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熊英主任医师 南昌大学第一附属医院 感染科 多项研究证实：慢乙肝患者获得HBsAg清除后肝癌发生风险显著降低 有报告显示我国原发性肝癌中92%是来源于乙肝感染。而慢乙肝患者的最终治疗目标是降低HCC发生发展的风险，从而提高生存率和生活质量。 2019年美国肝病学会年会上的最新研究显示慢乙肝患者HBsAg清除与肝癌发生风险降低显著相关。以往也有多篇研究支持此观点，因此追求临床治愈对于慢乙肝患者远期获益也有着重要的意义。今天将系统为大家分析HBsAg清除后肝癌发生风险显著降低的相关研究。 01 HBsAg清除可显著降低慢乙肝患者的肝癌发生风险: 来自于重庆医科大学附属第二医院感染科的胡怀东教授团队对1990年至2015年1月前Medline，Web of Science和Embase等数据库发表的文章进行搜索，通过系统回顾和荟萃分析研究慢乙肝患者在HBsAg清除后的肝癌发生率。研究确定了3128篇文章，其中28篇纳入此荟萃分析，共计34952例HBsAg清除患者。其中4篇为前瞻性研究，17篇主要研究亚洲人群，18篇文章排除了HCV或HDV共感染患者等。 HBsAg清除患者的肝癌发生率为2.29%。其中无肝硬化和HCV合并感染的HBsAg清除患者中，HCC发生的比例为1.55％（95％CI：0.92-2.61％）。 与HBsAg持续阳性患者相比，HBsAg清除与降低的HCC风险显著相关（RR = 0.34，95％CI：0.20–0.56，P 50岁女性和>50岁男性的5年累计肝癌发生率分别为0.7%、1.0% 该解读囊括了1990年-2018年主要数据库上发表的文章，每篇研究纳入患者基数大，包括来自于亚洲、美洲等世界各地的慢乙肝人群，无论是从时间广度还是患者人数方面都是非常全面且系统的。随着临床治愈理念的不断深入人心，以追求患者获得临床治愈为目标的科学研究不断开展并取得突破性进步。AASLD2019最新报道的数据显示基于长效干扰素联合口服抗病毒药治疗方案可使得慢乙肝患者临床治愈率高达30%以上，HBsAg清除率的不断提高对于慢乙肝患者的肝癌发生风险的降低有重要意义。慢乙肝患者积极追求临床治愈，不仅是近期疗效获益，远期结局也将大大改善。因此如何利用好现有药物提高慢乙肝患者的临床治愈率，从而降低HCC风险是医患共同关注的事。2020年03月10日
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 原创：医学部 肝e声 2019-12-06 HBV感染的抗病毒治疗目前主要依据血清HBV DNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度，同时结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗?。在所有HBsAg阳性患者中，HBeAg阳性、HBV DNA水平较高、ALT正常的患者是一个较为特殊的人群。不同指南关于这一人群监测频率、启动治疗年龄下限的推荐意见略有不同。本文将对这一人群的疾病特点和抗病毒管理原则作一介绍。 HBeAg阳性ALT正常患者的 流行病学和疾病特征 01 根据HBV血清学标志物流行率调查和模型估算，我国约有1800万例HBsAg阳性、HBeAg阳性且ALT正常的感染者? ?。这一状态在2017年EASL指南中被称为“HBeAg阳性慢性HBV感染”，既往称为“免疫耐受期”，其特征为：血清HBeAg阳性、HBV DNA水平非常高、ALT水平持续< 40 IU/L左右、肝内微小或无坏死性炎症或纤维化。但在这一感染早期阶段，肝内存在高水平HBV DNA整合和克隆性肝细胞增殖，提示可能已经存在肝细胞癌（HCC）发生风险。该阶段患者的HBeAg自然转阴率很低，而且由于HBV DNA水平较高，疾病的传染性也较高?。 观点争鸣：该人群是否需要 抗病毒治疗？ 02 不支持治疗：疗效不佳 HBeAg阳性、HBV DNA水平高、ALT正常患者是否应接受抗病毒治疗仍存在一定争议。不支持治疗的观点认为，此类患者疾病进展缓慢、抗病毒治疗后HBeAg血清学转换率低、停药后复发率较高，治疗获益有限。 例如一项2015年发表的综述?总结了HBeAg阳性、ALT正常（ 2000 IU/mL且ALT>2×ULN）?。 基于上述原因，国内外现行慢乙肝指南不推荐对免疫耐受期患者进行立即治疗? ? ?。 支持治疗：存在一定获益 另一方面支持治疗的观点认为，由于HBV可整合入宿主基因组导致HCC的发生，以及HBV DNA高载量和HBeAg阳性仍是疾病进展风险的相关因素等原因，对这一人群进行抗病毒治疗仍有一定获益。 例如一项韩国回顾性队列研究?纳入1910例HBeAg阳性、HBV DNA≥20 000 IU/mL、无肝硬化证据的患者，对其中未接受治疗的免疫耐受期患者（ALT正常；n=413）和接受NAs治疗的免疫活动期患者（ALT≥80 IU/L；n=1497）的临床结局进行了比较。结果显示免疫耐受期患者的10年累积HCC（12.7% vs 6.1%，P=0.001）和死亡/肝移植发生率（9.7% vs 3.4%，P20 000 IU/mL，ALT2020年01月13日1826
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郭朋主任医师 中国中医科学院西苑医院 肝病科 说起乙肝，如今大家都不算陌生。无论是我国还是其他国家，都有着不少的患者正在经受着痛苦折磨。 我国是乙肝大国，每年约有几十万人因为乙肝病毒而导致死亡，据统计，我国目前的乙肝携带者人数高达9000万人，在这组惊人的数字背后，更令人担忧的是，很大一部分患者并没有采取正规治疗。因为大家都知道乙肝是很难治愈的，所以得了乙肝的患者，也不愿意浪费金钱去医治。最后一拖再拖，甚至发展成了肝纤维化、肝硬化、肝癌等。 根据新消息，美国德克萨斯州生物医学研究的科研人员有了新的乙肝研究发现，他们把这一新的进展，发布在了《国际科学转化医学》上。 该发现称，他们有足够的证据证明这个新的疗法在临床上是有效的，而且暂时还没有发现不可控制的副作用。 科研人员说：这次新疗法的原理并不复杂，利用RNA干扰机制，使乙肝病毒上面的表面抗原减少，从而使表面抗原上的小分子进去乙肝病毒里面，再慢慢进入肝细胞内。这样，就能在乙肝患者慢性感染的过程当中，减少人体自身免疫系统来清除乙肝病毒。美国科研人员利用RNA干扰，减少HBsAg，这样可以达到正向反馈，还有一点值得一提，这种方法是可以最大限度的避免乙肝病毒变异这一特性。 美国科研人员说：这次发明的新型治疗体系，可以和目前广泛采用的乙肝病毒疗法结合使用。这样的话，更多的被乙肝病毒感染的肝细胞将被我们自身的免疫系统所清除。 美国科研人员对于这次的新疗法也做了大量实验证明，其中对灵长类动物的实验是最后一个阶段。该实验表明，这次的新型疗法在目前所有生物学表现来看，都是具有足够的安全性，和临床上的有效性。有鉴于此，他们考虑招募志愿者进行人类实验。 这个好消息，无论是对乙肝患者或者是经常关注肝病的人群来说，着实是好事。让我们看到了朝阳，看到了希望。 再次提醒广大乙肝患者： 在新药没有正式出来之前，一定要坚持治疗，抑制病毒复制，让肝脏得到最好的保护。2019年12月27日5120
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孙延富主任医师 海军军医大学第三附属医院 肝胆外科 最近在美国波士顿召开了第70届美国肝病研究协会(AASLD)年会，吉利德公司公布了自己的乙肝功能性治愈新药GS-9688(selgantolimod)最新的临床实验数据。 GS-9688，从医学概念上讲，它是一种口服、选择性toll样受体8(TLR8)小分子激动剂。 TLR8：Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子，同时它也是连接机体非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLRs家族中的TLR8，是识别单链RNA的受体，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、及髓系树突状细胞，与自身免疫性疾病密切相关。 在之前的基础研究中，靶向TLR8的抑制剂是一种自身免疫疾病的治疗剂。而TLR8的激动剂或许可以提升机体免疫情况，医药魔方数据库NextPharma显示，目前国内外共有14款TLR8激动剂正在开发。国内，目前还有泽璟制药的ZG170607 处于临床前阶段，拟开发的适应症为乙型肝炎和肿瘤。 现在我们知道了乙肝新药GS-9688是通过激活TLR8从而提升机体免疫反应，最终抑制乙肝病毒HBV。这样来说，与目前我们的一线抗病毒药物(核苷类似物)直接抑制病毒的复制不同，GS-9688是通过调节我们机体免疫情况从而间接的抑制HBV病毒。 下面我们一起来看看GS-9688二期临床研究。在这项针对48例已实现病毒学抑制的慢性HBV感染者开展的多中心、随机、双盲II期研究中，GS-9688(每周口服一次)联合口服抗病毒药物(OAV)在延长给药期内具有良好的耐受性，并显示出剂量依赖的药效学活性。 结果上来看，在接受GS-9688治疗的患者中，有5%在治疗第24周时乙肝表面抗原(HBsAg)水平或乙肝e抗原(HBeAg)水平下降超过1 log10IU/mL。我们可以看到与目前每日一服的口服抗病毒药物不同的是，GS-9688实验中给药是每周一次。这些研究数据支持正在进行的GS-9688研究以及旨在实现HBV功能性治愈的新组合方案。另外，根据美国临床试验数据库(clinicaltrials.gov)检索结果，除了上述GS-9688联合OAV治疗已实现病毒学抑制慢性HBV感染者的II期临床试验(NCT03491553)之外，吉利德公司也正在开展另一项II期临床试验(NCT03615066)，这项研究是在尚未接受治疗的慢性乙肝病毒血症成人患者中评估GS-9688的安全性、耐受性和抗病毒活性。 此次的临床数据显示GS-9688在降低乙肝表面抗原上有较好的效果，而乙肝表面抗原又和乙肝的功能性治愈息息相关。目前的乙肝抗病毒药主要的功能依然是降低HBV DNA，在清除HBsAg上的效果并不明显。而GS-9688目前为止良好的表现无疑让乙肝患者看到了乙肝治疗乃至治愈的新希望。 我们对此新药研究满怀希望和期待。由此可见，人们对乙肝的治疗越来越有方向了，新药研究层出不穷，终有一天医学界会攻克“乙肝”这一大难题。乙肝不再是等于死亡，也不再被扣上“不治之症”的名号，所有的病友们，一定要放好积极和愉快的心态，相信未来可期!2019年12月17日121015
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 原创：国际肝病 1周前 以下文章来源于临床肝胆病杂志 ，作者临床肝胆病杂志 HBV感染如果得不到及时、规范有效的治疗，可导致疾病进展，出现一些严重并发症，如肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。据报道［1］，全球约有2.57亿人患有慢性乙型肝炎（CHB），其中大约每年有65万人死于CHB相关的并发症。虽然乙型肝炎疫苗的接种能够有效降低大多数流行区的乙型肝炎发病率，抗病毒药物的应用也减少乙型肝炎相关并发症的发生，然而，HBV感染相关的肝硬化和肝细胞癌的治疗仍面临巨大挑战。 近年来，肠道菌群的研究为慢性HBV感染的治疗提供了新的思路。有研究［2］证明，肠道菌群的改变在诱导和促进肝脏疾病的发展中扮演重要角色，肠道菌群的多样性与CHB、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化和肝细胞癌等密切相关。此外，来自中国台湾的学者［3］指出，肠道菌群可能影响HBV的急性或慢性进程。具体来说，肠道菌群可影响HBV的宿主免疫反应，而肠道菌群的异常可导致此感染转变成慢性感染。因此，肠道菌群变化引起的免疫损伤在CHB发展中的作用是不容忽视的。 1 宿主免疫与HBV感染 成年人一般经历急性感染HBV后发病，然而，大多数人都能通过一个健康的免疫系统清除病毒。而人体感染HBV易转为慢性，尤其在婴幼儿期，可能与其免疫系统不成熟和肠道菌群不稳定有关［4］。慢性HBV感染的存在和发展不仅取决于病毒载量、毒性、HBV的入侵路径，也与宿主的免疫功能和肠道菌群密切相关。HBV急性感染过程中，HBV特异性 T淋巴细胞呈现多克隆扩增，分泌多种抗病毒的细胞因子，从而使病毒被有效清除；但在HBV慢性感染过程中，HBV特异性T淋巴细胞易凋亡、寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，因此病毒持续复制［5］。急性HBV感染的病毒清除依赖CD4和CD8阳性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。T淋巴细胞不仅可以杀死感染的细胞，还可以通过分泌抗病毒细胞因子抑制HBV基因表达和复制。同时，T淋巴细胞分泌TNFα可以杀死病毒感染细胞［6-8］。HBV感染者免疫功能低下，产生弱或无效的CTL应答；T淋巴细胞在抗原活化后，除发挥免疫作用外，还可诱导自身FaS及其配体、TNFα及其受体等凋亡效应因子表达，导致T淋巴细胞自身凋亡，并且CTL可攻击表达相应抗原的CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞及其他抗原递呈细胞，致使免疫活性细胞耗竭；同时由于HBV基因突变而逃避免疫识别、Th1/Th2细胞因子分泌失衡、免疫盲区病毒再释放等原因，最终导致病毒感染慢性化［9-10］。而免疫系统对HBV感染的清除可通过病毒特异性的CTL杀死感染的细胞。有研究［11］表明，T淋巴细胞可分泌细胞因子的IFNγ及TNFα，导致HBV感染的肝细胞中HBV cccDNA损伤。因此，T淋巴细胞介导的细胞因子还可抑制HBV复制及转录，从而影响HBV感染的肝细胞中病毒持续感染。 2 肠道菌群在CHB发展过程中的免疫调节作用 有关肠肝轴的研究［12］表明，肠道和肝脏有相同的胚胎起源，通过门静脉系统相联系。肠道可调控CHB的发展，而肠道菌群则是连接肠道、肝脏、门静脉之间的桥梁。肠道微生物存在于人类肠道中，与人体共生。由于宿主遗传、饮食和环境因素及使用抗生素等不同，个体之间存在某些微生物的差异，但在这些因素的影响下，人体将逐步建立稳定的肠道菌群结构维护身体的健康。成年人的肠道中大约有4万种微生物，包括细菌、原生动物、古细菌、真菌和病毒；其中，细菌主要分为拟杆菌和厚壁菌两大类。最常见的细菌是双歧杆菌、乳杆菌、梭状芽孢杆菌和链球菌［13］。这些肠道细菌被认为是有益的，他们在新陈代谢、提高机体免疫力预防致病病原体入侵等有重要作用［14］。研究［2,15-17］表明，肠道菌群的失衡容易导致肠道免疫系统的紊乱，促进各种疾病的发生与发展，如CHB、肠易激综合征、炎症性肠病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病及其相关的非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化或肝细胞癌，以及肝移植术后并发症等。 近年来，基于全世界HBV感染的庞大人群数量及肠道菌群在慢性肝病中免疫作用的研究，许多学者开展了肠道菌群与慢性HBV感染之间关系的研究。小肠细菌过度生长被定义为肠道菌群组成在小肠密度增加和（或）异常。在肝硬化患者中，由于肠道屏障受损和蠕动减慢，小肠细菌过度生长可导致更严重的肝脏疾病［18］。2006年，有研究发现肝脏缺血和再灌注可以使肠道双歧杆菌和乳酸菌的数量减少，肠杆菌和肠球菌的数量增加，这些变化与肠道微绒毛的损失、肠道黏膜通透性增加和肠道细菌易位有关［19］。 随后，在慢性HBV携带者、CHB患者和HBV相关肝硬化患者中发现类似的肠道菌群的结构和丰度明显不同。具体来说，与健康人相比，CHB、肝硬化患者表现出双歧杆菌和乳酸菌水平显著降低，而链球菌和肠杆菌科水平显著增加［20］。黄晓宇等［21］研究发现，肝硬化患者均存在程度不同的肠道菌群失调，主要表现为肠球菌、肠杆菌显著增多，双歧杆菌减少；菌群失调的严重程度与患者肝损伤程度有关，肝功能Child-Pugh C级患者菌群失调较A级严重。益生菌可改善肝硬化患者生化指标、降低血氨、提高肠道双歧杆菌数量，亦可改善肝硬化患者Child-Pugh分级，其中肝硬化合并腹水患者改善明显。通过研究不同进程的CHB及健康人群的真菌菌群多样性发现，与健康人群和HBV携带者相比，乙型肝炎肝硬化患者真菌丰富度明显增加，以念珠菌为主，而健康人群和HBV携带者之间差异较小。因此，肠道菌群的结构变化和肝脏疾病的严重程度是互为因果的，以及在某种程度上，肠道的真菌微生物群的多样性，与疾病进展是相关的，真菌多样性将会增强HBV的感染水平［22］。这表明肠道菌群结构改变可能是导致肝硬化的原因之一。此外，对肠肝轴的相关研究［23-26］发现，肠道菌群在肝硬化发展中的重要性可能是由细菌易位和随后的促炎效应引起的。这些数据表明，肠道菌群对CHB宿主的免疫力发挥关键作用。同样，肠道有害细菌过度繁殖会引起黏膜通透性增加，导致有害细菌通过门静脉进入肝脏，从而激活肝脏的先天免疫系统。因此，笔者认为，慢性HBV感染的肝细胞损伤不仅源于病毒入侵引起的细胞免疫反应，也与肠道菌群结构变化引起由病原体相关分子模式触发的固有免疫有关，其相关免疫机制可能与肠道菌群成分或产物触发的免疫相关。 脂多糖（LPS）是革兰阴性菌外膜的主要成分，是一种主要由肠杆菌科产生的内毒素。研究［27］表明CHB肝衰竭患者的血液中存在高水平的LPS，这说明LPS可能与疾病的严重程度有关。另一项研究［28］发现，肠道中的LPS可以下调紧密连接蛋白的表达，增加肠道黏膜的渗透性，通过门静脉进入血液循环系统。因此，LPS诱导的免疫反应可能导致慢性HBV感染的进展。LPS可以被Toll样受体（TLR）4识别，而TLR4位于单核巨噬细胞的表面。Chou等［3］发现，普通12周龄成年鼠（C3H/HeN）接种HBV后可在6周内清除，幼鼠（6周龄）接种HBV后在26周时仍然呈HBV阳性；而TLR4突变(C3H/HeJ)的幼鼠能够快速清除HBV，且在8周产生抗体，结果表明HBV的清除与TLR4依赖的通路有关。研究［29］表明，LPS可与LPS结合蛋白结合，这种组合可以被单核巨噬细胞表面的TLR4识别，这种识别作用可以刺激CD14+的Kupffer细胞，引发炎症级联效应，激活核因子-κB相关通路，产生炎性细胞因子，如TNFα、IL-1、IL-6等，从而导致急性肝损伤。同时，这个途径也诱发Kupffer细胞释放免疫抑制介质，如IL-10，可以抑制单核巨噬细胞释放炎症介质及HBV特异性免疫反应，使HBV得不到有效清除［30］。此外，肝星状细胞也表达TLR4，释放大量的细胞外基质蛋白，这些蛋白参与了纤维化的过程，也可能是导致慢性HBV感染发展成肝纤维化的机制之一。 去甲基化的CpG DNA是一种重要的免疫佐剂,可以激活TLR9识别。TLR9识别主要是在单核细胞、B淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和调节性T淋巴细胞中表达。CpG-TLR9信号通路激活可以调节先天免疫反应及特异性免疫反应。CpG-TLR9信号通路在传染病预防和治疗中起着重要的作用。研究［31］表明，慢性HBV感染加重患者的肠道菌群失调，含去甲基化的CpG DNA较多的乳酸菌和双歧杆菌水平大大降低，导致CpG DNA-TLR9通路作用削弱，保护因子产生减少，尤其是干扰素，从而降低了对HBV的免疫效果。 肠道细菌的其他成分也可以被肝脏免疫细胞识别，如细胞壁成分：磷壁酸、肽聚糖和特殊的蛋白质(如鞭毛蛋白)。磷壁酸和肽聚糖主要由TLR2识别，鞭毛蛋白主要激活TLR5。一系列保护性免疫反应取决于MyD88-TRIF通路，然后触发下游信号、激活免疫细胞释放炎性因子［32］。然而，如果免疫反应持续很长一段时间或达到一个过度的强度，体内产生大量的细胞因子，这个过程也会加重肝损伤。 3 肠道菌群在CHB中的治疗作用 越来越多的证据表明，肠道菌群的改变可能与肝硬化及其并发症有关，如肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎和其他感染，这可能与肠道屏障的破坏有关。人类的肠道菌群可通过肠脑轴实现对肠道和大脑的双向调节，在维持肠道内稳态及认知功能等方面扮演着重要角色。肠道菌群的失调改变结肠内腔的微环境，尤其是pH值，导致生产氨的肠道菌群增加，从而使结肠内腔吸收到血液中的氨增多而致病。研究［33］证实，益生菌是有效和安全的，其毒性和副作用小，且具有更好的耐受性。也有研究［34］表明，益生菌本身携带的耐药基因可通过基因水平传递给人体肠道中的致病菌，产生细菌耐药。因此，如何发挥具有耐药性的益生菌的作用及搭配抗生素应用避免致病菌获得耐药性至关重要。 随着对肠道微生物群的深入研究，有人认为粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）将会是有前途的治疗CHB的新方式。FMT是指将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内从而治疗相关疾病。FMT已被证明在许多疾病中有作用，如肝性脑病、肠易激综合征、炎症性肠病、代谢疾病、神经性厌食、自身免疫性疾病、多发性硬化、癌症、神经精神障碍和心血管疾病。FMT的可能机制是通过改善患者的肠道菌群来保护肠道屏障、抑制病原体和增强免疫力［35-38］。越来越多的证据表明肠道菌群的生态失调可能导致HBV相关慢性肝病的进展。有研究［39］表明，在即使长期抗病毒治疗HBeAg持续阳性的情况下，FMT仍可以使很大一部分HBeAg阴转，这个结果为HBeAg阳性的不能停止口服抗病毒药物治疗的CHB患者提供了新的希望。HBV可以通过免疫机制，参与急性或慢性感染，甚至肝硬化和肝细胞癌的形成。肠道菌群可调节免疫内稳态，因此可提高机体对肝炎病毒感染的免疫功能从而抑制疾病进展。总之，这些研究可能为HBV感染的发病机理提供一个新颖的见解，以及HBV有关疾病的潜在治疗目标。 4 展望 虽然抗病毒药物和干扰素在慢性HBV感染的治疗中有显著疗效，但由于种种原因，部分慢性HBV感染发展成肝硬化、肝衰竭或肝癌似乎是不可避免的。研究已经证实，肠道菌群失衡在慢性HBV感染的发展中发挥重要作用，通过影响肝脏的免疫反应，释放各种细胞因子，进一步加重肝细胞损伤，而肠道菌群及其产物为CHB的治疗提供了一个新的靶点。FMT与长期抗病毒治疗相比，时间短，成本低，但目前有关FMT与HBV相关疾病治疗的研究有限, 需要更多的设计良好的随机对照试验来验证FMT对这些疾病的疗效和安全性及 FMT前后肠道菌群的构成变化和治疗机制。2019年12月16日2159
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 原创：国际肝病 11月25日 编者按：对于慢性乙型肝炎(CHB)患者，HBsAg的血清学清除是抗病毒治疗的理想目标。实现HBsAg血清学清除可降低CHB患者的肝癌发生风险。2019美国肝病研究学会（AASLD）年会上，中国香港中文大学Terry Cheuk-Fung Yip博士口头报告了一项研究，比较了自发性HBsAg血清学清除和经核苷（酸）类似物（NA）诱导的HBsAg血清学清除的两组人群发生肝细胞癌（HCC）的风险。《国际肝病》在大会现场特邀Terry Cheuk-Fung Yip博士进行了专访，内容整理如下。 研究背景：CHB患者在持续的抗病毒治疗后实现HBsAg血清学清除，但尚不清楚其与HBsAg自发清除的预后是否相似。研究者通过队列研究对自发性HBsAg血清学清除和经NA诱导的HBsAg血清学清除患者HCC的风险进行了比较分析。 研究方法：使用了中国香港医院管理局的临床数据分析和报告系统（Clinical Data Analysis and Reporting System，CDARS），确定其中2000年1月至2016年12月期间清除HBsAg的成年CHB患者，排除HBsAg清除前进行肝移植的患者，以及在清除前或清除后 6个月内发生HCC的患者。 研究结果：研究共纳入5153例清除HBsAg的CHB患者，平均年龄55.3±14.2岁，男性占60.8%，279例（5.4%）合并肝硬化，1273例患者（24.7%）合并糖尿病。其中，4240例患者（82.3%）为自发性清除，849例患者（16.5%）和64例患者（1.2%）分别通过NA、干扰素诱导实现了HBsAg血清学清除。绝大多数患者在HBsAg清除时肝肾功能正常，39.7%的患者出现抗-HBs抗体。 结果显示，同自发性清除者相比，NA诱导HBsAg血清学清除的患者年龄更低（54.0 vs. 55.7岁），男性比例更高（69.6% vs.58.9%），肝硬化比例更高（9.1% vs.4.7%）。达到HBsAg血清学清除后，中例随访时间为5.7（3.6-8.0）年，自发清除组和NA诱导组分别有44例（1.0%）和9例（1.1%）患者发展为HCC（见图1）。直到第8年，NA诱导组HCC风险仍同自发清除组的相似（校正次分布风险比0.85，95%CI 0.40-1.78, P=0.665）。 图1.自发清除组和NA诱导组CHB患者的HCC发生风险比较 结论：对HBsAg清除的CHB患者进行的研究结果表明，自发消除组和NA诱导组的HCC风险相似。 《国际肝病》：根据您的报告，可以看到实现HBsAg血清学清除的慢性乙型肝炎患者，无论是自发还是通过NA治疗，肝癌发生风险都是较低的。在实现HBsAg血清学清除的过程中，NA治疗是否扮演了重要的角色，产生了积极或消极的影响呢？ Terry Cheuk-Fung Yip博士：首先，患者是否接受NA治疗是根据病毒复制活跃情况、肝脏炎症情况和肝纤维化程度来判断的。一般来说，病毒复制比较活跃、肝脏炎症严重和肝纤维化程度严重的患者需要接受NA治疗。相反，不用接受NA治疗的患者，病毒复制活跃程度较低，肝脏炎症和肝纤维化程度较轻，通常自身免疫应答效应较强。而免疫应答效应强的患者，最终达到HBsAg血清学清除的概率比较大。NA治疗在其中发挥的是积极的还是消极的影响，目前我们还很难确定。HBsAg血清学清除的其中一个可能性是患者经过NA治疗、抑制HBV DNA水平后，免疫应答机制被激活而实现的。 《国际肝病》：您认为是否所有的慢性乙型肝炎患者都应该追求乙型肝炎表面抗原的血清学清除？ Terry Cheuk-Fung Yip博士：长远来说是需要追求HBsAg血清学清除的，以达到功能性治愈。HBsAg血清学清除是一个比较重要的指标。很多研究发现，实现HBsAg血清学清除后，肝脏内剩余病毒量很低，肝癌及其他并发症发生率低，患者可以停药，临床结局好。目前临床上常用的治疗药物，包括NA、IFN只能在部分患者中实现HBsAg血清学清除。所以实现HBsAg血清学清除是一个长远目标，还需要更多研究探索新的疗法或联合治疗实现这个目标。 《国际肝病》：根据您的临床经验，您认为慢性乙型肝炎的抗病毒治疗能否实现停药，如果可以停药，哪些指标可以预测停药？ Terry Cheuk-Fung Yip博士：根据目前APASL国际指南，HBeAg阳性患者，没有肝硬化，实现HBeAg血清学转换后，实现ALT复常，HBV DNA低于检测下限，再巩固治疗3年，才可以考虑停药；HBeAg阴性患者，达到HBsAg血清学转换，或是HBsAg血清学清除再巩固治疗1年；或者经过至少两年NA治疗，HBV DNA经过3次复查，每次间隔6个月仍保持低于检测下限时，才可以考虑停药。可是, 以往的研究显示停药后患者复发的概率比较大。目前，停药时机还是需要具体病例具体分析的，没有指南具体指出什么时候可以确切安全停药。如果患者在治疗过程中进展为肝硬化或严重肝纤维化，就很难停药。 当前有很多研究关注安全停药和停药后复发的预测因素，肝脏中cccDNA是病毒复制的重要指标，可以通过监测肝脏中cccDNA的活跃程度，来预测停药后复发情况。然而，目前尚未有检测cccDNA活跃程度的直接方法。有研究表明，HBsAg、HBcrAg和HBV RNA的水平可以反映肝脏中cccDNA的活跃程度，但还没有一个可以明确的界值来判断cccDNA的活跃程度，以提示停药后不会复发。很多专家都在做这方面的研究，希望可以找出更安全的停药方法。 原文链接：Terry Cheuk-Fung Yip, Vincent Wai-Sun Wong, Yee-Kit Tse, et al. The Risk of Hepatocellular Carcinoma Is Equally Low After Spontaneous and Nucleos(t)ide Analogues-Induced Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance. AASLD 2019 Abstract: 0160. （来源：《国际肝病》编辑部）2019年12月16日1748
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