并研究突变谱及其与表型的潜在相关性。方法：回顾性分析2006年至2021年28名HLCS缺乏症患者临床和实验室检测结果。结果：在28名患者中，有6名进行新生儿筛查，其中一人漏诊。因此，共23名患者因临床发病而被确诊。在所有患者中，24人出现了不同程度的临床症状，如皮疹、呕吐、抽搐和嗜睡，仅4例患儿至今仍无临床发病。患者血3-羟基异戊酰基肉碱（3-hydroxyisovalerylcarnitine，C5-OH）和尿丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸的浓度均大幅升高。在及时补充生物素后，患者的临床和生化症状均明显缓解，随访期间几乎所有患者的智力和身体均恢复正常。基因检测发现患者HLCS基因存在12个已知变异和6个新变异。其中，c.1522C＞T变异最为常见。结论：我们的研究扩大了中国人群中HLCS缺乏症的表型和基因型范围，并表明及时进行生物素治疗，HLCS缺乏症患者的死亡率较低，预后较好。新生儿筛查对早期诊断、治疗和长期预后至关重要。关键词：全羧化酶合成酶缺乏症，HLCS，新生儿筛查，串联质谱1.引言：全羧化酶合成酶(HLCS)缺乏症(OMIM:253,270)是由于生物素代谢障碍引起的常染色体隐性遗传病，属于多种羧化酶缺乏症(MCD)的一种。据报道，全球HLCS缺乏症的发病率为1/200,000，中国发病率约为1/930,600。在日本，该病发病率较高，为1/100,000。HLCS催化生物素转化为羧化酶，包括丙酰辅酶A羧化酶(PCC)、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶(MCC)、丙酮酸羧化酶(PC)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)。HLCS基因位于染色体21q22.1，长度约240kb，包含14个外显子。HLCS的缺陷会导致这些生物素依赖性羧化酶的活性降低，从而导致氨基酸、碳水化合物和脂肪酸的代谢失衡。HLCS缺乏症也被称为早发性MCD，因为大多数患者在新生儿期或婴儿早期临床发病，症状多样，包括皮肤损害、呕吐、肌张力低下、嗜睡、癫痫发作、代谢性酸中毒、高氨血症和发育迟缓。若不治疗，患儿会发展为严重的代谢性酸中毒，导致昏迷或死亡。早期诊断和及时生物素治疗可以预防神经系统后遗症和临床发病。因此，HLCS缺乏症符合纳入新生儿筛查计划的标准。目前，许多国家通过对干血斑上升高的C5-OH进行串联质谱检测来进行HLCS缺乏症的新生儿筛查。由于上述羧化酶活性降低，尿有机酸可升高，如乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等。本研究分析了28名HLCS缺乏症患者的临床、生化和遗传特征，旨在总结目前中国HLCS缺乏症患者的基因变异谱、相应的临床表现和长期预后。2.方法：2.1患者：共纳入2006年至2021年上海新华医院儿科内分泌与遗传代谢科住院的28例HLCS缺乏症患者。收集其临床数据，包括发病时的临床症状和长期随访期间的症状HLCS缺乏症的诊断包括通过串联质谱法检测血C5-OH升高，气相色谱法检测尿乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸水平升高及基因检测HLCS变异。患儿父母或法定监护人签署了知情同意书，批准对其临床记录进行分析，并根据相关国家立法机构匿名公布其数据。该研究经新华医院伦理委员会批准（批准号XHEC-D-2022-063）。2.2代谢物检测：通过串联质谱法（MS/MS；AppliedBiosystems，API4000，加利福尼亚州，美国）检测干血斑上酰基肉碱水平，包括C5-OH、丙酰肉碱(C3)和乙酰肉碱(C2)，同时计算C3/C2和C5-OH/C3的比率。通过气相色谱-质谱法（GC/MS；岛津制作所有限公司，QP2010，日本京都）测定尿有机酸的水平，包括丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸。2.3遗传学检测：根据制造商的说明书使用DNA提取试剂盒（天根生物科技，北京，中国）从外周血中提取基因组DNA。对HLCS的14个编码外显子和侧翼区域均使用聚合酶链式反应(PCR)进行扩增，将PCR产物纯化后在ABI3700测序仪（AppliedBiosystems，福斯特城，加利福尼亚州，美国）上进行测序。利用ClinVar数据库、HGMD数据库以及既往文献来鉴定突变是否已被报道。新变异的致病性根据美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)标准和指南进行评估。对于新的错义变异，通过MutationTaster、PolyPhen-2、PROVEAN和SortingIntolerantFromTolerant(SIFT)预测潜在致病性，并通过phyloP和phastCons分析氨基酸保守性。2.4治疗：确诊后立即开始治疗，包括口服生物素和饮食调整。对于急性失代偿期的患者，初始治疗包括低蛋白饮食、补充生物素和左旋肉碱以及静脉注射葡萄糖和电解质液体疗法。再根据他们对生物素的反应和个人状况进行调整。终身使用生物素的推荐剂量为10-40毫克/天。2.5统计分析：未显着偏离正态分布的数据使用不配对t检验进行测试，非正态分布的数据使用Mann-WhitneyU检验进行测试。统计分析软件为GraphPadPrism5（GraphPadSoftwareInc.，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国）。3.结果：3.1临床特征：本研究共纳入了28名确诊为HLCS缺陷的患者（17名男性，11名女性）。其中，6名患者接受了基于MS/MS的新生儿筛查，该检测以血C5OH作为生物标志物。然而，仅确诊了5例（5/28，17.9%）患者，其中1例在第一次筛查结果阳性后拒绝再次检测，在19天时临床发病确诊。余四名婴儿在生物素治疗后仍未发病。在这些患者中，仅1例患者(P24)因新生儿筛查漏诊，后出现面部、颈部、腋窝、躯干和尿布区域周围的鳞屑性红皮病、呼吸窘迫和乳酸性酸中毒等症状而被临床诊断。因此，大多数患者（23/28，82.1%）是由于具有典型的临床症状后通过MS/MS检测相关代谢物确诊。24名患者的发病年龄如表1所示。大多数患儿在1岁前出现代谢性酸中毒，发病年龄中位数为5月（7天-19月）。总体而言，2/3患者皮肤上出现不同程度的红斑疹。其中，仅一名患者（P27）主要表现为脸颊复发性湿疹等轻微皮肤症状，并在接受外用皮质醇和无乳制品饮食治疗后无任何改善。最终通过MS/MS以及GC/MS对其代谢物检测后诊断为HLCS缺乏症。再开始生物素治疗后，该患儿的皮损迅速恢复。HLCS缺乏症患者最常见的临床症状是皮损（66.7%，16/24）、呕吐（62.5%，15/24）、腹泻（37.5%，9/24）、呼吸衰竭（29.2%，7/24）、嗜睡（29.2%，7/24）、昏迷（20.8%，5/24）和癫痫（12.5%，3/24）。嗜睡、昏迷、癫痫发作等神经系统症状也是患者常见的临床表现，多发生于早发型患者，临床症状较严重。此外，三名患者（P1、P2和P5）均以癫痫发作为首发症状，生物素治疗效果显著，通常在给药后几分钟到几小时内症状缓解。共有5名患者在头颅MRI中出现异常，表现为大脑或皮质萎缩、白质减少或脑室扩大。3.2治疗前后代谢物检测：如表2所示，本研究中所有患者的血C5OH水平均远远超出正常范围，而血C3水平和C3/C2比率在近一半的患者中略有升高。此外，大部分患者C5OH/C3比率升高。同样，几乎所有患者尿有机酸水平异常，丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸升高，表明HLCS缺乏。治疗后，除8例患者血C5OH水平、4例尿甲基枸橼酸、3-羟基戊酸超出正常范围外，余患者上述代谢物指标均明显下降。此外，所有患者治疗后代谢物水平较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。3.3遗传学分析：对所有患者进行HLCS基因检测，结果在附加文件1：表S1中。共10名患者（35.7%）发现HLCS基因纯合突变。本研究共检测出17种不同突变，包括14种错义突变，占等位基因的89.3%(50/56)；1个无义突变和2个缺失。其中，最常见的是c.1522C＞T（p.R508W），占41.1%（23/56）。HLCS基因检测到6个新突变，包括c.663_664delCA、c.1825C＞T(p.P609S)、c.1397G＞T(p.G466V)、c.1433C＞T(p.T478M)、c.2057T＞G(p.I686S)和c.1481G＞T(p.G494V)。五种新突变（P609S、G466V、T478M、I686S和G494V）的生物信息学特征如表3所示。3.4预后：在长达15年的随访中，患儿总体预后较好。就目前的健康状况而言，共有23例（82.1%）患儿发育正常，3例（10.7%）患儿死亡，2例（7.1%）患儿失访。三名患者死亡原因均是未及时诊断及生物素治疗而导致严重代谢性酸中毒，表现为呕吐、嗜睡和昏迷等。由于及时补充生物素，余23名患者均表现出代谢稳定性，神经、运动系统发育正常。4.结论：本研究对28名HLCS缺乏症患者的临床症状、生化特征、预后和遗传学结果进行分析。HLCS缺乏症患者主要临床表现是皮肤损害和代谢性酸中毒。若及时生物素治疗，能预防大部分患者临床发病，有利于良好预后。此外，本研究结果表明c.1522C＞T是中国人群中最常见的突变，基于MS/MS的新生儿筛查有利于早期诊断及预后。03月13日12
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陈立主任医师 上海瑞金医院 消化内科 什么是希特林蛋白缺乏症？希特林蛋白缺乏症是一种遗传性代谢遗传病，也是一种继发性尿素循环障碍。病人通常不喜欢含有大量碳水化合物的食物，如米饭、面条或蛋糕、面包。相反，他们喜欢含有脂肪和蛋白质的食物，如肉类、牛奶、乳制品、油炸食品和坚果。患者通常可以通过适当的饮食管理和医生的监测过正常的生活。病因我们的身体里大约有3万个基因。每个基因产生不同的蛋白质，这些蛋白质构建了我们身体的蓝图。其中一个基因被命名为SLC25A13。这种基因产生一种叫做“希特林”的蛋白质。“希特林”蛋白的作用是帮助分解食物，为细胞产生能量，从而为我们的身体提供能量。希特林蛋白在细胞中起作用。在细胞内，希特林蛋白带着一种叫做谷氨酰胺的氨基酸从细胞质进入线粒体，在返回的途中，它从线粒体中获取另一种叫做天冬氨酸的氨基酸，并将其带到细胞质。在希特林蛋白缺乏时，SLC25A13基因发生了一些变异。SLC25A13基因突变要么不产生希特林蛋白，要么产生不完整或功能失调的希特林蛋白。因此，本应由希特林蛋白发挥的功能无法发挥，导致身体某些部位的代谢功能出现障碍，并诱发一些症状。据估计，在亚洲的一些地区，每40个人中就有1个人携带SLC25A13基因突变。需要2个变体才能成为患者，因此在亚洲一些地区，希特林蛋白缺乏症的发生频率假定为1/40x1/40x1/4=1/6400临床表现希特林蛋白缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）发病时期：出生后到1岁常见症状：黄疸延长，肝内胆汁淤积，大便发白，体重停滞，半乳糖血症，瓜氨酸血症，低血糖。有些患者没有经历NICCD阶段。许多NICCD病例在1岁时自然消退，但一些严重病例可能需要治疗，包括肝移植。2.适应期/代偿期发病时期：1岁后或自NICCD恢复后常见症状：发育不良，低血糖，疲劳，腹痛，脂肪肝。请注意，每个患者可能会出现不同的症状，有些患者没有任何症状。从1岁开始，患者的食物偏好偏向高蛋白、高脂肪和低碳水化合物的饮食，这种食物偏好在大多数希特林蛋白缺乏症患者中都有体现。这种特殊的营养平衡在抑制症状方面起着非常重要的作用，是健康生活的关键。3.瓜氨酸血症II型(CTLN2)发病时期：主要发生在成年期，但也可以在青少年中见到常见症状：复发性高氨血症(血氨水平升高)神经精神症状:谵妄、攻击性、易怒、多动、定向障碍、躁动、嗜睡、记忆丧失、震颤、抽搐和昏迷在某些情况下，如果没有适当的强制治疗，患者可能会出现脑水肿，从而导致死亡大多数患者能够通过维持适当的饮食来避免CTLN2的发作希特林蛋白缺乏症的治疗目前，希特林蛋白缺乏症的主要治疗方法是饮食管理和MCT（中链脂肪）的摄入饮食管理保持低碳水化合物，高蛋白，高脂肪的饮食保持低碳水化合物、高蛋白和高脂肪的饮食是很重要的。当婴儿开始吃更多的固体食物，从食物而不是牛奶中获得更多的能量时，这种趋势就会变得明显。这是一个非常重要的功能，以“食物偏好”的形式补偿希特林蛋白缺乏的代谢问题。患者倾向于自然地保持他们喜欢吃的食物对他们来说舒适的PFC比例。换句话说，病人可以通过自己选择食物来保持健康。请注意不要摄入过多的碳水化合物。一次性摄入大量碳水化合物(糖)和长时间过量摄入碳水化合物(糖)可导致CTLN2发病。根据日本遗传代谢紊乱学会发布的2019年希特林蛋白缺乏指南，希特林蛋白缺乏患者的推荐蛋白质-脂肪-碳水化合物比例为蛋白质:15%-25%，脂肪:40%-50%，碳水化合物:30%-40%。尽量摄取多种脂肪来源，避免依赖动物脂肪，积极使用更健康的脂肪，如植物油等。强烈建议父母从儿童早期开始监督和教育他们的孩子，让他们意识到自己的状况，让他们自己管理饮食，帮助他们为未来的独立做好准备。建议患者通过自己准备食物或在青春期找到准备食物的方法来独立管理自己的饮食。由于代谢问题，希特林蛋白缺乏症患者的能量往往不足。对于任何年龄的患者来说，通过吃早餐、午餐、晚餐以及在两者之间吃零食来频繁地补充能量是非常重要的。MCT（中链脂肪）饮食为什么希特林蛋白缺乏症患者需要服用MCT饮食?希特林蛋白缺乏症患者不能消耗太多的碳水化合物，这就是为什么他们对碳水化合物含量高的食物产生天然的厌恶。相反，他们会吃很多高脂肪和高蛋白质的食物来获得能量，但普通的脂肪(如长链脂肪)可能会在以后增加健康问题。蛋白质产生能量的效率不高。MCT(中链脂肪)与普通脂肪的不同之处在于它直接向肝脏提供能量。这对希特林蛋白缺乏症患者很重要，因为他们的肝脏能量不足。由于MCT不常存在于食物中希特林蛋白缺乏症患者建议服用MCT油作为补充。MCT已被用于NICCD和CTLN2的治疗。此外，据报道，MCT油也对处于代偿期的希特林蛋白缺乏症患者有效。MCT饮食的推荐剂量为1克/公斤/天，如患者因胃部不适不能耐受该剂量，请相应调整剂量。关于如何摄入MCT的提示：1.NICCD患儿建议使用MCT浓缩配方奶粉/MCT补充母乳2.最好在用餐时服用MCT油，并在一天中分次服用3.建议食用MCT油的方法如下:（1）把它混合到饮料中（2）把它混合在沙拉里，或者加到煮熟的蔬菜里（3）把它加到汤里或者搅拌均匀蘸面包吃希特林蛋白缺乏症患者的建议忌酒即使少量的酒精也会对希特林蛋白缺乏症患者造成伤害，有时甚至可能危及生命。记住千万不要喝酒！定期检查婴儿患者建议每隔几个月就诊一次，饮食咨询一次;处于适应/代偿期的患者应每6-12个月就诊一次，饮食咨询一次。希特林蛋白缺乏症主要影响肝脏的健康，它可以在没有任何症状的情况下无声地恶化。定期的门诊检查对保持病情进展非常重要。不要输注高浓度葡萄糖和甘油在紧急情况下，输注高浓度葡萄糖或甘油治疗脑水肿可能会加重希特林蛋白缺乏症患者的病情。请告知医生，病人有希特林蛋白缺乏症。一般临时输注葡萄糖治疗低血糖和一般输注治疗腹泻或呕吐是没问题的。食欲恢复后，让患者吃高蛋白、高脂肪的食物，会恢复得更快。2023年11月22日171
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)缺乏症是一组罕见的代谢障碍性疾病,是肉碱和线粒体脂肪酸代谢障碍疾病之一，是常染色体隐性遗传性代谢病。肉毒碱棕榈酰转移酶与乙酰辅酶A一起在线粒体膜内、外起转运乙酰基作用。由于线粒体膜外侧的肉碱棕榈酰转移酶1缺乏，肉毒碱作为载体将长链脂肪酸向线粒体内转运的机制出现障碍，中、长链酰基CoA不能顺利进人线粒体内进行β氧化，导致乙酰CoA生成减少，同时影响肝的生酮作用，长链酰基CoA等大量堆积，导致人体骨骼肌无法利用长链脂肪酸，可能引起血液中脂肪累积和肌痉挛，还可出现肌坏死、肌蛋白尿症、贮脂性肌病、低糖血症、脂肪肝和伴肌疼痛、疲倦及意识模糊的高氨血症等并发症。当葡萄糖摄人不足或其他疾病导致能量需求增高时，可出现肝损害及大脑功能障碍。一旦确诊，要尽早治疗，是预防及处理并发症的关键；补充肉毒碱，可改善预后。本病预后不佳；特别是并发症较多，且易死于严重并发症。二、临床表通常在禁食或疾病后发生，多于婴儿期或幼儿期发病。肉碱棕榈酰转移酶1缺乏症患者临床表现多样，分为迟发型、婴儿型、致死性新生儿型及急性脑病型。大多在出生后数小时至30个月发病。诱发因素常为饥饿、感染、腹泻等，起病急骤，类似Reve综合征发作，常复发，死亡率较高。脑部远期预后取决于低血糖的严重程度。新生儿型病情严重，患儿于出生数小时至数天内发病，低体温、呼吸窘迫、惊厥、喂养困难、昏迷、肝大、肝功能衰竭、心脏扩大，死亡率很高。迟发型患者常在儿童期发病，男性多见。过度运动、禁食和感染是常见的诱发因素，寒冷、睡眠不足、药物及全身麻醉可诱导发病。主要表现为肌痛、肌红蛋白尿、肌无力、肌强直及横纹肌溶解，严重者可引起肾衰竭、心肌病，甚至死亡。三、致病基因现已发现肉碱棕榈酰转移酶1有3种同工酶：肝型(CPTIA)、肌型(CPT1B)和脑型(CPT1C)，均有组织特异性。1.肝型CPTIA除在肝中含量丰富外，还在肾、成纤维细胞及胰岛中表达，在心脏中也有表达。编码肉碱棕榈酰转移酶1的基因是CPTIA，定位于染色体11q13.3。CPTIA突变导致了肉碱棕榈酰转移酶1活性缺乏。2.肌型CPT1B主要表达于骨骼肌、心脏及棕色脂肪等组织。CPTIC仅在大脑中表达。CPT1A和CPT1B位干线粒体外膜上，催化长链酰基CoA与肉碱合成酰基肉碱。3.脑型CPT1C位于神经元内质网，不参与脂肪酸氧化代谢，可能与摄食行为和整体内稳态的调节有关。四、实验室检查1.血氨基酸及肉碱谱分析游离肉碱(CO)水平显著增高(＞100μmol/L)，多种中、长链酰基肉碱水平升高，尤其是棕榈酰肉碱(C16)、十八碳酰肉碱(C18)和十八碳烯酰肉碱(C18:1)、CO/(C16+C18)升高。2.常规检验急性期可见低酮性低血糖、代谢性酸中毒、血清肌酶增高、高血氨、转氨酶升高、高血脂、肝性脑病。某些患儿伴肾小管性酸中毒。3.基因检查CPTIA基因检出纯合或复合杂合变异，有确诊价值。五、诊断标准1.无特异性症状临床表现患者临床缺乏特异性症状与体征，临床诊断困难，死亡率高，对疑似患者应及早检查。2.血游离肉碱(CO)显著增高CO/(C16+C18)升高是必要条件。3.CPTIA基因检测阳性者，有助于确诊。六、治疗与预后1.基本原则避免饥饿，低脂高碳水化合物饮食，以减少低血糖的发生、减少脂肪动员的供能途径并增加糖原储备。2.左卡尼汀原发性肉碱缺乏症患者仅需补充左卡尼汀，疗效良好。3.禁用或慎用药物大环内酯类抗生素、丙戊酸钠、水杨酸类药物具有潜在的肝毒性，可能诱发Reye综合征，避免使用。4.女性患者或携带者女性患者或携带者孕期时容易发生急性脂肪肝、HELLP综合征；避免饥饿，坚持低脂高碳水化合物饮食，避免低血糖的风险，保护胎儿。5.新生儿筛查可以检出肉碱棕榈酰转移酶1缺乏症患者，在无症状时期或疾病早期开始治疗，避免器官损害，显著改善预后。七、遗传咨询与产前诊断为常染色体隐性遗传病，按照常染色体隐性模式咨询。1.患者父母致病基因携带者，每次生育时胎儿有25%的概率为患者，50%的概率为无症状携带者，25%的概率不携带父母来源的致病变异。2.生育过原发性肉碱缺乏症患者的夫妇再次妊娠前要做遗传风险评估和咨询。3.患者的健康同胞应进行基因分析及血游离肉碱和酰基肉碱谱分析，如为携带者，则需对配偶进行基因检测。4.基因诊断明确的家系在母亲再次妊娠11~13周采取绒毛或在16~22周抽取羊水，通过基因检查进行胎儿产前诊断。也可以选择植入前遗传学检测，规避患儿出生。5.携带者携带者常有轻度肉碱缺乏，需要在生育前、妊娠期、哺乳期补充左卡尼汀。6.孕妇患者原发性肉碱缺乏症患者怀孕后，仅需补充左卡尼汀，疗效良好。有人主张不建议进行产前诊断及不建议医学引产。2023年03月10日561
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述LBSL为DARS2基因突变导致的常染色体隐性遗传病，主要表现为缓慢进行性小脑共济失调、痉挛和脊柱功能障碍。儿童或青少年起病，出现运动障碍、认知下降和感觉神经病。磁共振检查为不均匀、片状的脑白质受累，选择性累及包括脊髓在内的锥体束走形区域、包括内侧丘系等在内的感觉神经传导通路，小脑白质常受累，核磁共振波谱成像在病变区域可见倒置的乳酸峰，血﹣脑脊液中乳酸轻度升高。二、临床表现LBSL的疾病谱范围广，新生儿发病并在2岁前死亡，儿童期发病以及只有轻度损伤，成人发病类型缓慢进展。最常见的是儿童期发病，为缓慢进行性小脑共济失调、痉挛和背柱功能障碍。大多数患儿最初发育是正常的，运动功能障碍通常出现于儿童或青少年时期，偶尔出现在婴儿期或成人期。运动功能障碍包括小脑性共济失调、痉挛和背柱功能障碍，下肢较上肢易受累及，腱反射保留；下肢位置觉和振动觉减退，黑暗中行走困难；手指运动的灵活性受到不同程度的损害。部分患者有轴突神经病变，导致腱反射减弱或消失、远端肢体无力和感觉障碍。构音障碍随着时间逐渐进展。部分早期发病的患者有学习障碍，多数患者智力正常；可能发生轻微的认知能力下降。部分患者在轻微头部外伤后可出现意识水平下降、神经功能恶化和发烧。三、发病机制LBSL可归结为线粒体功能障碍。不同的线粒体氨基酸酰基-tRNA合成酶缺陷，通过影响相应的线粒体蛋白翻译，可导致多种线粒体疾病。LBSL是线粒体天冬氨酸t-RNA合成酶（mt-AspRS）缺陷。病致病基因DARS2位于1q25.1。绝大多数LSBL患者是DARS2复合杂合突变，也有纯合子错义突变。已经发现有60多种不同DARS2突变。线粒体分布于机体的各个细胞中，神经细胞较非神经细胞更易受第3外显子缺失的影响，神经细胞较非神经细胞对正常的含有第3外显子的mt-AspRSmRNA翻译效率也低，两种原因共同作用导致神经系统的易损性。电镜显示受影响的白质出现空泡改变和髓磷脂分裂。四、诊断标准1.影像学表现 LBSL诊断主要标准。（1）大脑白质非均质性点状或除U型纤维外均质成片的信号异常。（2）全段脊髓背柱及双侧皮质脊髓束信号异常，颈段脊髓核磁片即可显示出此异常。（3）延髓锥体束信号异常。次要标准：位于胼胝体压部、内囊后肢、延髓内侧丘系、小脑上脚、小脑下脚、三叉神经、中脑三叉神经束、延髓脊髓小脑前束、小脑白质的信号异常。LBSL患者磁共振波谱MRS检测异常脑白质可见乳酸峰增高，但并非所有患者都伴有异常白质的乳酸增高。2．基因检测 对符合MRI诊断标准的高度可疑病例，进行DARS2检测是最终诊断。绝大多数LBSL患者是DARS2复合杂合突变。DARS2有60多种不同基因突变。在LBSL的诊断过程中，要注意与多发性硬化（MS）、脊髓小脑性共济失调（SCA）、脊髓亚急性联合变性（SCD）、髓鞘化低下伴脑干脊髓受累及下肢痉挛的白质脑病（HBSL）及线粒体脑病（ME）做鉴别诊断。五、治疗关于LBSL的治疗，主要是支持性治疗，包括物理治疗和康复治疗，以改善运动功能，预防继发性并发症，如挛缩和脊柱侧凸等。以及对症治疗，如抗癫痫药物、特殊教育、语言治疗。六、预后LBSL的预后相对较好，除新生儿发病的严重病例外，该病病程呈现缓慢进展的过程。大多数儿童期发病的患者在十几岁、二十几岁或更晚的时候会部分或完全依赖轮椅，而成人发病的患者则一般不会依赖轮椅。2022年12月08日281
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述白质消融性白质脑病(VWM)是近期才为人们所认识的脑白质病,，又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(CACH)，是一种常染色体隐性遗传性白质脑病，是儿童遗传性白质脑病中常见的类型之一。这种以白质病变是由细胞的蛋白质翻译所必需的基因发生突变所导致。eIF2B在细胞蛋白质翻译启动过程中起重要作用，其作用通过细胞翻译启动因子2(eIF2)实现。其病因是ElF2B基因突变导致蛋白质翻译启动异常而致病。EIF2B广泛分布千各种组织。各年龄段均可起病，儿童早期起病多见，主要表现为小脑性共济失调，在高热和跌倒后出现失代偿反应，表现为精神状态改变、急性瘫痪或肌张力障碍，甚至死亡，病情可有阶段性的部分缓解，但仍反复加重。有些患者早期无症状，成年期逐渐起病，出现进展性的痉挛性截瘫、认知障碍或卵巢衰竭，还可有偏头痛、精神异常、小脑症状，癫痫发作和球麻痹等。磁共振检查中T2可见弥漫性白质高信号，随着病程进展脑白质进行性变稀薄并出现囊性变，直至脑白质全部消失被脑脊液。该病的脑脊液典型特征为甘氨酸明显升高。目前，共发现ElF2B1~ElF2B5基因的突变。二、临床表现及分型以运动障碍起病、运动障碍重于智力障碍、神经影像学改变显著重于临床表现，是本病的临床特点。多表现为进行性运动、智力倒退，以运动为主，可表现为共济失调、痉挛双瘫等，可伴视神经萎缩，癫痫发作，卵巢早衰等。病程中遇有感染、外伤或其它身体压力剧增等应激事件后，可诱发恶化趋势。1.临床症状的独特性VWM有其他遗传性白质脑病临床的共同特点:以进行性运动智力倒退为主要表现，伴共济失调、视神经萎缩及癫痫发作。本病有其独特的临床症状特点：（1）运动倒退显著重于智力倒退。（2）病程中常伴有发作性加重的特点，加重多见于感染所致发热、轻微头部外伤或惊吓后，上述诱因可引起病情显著加重，发作严重时甚至可以导致死亡，症状轻微者可逐渐恢复，但不会恢复到加重前水平；病情的反复，呈阶梯式进展，多数在起病后2-5年内死亡。（3）大脑白质的病变显著重于其他遗传性白质脑病，表现为大脑白质进行性液化，最终全部大脑白质被脑脊液所代替，即“白质消融”。2.临床分型本病依不同起病年龄,可分为5型。（1）先天型:少见的类型，仅占约2%。在妊娠后期即出现临庆症状，表现为羊水少或胎动减少，生后很快出现喂养困难、肌张力异常、呕吐、白内障。临床进展很快，多数病例数月内死亡。（2）婴儿型:约占20%。第3-9个月发病，表现为肌张力低，随之出现惊厥、肢体痉挛、视力丧失、嗜睡及头围增长停滞，多于2岁前死亡。（3）早期儿童型:又称经典型,是最多见的类型,占40%以上。1-5岁出现症状，多数患儿发病前智力运动发育正常。多以运动功能倒退为主的形式起病，智力受累相对较轻。轻微头部外伤或发热性疾病，常会导致发作性病情加重，甚至出现昏迷。病程长短个体差异大，于起病后1-5年死亡，也可存活数十年。（4）晚期儿童型/少年型:于5-15岁出现症状，表现为慢性进行性痉挛性双瘫，智力相对正常，进展很慢，可存活多年。约占20%-30%。（5）成人型:最晚发病年龄为42岁。成人型通常进展缓慢，极少数可出现发作性加重甚至数月内死亡。约占20%-30%。VWM的病情严重程度与起病年龄相关，起病年龄越早，病情越重，进展越快，存活时间越短。三、影像学改变MRI表现有较高特异性，表现为脑组织轻度肿胀，脑回略增宽，侧脑室无扩张或呈轻到中度扩张。大脑半球白质改变明显。头部MRI表现有特征性。起病时MRI表现明显重于临床症状。VMW是一个动态讲展的过程，不同时期MRI表现不同。典型表现:大脑户质弥漫对称的异常信号，始干侧脑室周围白质及其边缘的深层白质→逐渐扩展至外周的深层白质和皮质下白质，最终全部大脑白质受累。由于不同部位白质病变出现的时间不同，因此病理改变不同，FLAIR像表现也不同。1.中央白质病变早，白质结构稀疏，FLAIR像为低信号。2.中央白质外缘和皮质下白质病变较晚，多数发生白质结构稀疏，FLAIR像为高信号。随病程进展，脑白质逐渐被脑脊液代替，出现囊性变(多在VMW晚期)：DWI、FLAIR像均为低信号。四、遗传学特点本病为常染色体隐性遗传。该病的致病基因编码真核细胞翻译启动因子2B(eIF2B)。eIF2B由5个亚单位eIF2Bα、eIF2Bβ、elF2Bγ、eIF2Bδ、eIF2Bε组成,这5个亚单位相应编码基因EIF2B1、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4.EIF2B5。5个基因任一突变均可导致发病,95%临床诊断的VWM患者可发现EIF2B1-5基因突变，但每个基因的突变率不同。详见如下。1.EIF2B5位于3号染色体q27，突变率占65%。2..EIF2B2位于14号染色体q24，突变率占20%。3EIF2B4位于2号染色体p23.3，突变率占10%。4.EIF2B3位于1号染色体p34.20，突变率占4%。5.EIF2B1位于12号染色体q24.3，突变率占1%。五、遗传咨询按照常染色体隐性遗传规律进行遗传咨询。六、治疗目前尚无有效治疗方法。2022年12月07日567
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(HDLS)，也称成人起病的脑白质营养不良合并轴索球样变，是一种罕见的疾病，为常染色体显性遗传。集落刺激因子1受体基因(CSFIR)是HDLS的致病基因。由CSF1R功能缺失突变造成小神经胶质细胞功能障碍而致病。临床最早表现为精神行为异常，逐渐出现类帕金森样锥体外系症状，进展性痴呆突出，可有癫痫发作和锥体束征。磁共振检查中脑白质病变主要集中在中央前回、中央后回或前头部白质，病变为片状，多不对称，可延伸到内囊后肢和脑干锥体束，疾病后期脑白质病变融合为弥漫性，伴有囊变，可见额叶萎缩、胼胝体变薄。病理检查可见弥漫的神经轴索球样变性以及含有色素颗粒的巨噬细胞和胶质细胞。诊断需结合病理和基因检测结果。目前尚缺乏有效的治疗手段，以对症治疗为主。二、临床表现HDLS的特征性表现主要有执行功能下降、记忆力下降、人格改变、运动障碍、癫痫样发作及额叶症状(如判断丧失、社会行为自制力缺乏及洞察力下降等)。随着疾病进展，临床症状有明显的个体化差异,甚至同一个家系，携带相同突变个体之间都有显著差异。HDLS发病年龄20~80岁，平均40岁，病程2~11年，平均约6年。症状和体征如下：1.高级皮层功能损害 人格改变、记忆力下降,如运动性失语、失写、失算、失用，视空间障碍、抑郁、原始反射(抓握反射、吸吮反射)亢进，视野缺损、废用性弱视等。2.运动和感觉障碍 步态不稳，锥体束征阳性，偏瘫或四肢瘫；感觉异常(振动觉、位置觉、触觉、痛觉阈值减低、立体觉受损)。3.帕金森和肌张力障碍症状 强直、运动迟缓、震颤(静止性或运动性)、姿态异常、曳行步态,对左旋多巴制剂反应差;可有肌张力障碍、阵挛样发作、表情减少，常有声音单调。4.小脑和脑干症状 球麻痹症状(吞咽困难、构音障碍、言语不清、腭肌阵挛、小脑共济失调(辨距不良、意向性震颤等)。最终HDLS患者多因痉挛、肌强直而长期卧床，完全失语，直至植物状态。最常见的死亡原因是肺炎及其他继发性感染。由于HDLS临床表现的复杂性，易被误诊为痴呆、帕金森病综合征(皮质基底节变性，多系统萎缩)；原发进展型多发性硬化，脑白质营养不良等。三、病理改变HDLS最明显的特征是额叶和颞叶严重的白质病变，也可见丘脑和尾状核以及皮质脊髓束和桥脑基底部出现萎缩（图）。皮质的病变可能提示由于缺乏皮质/皮质下投射纤维的支撑而导致神经元死亡，或者可能因为穿过细胞核的白质纤维束受损而引起这些神经元死亡。中央前回和中央后回最容易累及，纤维则相对较少累及。MRI检查可见双侧白质异常信号，也可见胼胝体变薄及小脑退行性变，但这些MRI表现缺乏特异性。图1.大脑额叶和顶叶中度萎缩，颞叶轻度萎缩。冠状切片显示侧脑室明显扩张，皮质下白质严重萎缩。四、分子遗传学致病基因是CSF1R，定位于5q32。该基因编码的蛋白是集落刺激因子受体1（CSF1R），为Ⅲ型酪氨酸激酶受体，属于血小板衍生生长因子(PDGF)受体家族，主要影响单核-巨噬细胞、神经胶质细胞的增殖和分化。CSF1R激酶结构域的改变，二聚体和(或)其细胞的表达都可能受到影响。突变的CSF1R激酶无活性，影响下游靶点的磷酸化，引起小胶质细胞增殖分化受阻。CSF1R突变影响酪氨酸激酶结构域是HDLS的病理基础。HDLS基因型与表型无直接相关性，即携带同一突变基因的家系个体，虽然疾病晚期都会出现多种神经功能障碍，但临床表型并不一致。HDLS与家族性颗粒样细胞白质脑病(POLD)的临床表型十分相似，诸多重叠的临床和病理特点及损伤机制表明，二者很可能属于同一个疾病谱，有人提出二者合并后的新的疾病，应该称成年发病白质脑病合并轴索球样变和颗粒样胶质细胞(ALSP)，二者可能均为基因突变引起。五、遗传咨询HDLS为常染色体显性遗传。1.若父母双方之一为先证者，子代被遗传到该突变基因的概率为50%。2.若先证者的父母双方之一受到影响，同胞患病率为50%。3.若父母双方无明显的临床表现，同胞的患病率则较低。4.若父母双方不携带先证者致病性基因突变，由于生殖嵌合的存在,同胞的患病风险仍高于一般人群。5.先证者的子代患病率均为50%。6.家族其他成员的患病率，取决于先证者父母任一方基因型，家族成员可能处于危险之中。7.产前诊断,在妊娠15~18周时通过羊膜穿刺术获得胎儿细胞进行基因测序，可以确定是否存在致病基因突变。六、治疗目前临床尚无有效的HDLS治疗方法,一般以对症治疗为主。2022年12月07日1282
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2022年11月24日46
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 肉碱棕榈酰转移酶（CPT）缺乏症是由于CPT缺乏导致中、长链酰基辅酶A（C10～C18）转运进入线粒体进行b氧化受阻引起的疾病，属于常染色体隐性遗传代谢病。分为CPTⅠ缺乏症和CPTⅡ缺乏症。CPTⅠ位于线粒体外膜上，催化长链脂酰辅酶A与肉碱合成脂酰肉碱，是线粒体脂肪酸氧化过程中的第一个限速反应。CPTⅡ位于线粒体内膜，是长链脂肪酸进入线粒体进行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏症肝型（CPT1A）：主要在肝脏、肾脏、成纤维细胞、胰岛中表达，在心脏中也略有表达；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等组织表达；脑型（CPT1C）：仅在大脑中表达，位于神经元内质网，不参与脂肪酸氧化代谢。CPTⅡ缺乏症儿童型：最常见，多于6～20岁发病，且男性发病率高（约占80%）；婴儿型：6个月至2岁发病，1岁以内发病的居多，男女发病率相等；致死性新生儿型：出生数小时至4天内即出现症状，部分于出生后一个月内死亡；急性脑病型：以持续高热12~48小时内惊厥为特征，通常导致昏迷、多器官衰竭、脑水肿等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏症患病率极低。美国、澳大利亚、西班牙、希腊、奥地利以及我国北京、上海、浙江、中国香港、中国台湾省等国家和地区的新生儿筛查中尚未发现该病。CPTⅡ自发现第一例CPTⅡ缺乏症患者以来，国外已报道300余例迟发型，而婴儿型和致死性新生儿型较少见，不同国家和地区的患病率不同，目前我国还没有流行病学报道。CPTⅠCPTⅠ缺乏症为常染色体隐性遗传病，CPT1A和CPT1B分别由CPT1A基因和CPT1B基因编码，两者氨基酸序列同源性达62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19个外显子，编码773个氨基酸，目前已检测出34种突变，多为单个碱基置换。CPT1B基因定位于22q，编码772个氨基酸，发病率低，还未有基因突变报道。CPTⅡCPTⅡ缺乏症为常染色体隐性遗传，其基因定位于1p32，全长20kb，含有5个外显子和4个内含子，编码658个氨基酸；目前，已经发现有60多种与疾病相关的基因突变类型，其中大部分为错意突变，也包含2种内含子与外显子交界处的剪切点突变；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3种常见的突变类型，其中最常见的S113L突变率约为60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、长链酰基CoA与肉碱合成酰基肉碱和乙酰CoA，是进入线粒体参与b氧化反应的主要限速酶。当CPTⅠ的活性降低或缺乏时，肉碱与中、长链酰基CoA合成酰基肉碱过程受阻，长链脂肪酸不能进入线粒体进行b氧化代谢，导致乙酰CoA生成减少，同时影响肝脏的生酮作用，且长链酰基CoA等大量堆积，尤其是当葡萄糖摄入不足或其他疾病导致能量需求增高时，肝脏损害严重，并出现大脑功能障碍。CPTⅡ在全身所有组织细胞中均有表达，位于线粒体内膜内侧，是一个同源四聚体，其主要作用是把转入线粒体基质的酰基肉碱重新转变为相应的酰基CoA及游离肉碱，是长链脂肪酸进入线粒体参与b氧化的重要步骤。当其活性降低或缺乏时，酰基肉碱不能分解为酰基辅酶A及肉碱，长链脂肪酸就不能进行b氧化代谢，大量酰基肉碱蓄积在线粒体基质不能被氧化利用，能量缺乏和代谢产物的毒性作用最终导致一系列生化异常和脏器损伤。CPTⅠ缺乏症临床表现CPTⅠ缺乏症患者首次出现症状大多集中在出生后数小时至30个月。饥饿和感染性疾病是常见诱因，发病急，常可复发，死亡率高。典型表现有低酮型低血糖或肝性脑病所致的呕吐、意识改变、惊厥、昏迷、肝大伴转氨酶升高、凝血功能异常，以及血氨、血脂增高等。可伴有酸中毒、碱性尿、磷酸盐排出增多，提示肾小管性酸中毒，脑部远期损害主要取决于低血糖的严重程度。CPTⅡ缺乏症临床表现儿童型：长时间体育锻炼、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常见的诱发因素，发作期表现为肌痛、肌红蛋白尿、肌无力、肌强直及横纹肌溶解，严重可引起肾衰竭和死亡。婴儿型：通常由感染、发热或禁食诱发，典型表现为低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生儿型：患儿在胎儿期即有发育异常，导致先天性畸形如多囊肾、神经元移行异常及面部畸形等，出生数小时至数天内即出现症状，表现为低体温、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、张力减退等，大部分患儿迅速死亡。急性脑病型：常由感染诱发，感染源包括流感病毒、腺病毒、人类疱疹病毒VI型、轮状病毒、支原体等，尤以流感病毒多见。以持续高热12~48小时内惊厥为特征，通常导致昏迷、多器官衰竭、脑水肿等，死亡率高。CPTⅠ常规检查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、转氨酶升高、血脂增高。串联质谱检测：血游离肉碱显著增高，多种长链酰基肉碱降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高。基因检测：基因突变分析可以进一步确诊和用于产前诊断。CPTⅡ常规检查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌红蛋白升高，严重者出现肾功能异常。串联质谱检测：血游离肉碱显著降低，多种长链酰基肉碱升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低。基因检测：基因突变分析可以进一步确诊和用于产前诊断。CPTⅠ治疗原则：避免饥饿。长期低脂高碳水化合物饮食，以减少脂肪动员的供能途径并增加糖原储备。急症处理：急性低血糖发作时，迅速给予足量10%葡萄糖溶液静脉输注，血糖纠正后应继续给予葡萄糖溶液静滴以利肝糖原合成。饮食控制：三大营养素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白质8%-10%，其中必须脂肪酸的补充1%4%。推荐多餐制，尤其出生3个月内的婴儿，最好每4小时喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏症总的治疗原则是避免饥饿和长时间运动，高碳水化合物和低脂饮食，对症处理及预防和治疗并发症。饮食控制：注意补充必需脂肪酸和限制长链脂肪酸摄入，多餐饮食，给予富含中链甘油酸的食物，夜间给予生玉米淀粉减少低血糖的发生。药物治疗：左旋肉碱：继发肉碱缺乏时应补充左旋肉碱50-100mg/kg.d，维持血中游离肉碱水平稳定•苯扎贝特：苯扎贝特可使CPTⅡmRNA表达增加，残余酶活性增加，用于治疗较轻微的迟发型患者，改善症状及远期预后。急性期治疗：急性能量代谢危象时应持续高速静脉输注葡萄糖溶液，同时给予左旋肉碱100-200mg/kg.d静脉滴注。对于迟发型患者，急性期最主要的治疗目的是防止横纹肌溶解所致的肾衰竭的发生发展，应充分水化治疗。一旦出现肾衰竭迹象，应尽早进行透析治疗。预防普及该病的新生儿筛查，早发现，早诊断，早治疗，防止疾病的发生。对已检出致病突变明确残余酶活性的家系，可进行遗传咨询和产前诊断。患者平时应注意避免饥饿，坚持低脂高碳水化合物饮食，限制运动时间和强度，预防感染，防止急性发病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推荐医生：杨艳玲：北京大学第一医院儿科教授、博士生导师。研究方向：遗传代谢与内分泌疾病的诊断与治疗。2022年11月15日1672
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