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姜毓主治医师 上海瑞金医院 普外科 胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)虽然预后良好,但是临床上经常遇到合并肝转移的患者。外科手术依然是pNET肝转移最重要治疗手段之一,选择何种手术方式及手术时机仍然是值得探讨的问题。后面会整理一系列晚期pNET转化治疗的内容与大家交流,今天为大家分享近期我中心的1例pNET合并肝转移转化治疗后手术的案例。患者为62岁女性,2022年8月因为中下腹痛伴腹泻1年伴就诊,外院CT提示胰腺体尾部低强化肿块影,范围9447mm,肝实质内多发环状强化影,大者5550mm。我院胰腺分期CTA提示胰腺弥漫性富血供占位,非常巨大,累及整个胰腺,接触肝总动脉、腹腔干分叉,侵犯门静脉、肠系膜上静脉,肝脏多发转移瘤、左侧肾上腺转移。CT及MRI考虑胰腺神经内分泌肿瘤肝转移可能,遂直接安排患者进行病理活检。肝活检病理提示NETG2,Ki678%。胰腺病理活检提示NETG2,Ki673%。MGMT启动子甲基化水平分别为9%和11%(大于8%为阳性)。但两个部位活检SSTR2A均为阴性。考虑患者肿瘤负荷巨大且区域性门脉高压严重,经MDT讨论后制定了先转化治疗再手术的策略,转化治疗方案为索凡替尼250mg系统性治疗+TAE肝转移局部治疗,以期通过转化降低肿瘤负荷,为后续手术治疗创造更好的条件。经过近9个月的治疗,可以看到肝脏转移瘤治疗效果显著,肝右叶巨大的转移病灶显著缩小(右上图),肝转移瘤均显著缩小甚至消失。胰腺病灶血供略有下降,整体肿瘤大小变化不大。已经达到转化目的!遂经MDT讨论安排手术治疗。因肿瘤及药物因素,患者术前存在比较严重的贫血(不足80g/L)。输血科、麻醉科等多学科协作,于2023年6月19日行全胰切除术+门静脉重建(保留胃左静脉)+横结肠切除+肝转移瘤切除。术中发现胰腺巨大肿瘤侵犯门静脉和肠系膜上静脉、左肾静脉、横结肠系膜及横结肠,手术时间达9.5小时。术后患者恢复相对比较顺利,拔除腹腔引流管后目前已出院。标本类型:全胰腺切除标本肿瘤部位:胰腺组织学类型:神经内分泌瘤(NET)组织学分级:G3肿瘤数目和大小:单灶,大小12.0×5.0×4.5cm胰腺肿瘤累及范围:累及胰周脂肪组织:(+)累及脾脏:(-)神经侵犯:(+)脉管内癌栓:(-)切缘:胆/肝管切缘:另见F2023-008278报告胃切缘:(-)十二指肠远端切缘:(-)淋巴结转移情况(淋巴结阳性数/淋巴结总数):胰周淋巴结转移情况:2/12枚见肿瘤“NO.12LN”淋巴结1枚,未见肿瘤转移。“NO.16aLN”淋巴结1枚,未见肿瘤转移。“NO.15LN”淋巴结6枚,未见肿瘤转移。“部分PV”未见肿瘤。“海德堡三角”见肿瘤,伴神经侵犯;淋巴结4枚,未见肿瘤转移。“部分SMV”未见肿瘤。“左侧肾门组织”淋巴结1/1枚见肿瘤。“NO.5LN”送检为脂肪组织。“NO.4.6LN”淋巴结9枚,未见肿瘤转移。“NO.7.8.9LN”淋巴结1枚,未见肿瘤转移。“降结肠系膜组织”淋巴结6枚,未见肿瘤转移。“左肝肿物”见肿瘤,结合临床病史,可符合转移。“横结肠”未见肿瘤;肠旁淋巴结7枚,未见肿瘤转移。免疫组化及特殊染色检查:免疫组化及特殊染色检查:(特检编号:A2023-08703)肿瘤细胞AE1/AE3(+),E-Cadherin(+),B-Catenin(膜+),SYN(+),CgA(+),CD56(+),SSTR2A(3+),P53(野生型), Ki67(热点区约50%+),Insm-1(-),CD99(-),PR(-),Trypsin(-),BCL-10(-),Insulin(-),Gastrin(-),Glucagon(-),Somatostatin(-),Serotonin(-),VIP(-),PP(-),ACTH(-),Menin(-),C-met(-)。(特检编号:A2023-09188)肝肿物Ki67(热点区约3%+)。手术治疗对于转移性pNET的价值?多项指南明确指出,手术治疗是转移性pNET重要的治疗手段之一,但是需要结合病理分级、肿瘤负荷、转移部位及原发肿瘤可切除性等综合评估。手术治疗一方面可以降低肿瘤负荷,对于合并局部并发症(如出血、梗阻等)还可以解决相关问题,为患者创造后续治疗的条件。特别是对于胰腺体尾部巨大肿瘤,往往合并严重的区域性门脉高压,严重的静脉曲张存在出血风险。是不是所有转移性pNET患者手术前都需要接受转化治疗?除非可以同时切除所有的原发病灶及转移灶,否则建议先行转化治疗,转化治疗的重点在对于转移病灶(特别是肝转移)的转化,肝动脉介入栓塞TAE是行之有效的局部治疗方式!本例患者可以看到经过TAE治疗后肝转移病灶得到了显著的缓解。转化治疗常常选择哪些药物?转化治疗往往会选择客观反应率比较高的药物,增加转化成功率,比如TKI类抗血管生成药、替莫唑胺+卡培他滨。本例患者我们选择了索凡替尼进行转化,从病理中也可以看到MGMT启动子甲基化阳性,也提示本例可能对于替莫唑胺治疗反应良好。另外,PRRT也是未来晚期神经内分泌肿瘤转化治疗的重要手段。2023年07月12日 2941 0 6
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高鹤丽副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 神经内分泌肿瘤虽然归为恶性肿瘤,但它有一些特殊的表现。神经内分泌肿瘤通常表现为发展缓慢、生存时间长,因此神经内分泌肿瘤病人千万不要过度紧张焦虑。正所谓“知已知彼,百战不殆”,我写了一系列神经内分泌肿瘤的科普,希望帮广大病友正确认识这个少见病,当你对神经内分泌肿瘤有了正确的认识后,就不会产生不必要的负面情绪了。希望我们能共同战胜疾病,实际“活的好,活的久”。胰腺神经内分泌瘤是什么?怎么治疗?神经内分泌瘤定期复查要检查哪些项目?关于神经内分泌肿瘤,你必须知道的几个重点转移性神经内分泌瘤就永远不能手术了?神经内分泌瘤NETG3能否用生长抑素类似物治疗?靶向药?化疗药?神经内分泌肿瘤的药物有哪些胰腺神经内分泌癌一定要注意的特殊检查神经内分泌肿瘤病人必须知道的检查-Ga68-PET/CT在神经内分泌肿瘤诊治中的重要地位不要忽视神经内分泌肿瘤病理诊断的特殊性“组合拳”多模式治疗为转移性神经内分泌肿瘤带来新希望胰腺神经内分泌肿瘤术后是否要定期复查?类癌不是癌症?不再谈癌色变!2021年06月10日 2015 4 4
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何义富主任医师 安徽省立医院 肿瘤科 神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs);小肠NENs(small intestinal NENs,SI-NENs)和胰腺NENs(pan-creatic NENs,Pan-NENs);生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)诊断与病理/分子生物学2020版指南采用了世界卫生组织(World Health Organization,WHO)2017年和2019年GEP-NENs的分类标准。肽类激素如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和5-羟色胺等的特异性染色可用于确定激素相关临床症状的来源,但免疫组化结果与临床症状有时并不完全一致,因为无功能NENs(non-functioning NENs,NF-NENs)也可以合成生物活性物质。当Ki-67指数与核分裂象分级不一致时,应就高不就低。无法行SSTR功能显像检查时,可以进行免疫组化SSTR-2染色;DAXX/ATRX和p53/RB突变可用于区分NET G3和神经内分泌癌(neuro en-docrine carcinomas,NECs)。 推荐要点:病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A(chromogranin A,CgA)和突触素(synapsin,Syn)等免疫组化染色。根据临床需要选择行SSTR或肽类激素等的特异性染色,以及是否使用某些分子标志物进行诊断。分期和风险评估疾病分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后指标且应进行持续评估(III/A),欧洲神经内分泌肿瘤学会(European Neuroendocrine Tumour Society,ENETS)提出的GEP-NETs的TNM分期已被国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control,UICC)/美国癌症联合会(American Joint Comm-ittee on Cancer,AJCC)采用,对于所有的NECs,需要应用腺癌的分期系统。肿瘤的原发部位与预后有关,Pan-NETs或原发于结直肠的NETs的预后较SI-NETs差。 推荐要点: TNM分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素,应持续进行评估(III/A)。 全身SSTR成像检查应作为 肿瘤分期、术前评估和再分期的一部分(IV/A)。 推荐使用68Ga/18F/64Cu SSTR-PET-CT,如果无条件,也可以使用SRS,但其灵敏度较低(IV/B)。 SRS应包括SPECT横断面成像。 对于肝转移病灶,MRI优于CT,对于肺部病灶建议行CT检查(III/A)。 FDG-PET在NENs中是可选检查,应个体化评估,平衡潜在优势和经济成本(IV/C)。3 局部/局部进展期病变的处理 对于局部/局部进展期NET G1和G2,手术切除是首选的治疗方法。在功能性NETs中,应在任何局部干预措施开始之前,对临床症状进行控制(IV/A)。3.1 Pan-NETs局部Pan-NETs的术前评估应注意肿瘤大小、是否存在非特异性症状、有无功能、病灶的具体部位和有无局部侵犯等。 肿瘤长径<2 cm无症状的无功能Pan-NETs(NF-Pan-NETs)可以选择观察等待而无需立即手术,但由于缺乏前瞻性研究和后续随访结果,因此2020版指南认为对这一策略应持谨慎态度。目前,对于偶然发现的肿瘤长径≤2 cm的Pan-NETs病灶,可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察,伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者,可以考虑观察等待(IV/B)。出现局部侵犯征象(如主胰管扩张和/或出现黄疸和/或怀疑淋巴结受累)的年轻患者,应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术,但有局部剜除或胰腺部分切除指征者,可考虑行保留胰腺组织的手术方式,同样可以延长生存。此外,对于有功能的Pan-NETs,无论肿瘤大小,均应考虑手术切除。肿瘤长径>2 cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术(胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术)联合区域淋巴结切除术(IV/A)。局部剜除适用于肿瘤长径<2 cm有功能的Pan-NETs(如胰岛素瘤),以及部分经选择的有观察等待禁忌证的NF-Pan-NETs。 对于胰腺局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者,不建议直接手术切除(IV/A),可以考虑新辅助治疗,但缺乏相关证据。4 进展期/转移性病变的管理4.1 转移性病变的手术治疗大部分GEP-NENs生物学行为相对比较惰性,手术在转移性疾病中也能发挥作用。IV期GEP-NETs患者,如果转移病灶仅在或主要累及肝脏,仔细评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后,可以选择手术治疗;已发生腹腔外转移以及高级别GEP-NENs,不建议直接手术(IV/B)。进展期或转移性NEC是手术的绝对禁忌证(IV/A), 而NET G3可以考虑手术。 GEP-NETs伴肝转移行根治性切除术(R0,R1)后5年生存率可达85%,当肝转移多发且不可切除时,姑息性切除的作用存在争议;在行姑息性手术前,原发部位和是否存在相关症状是需要考虑的重要因素。为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症,晚期SI-NETs可考虑行姑息性原发病灶切除(IV/C),但IV期患者小肠原发病灶切除能否提高生存率仍存在争议,预防性原发病灶切除可能不能延长生存期。对于肿瘤负荷大的转移性有功能的SI-NTEs(如类癌综合征)或有功能的Pan-NETs[如胰岛素瘤和VIP瘤(vasoactive intestinal peptide oma)],减瘤术可以减轻相关症状(IV/B)。但是,对于进展期GEP-NETs,无论是原发病灶切除还是减瘤术,是否有潜在的生存获益仍存争议。 对于不可切除的肝转移,肝移植可能是一种较好的选择,但需要遵循下述原则:无肝外转移,病理学证实分化好的NET(G1/G2,Ki-67指数<10%),原发病灶已切除,肝转移<50%肝脏体积,移植前至少6个月经治疗后病灶稳定,年龄<60岁(IV/B)。符合这些条件的患者,肝移植后5年生存率可达69.0%~97.2%。肝移植前必须经过有经验的多学科团队(multidisciplinary team,MDT)慎重讨论,仔细评估其他可选治疗手段。 对于手术不能根治切除的肝转移,可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗;手术切除联合术中射频消融(radiofrequency ablation,RFA)可以达到根治性手术的目的,并可以保留足够的肝功能。4.2 辅助治疗因为缺乏前瞻性随机临床研究数据,所以不推荐NET G1/G2行术后辅助治疗(IV/A)。但是,对于NEC,可以考虑铂类为基础的辅助化疗(V/C)。4.3 药物治疗系统性治疗的目的是控制肿瘤相关的临床症状和肿瘤生长(I/A)。4.3.1 控制症状的治疗 SSA(长效奥曲肽或兰瑞肽)为功能性NETs的标准一线治疗,可以改善70%~80%的类癌综合征症状(潮红和腹泻)(I/A),主要的药物不良反应是短暂的胃肠道症状(腹泻、腹部不适、肠胃胀气和恶心等)。对于治疗后症状无好转或继续加重的患者,可以增加SSA给药剂量或缩短用药间隔(可以每3周甚至每2周1次(IV/C),但缺乏前瞻性研究证据。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时,可以考虑使用长效帕瑞肽。症状顽固时,可以采用α干扰素(interferon-α,IFN-α)联合SSA作为二线治疗(II/B)。 口服色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他乙酯是血清素合成限速酶,研究表明其可以减少肠蠕动[23],已被批准用于SSA治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者(用法:250 mg,每 天3次),并可与SSA联合使用(I/A)。应该注意的是,肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)治疗期间或之后,胰岛素瘤引起的低血糖或类癌综合征的腹泻症状可能会发生恶化,需要密切关注(IV/A)。 对于难治性类癌综合征,选择增加SSA剂量还是SSA联合其他治疗(如特罗司他乙酯、IFN-α、PRRT),需要更多的研究数据。 对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征,还可以选择依维莫司(everolimus)治疗,但欧洲药物管理局(European Medicines Agency,EMA)或美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)均未批准该适应证(IV/B)。其他控制症状的药物还包括:氯甲苯噻嗪用于转移性胰岛素瘤,质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)可以长期控制转移性胃泌素瘤的症状。SSA是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高血糖素瘤等的标准治疗药物。对于SSA治疗无效的功能性Pan-NETs,PRRT是有效的控制症状的方法。4.3.2 抗增殖治疗目前还缺乏对治疗选择的预测因素,如何选择治疗与肿瘤病理和临床特征、病变范围、生物学行为和SSA受体显像结果有关;此外,药物的序贯使用还受其疗效、患者的伴随疾病和不同国家药物可及性的影响。治疗包括生物治疗(SSA、IFN-α)、靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂依维莫司、多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)舒尼替尼和化疗。这些治疗方案均无法治愈肿瘤,但疾病稳定的持续时间却不同,取决于不同的预后因素,包括肿瘤的分级、侵犯范围和进展程度等。 SSTR阳性,生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期胃肠道NETs(gastrointestinal NETs,GI-NETs)和Pan-NETs,推荐使用SSA控制肿瘤生长(I/A),肿瘤负荷可能影响初始治疗选择。NET G1和/或肿瘤负荷小(肝转移病灶<10%肝体积以及无肝外转移),且疾病稳定者,可以考虑观察等待(IV/A)。IFN-α可考虑用于SSTR功能显像阴性,特别是中肠NETs患者(IV/B)。推荐依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期Pan-NETs G1/G2和明确进展的无功能GI或肺NETs(I/A)。功能性Pan-NETs可以考虑SSA联合依维莫司治疗。类癌综合征患者应慎重使用依维莫司。依维莫司常见不良反应包括口腔黏膜炎(>60%)、腹泻(约30%)、疲 劳( 约30%)、感 染(20%~29%)、肺炎(12%~16%)和高血糖(10%~13%), 约60%接受治疗的患者需要减量或中断治疗。 推荐舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗(I/A),由于缺乏数据,舒尼替尼在Pan-NECs中目前没有适应证。最常见不良反应包括腹泻(59%)、恶心(45%)、虚弱(34%)、呕吐(34%)和疲劳(32%),其他包括高血压(26%)、淋巴细胞减少(26%)和头发颜色改变(29%)。 2020版指南中提到了我国自主研发的TKI药物索凡替尼(surufatinib)治疗非胰腺来源NETs中国患者的III期研究(SANET-ep)结果,希望该药物能够最终纳入指南推荐中。4.4 全身化疗推荐化疗用于进展期Pan-NETs和任一部位的进展期NEN G3(II/A),研究结果表明分化好的非胰腺来源消化道NETs的化疗效果不佳,对于局部晚期或转移性分化好的G1/G2 GI-NETs 客观缓解率(overall response rate,ORR)为11.5%(5.8%~17.2%),因此,对这类肿瘤不推荐化疗(II/C)。但肿瘤快速进展,Ki-67指数为15%~20%的G2 NET可能从化疗中获益,但需个体化考虑。 链脲霉素(streptozotocin,STZ)联合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)化疗一直是晚期G1/G2Pan-NETs的一线推荐(II/A),但国内没有STZ。可以采用替莫唑胺(temozolomide,TEM)单药或TEM联合卡培他滨(CAPTEM)作为晚期Pan-NETs的治疗(II/B), 但O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O-6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)的表达或启动子甲基化能否预测TEM的疗效存在争议。转移性高级别小细胞或大细胞NEC,无论原发部位,推荐顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷方案进行一线化疗(III/A),早期治疗对预后至关重要。二线治疗没有明确方案,TEM单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗,5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以考虑(IV/B)。NET G3(通常Ki-67指数<55%)采用顺铂为基础方案的ORR明显低于分化差的NEC,因此不推荐用于NET G3(IV/C),对于这部分患者可以考虑TEM、靶向药物、PRRT(针对经筛选的患者)等治疗方案。4.5 PRRT PRRT用于SSTR功能显像显示为SSTR高表达的进展期NETs(需要所有病灶均为SSTR阳性),与钇-90(90Y)标记的SSA相比,177Lu越来越受到青睐,因为其肾毒性更低,且有可能进行闪烁造影和剂量测定。177Lu-DOTATATE推荐用于中肠NETs和Pan-NETs的治疗(I/A)。NET G3患者可考虑PRRT治疗(IV/C),但需谨慎选择。177Lu-DOTATATE治疗的安全性较好,但仍有3%~4%的患者治疗后可能出现不可逆的骨髓毒性,如白血病或骨髓增生不良,30%的患者发生1/2级长期肾损伤。5 个体化治疗在缺乏明确的预测标志物和随机对照试验结果的情况下,晚期不可切除患者的治疗选择通常取决于个体的临床、病理特征和SSTR功能显像结果(IV/A)。已发现的与预后相关分子标志物需要进一步验证,可能会对未来的治疗策略产生影响。2020年11月01日 1321 0 6
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 2020年,欧洲肿瘤内科学会在时隔8年后推出了新版胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治与随访指南。在此将指南的精华浓缩翻译分享给大家参考。神经内分泌肿瘤概述神经内分泌肿瘤 (Neuroendocrine neoplasms, NENs) 是起源于神经内分泌细胞的肿瘤,可以发生在体内任何部位,但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统器官,其次为肺。NENs包括分化好的神经内分泌瘤 (neuroendocrine tumours,NETs)以及分化差的神经内分泌癌 (neuroendocrine carcinomas,NECs)。该指南主要关注点为散发性小肠NENs (small intestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreatic NENs, Pan-NENs)的诊治,因为这是晚期胃肠胰 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP)-NENs中最常见的类型, 而其他胃肠道来源的NENs处理均应遵循同样的原则。肿瘤的增殖活性、生长抑素受体 (somatostatin receptor , SSTR) 的表达水平、肿瘤的生长速度以及肿瘤负荷均为临床治疗决策制定过程中需要考虑的重要因素诊断与病理/分子生物学2020版指南采用了2019年世界卫生组织GEP-NENs的分类标准(表1)。病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A (CgA) 和突触素 (Syn) 等免疫组化染色。根据临床需要选择行SSTR或肽类激素 (如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等) 的特异性染色。分期和风险评估TNM (tumour, node and metastasis) 分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素,应持续进行评估。CT及MRI是最常用的影像学评估手段。而对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶,超声造影有时不失为一种很好的检查方法。内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法,且可进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。SSTR功能显像是NENs重要的检查手段。68Ga、64Cu标记的生长抑素类似物(somatostatin analogues,SSA) PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶,并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。18F-FDG-PET-CT更有利于评估G3 NENs 和Ki-67指数较高的G2 NENs。若18FDG-PET-CT显示摄取阳性提示NENs预后较差。对于所有G2级以上NENs患者同时行18FDG-PET-CT和68Ga-SSA-PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息,但应个体化评估,平衡潜在优势和经济成本。局部/局部进展期病变的处理对于局部/局部进展期G1/G2 NETs,手术切除是首选的治疗方法。肿瘤长径<2 cm无症状的无功能Pan-NETs可以选择观察等待而无需立即手术,可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察。伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者,可以考虑观察等待。出现局部侵犯征象的年轻患者,应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术。对于有功能的Pan-NETs,无论肿瘤大小,均应考虑手术切除。肿瘤长径>2 cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术联合区域淋巴结切除术。局部剜除适用于肿瘤长径<2 cm有功能的Pan-NETs (如胰岛素瘤)。对于SI-NETs,根治性切除手术可以降低肠道并发症 (肠梗阻和局部缺血) 的发生风险,并且可以改善预后。进展期/转移性病变的管理1. 转移性病变的手术治疗对于Ⅳ期GEP-NETs患者,如果转移病灶仅在或主要累及肝脏,可以选择手术治疗。对于晚期SI-NETs,为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症,可考虑行姑息性原发病灶切除。对于肿瘤负荷大的转移性有功能的SI-NTEs (如类癌综合征) 或有功能的Pan-NETs, 减瘤手术可以减轻相关症状。对于不可切除的肝转移,肝移植可能是较好的选择,也可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗。手术切除联合术中射频消融可以达到根治性手术的目的,并可以保留足够的肝功能。2. 术后辅助治疗对于G1/G2 NETs,不推荐行术后辅助治疗,但是对于NEC可以考虑铂类为基础的辅助化疗。3. 控制功能性GEP-NENs症状的药物治疗长效奥曲肽或兰瑞肽为功能性NETs的标准一线治疗,可以改善70%~80%的类癌综合征症状 (潮红和腹泻)。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时,可以考虑使用长效帕瑞肽。症状顽固时,可以采用IFN-α联合SSA作为二线治疗。Telotristat ethyl是血清素合成限速酶,已被批准用于SSA治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者。对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征,还可以选择依维莫司治疗。其他控制症状的药物还包括:氯甲苯噻嗪用于转移性胰岛素瘤,PPI可以长期控制转移性胃泌素瘤的症状。4. 抗增殖治疗 GEP-NENs的抗增殖治疗包括生物治疗 (SSA、IFN-α)、靶向药依维莫司、舒尼替尼和化疗。 SSTR阳性,生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期GI-和Pan-NETs,推荐使用SSA控制肿瘤生长。 IFN-α可考虑用于SSTR功能显像阴性,特别是中肠NETs患者。推荐依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期G1/G2 Pan-NETs 和明确进展的无功能GI-NETs。功能性Pan-NETs可以考虑SSA联合依维莫司治疗。推荐舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗。5. 全身化疗推荐化疗用于进展期Pan-NETs和任一部位的进展期G3 NENs,而对于分化良好、生长缓慢的GI-NETs不推荐全身化疗。然而,但对于短期内快速进展或Ki-67指数接近于G3的G2 NETs患者则可考虑。链脲霉素联合5-氟尿嘧啶化疗一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一线推荐。也可以采用替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨 (CAPTEM) 作为晚期Pan-NETs的治疗。转移性高级别NEC推荐顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷方案进行一线化疗。二线治疗没有明确方案,替莫唑胺单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗,5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以考虑。6. 肽受体放射性核素治疗 (peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)PRRT用于SSTR功能显像显示为SSTR高表达的进展期NETs。177Lu-DOTATATE推荐用于进展的中肠NETs和Pan-NETs的治疗。177Lu-DOTATATE治疗的安全性较好,但仍有3%~4%的患者治疗后可能出现不可逆的骨髓毒性,如白血病或骨髓增生不良,30%的患者发生1/2级长期的肾损伤。对于类癌综合征患者,SSA应与PRRT联合使用,以预防PRRT治疗后腹泻和/或潮红及激素分泌危象等症状的加重。随访和生存随访应该是终生的,包括临床症状的观察、生化指标的检测、常规影像学和SSTR功能显像检查。对于R0/R1切除的G1和G2 (Ki-67指数<5%) NETs,建议每6个月进行1次影像学检查,Ki-67指数>5%的G2 NETs 则每3个月复查1次,NEC 每2~3个月复查1次。来源于阑尾或直肠的小的 (<1 cm) 局部G1 NETs ,行R0切除且无不良组织学特征,不需要随访。随访过程中,如果出现新发肝转移或其他部位转移,或肿瘤生物学行为发生变化 (如短时间内快速进展),建议再次活检评估分级。2020年08月03日 9472 5 38
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陆明主任医师 北京肿瘤医院 消化肿瘤内科 2020年6月欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南委员会正式发布了《2020年ESMO胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)的诊治和随访指南》,为便于学习,本文对主要内容进行精简。1 发病率和流行病学美国GEP-神经内分泌瘤(NETs)的年发病率估计为3.56/10万,欧洲发病率为(1.33~2.33)/10万,大多数NENs为分化良好的NETs且为散发性的。需注意多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)、原发于胰腺的VHL(von Hippel-Lindau)、结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)和神经纤维瘤病等遗传相关性疾病,这些肿瘤多为多器官受累,MEN1和VHL与遗传相关的比率约为5%。全基因组测序显示17%的散发性Pan-NETs携带包括DNA修复基因(如MUTYH、CHEK2、BRCA2)在内的胚系突变。推荐要点:l 虽然大多数NENs是散发性的,但需注意有无遗传背景因素,特别是在Pan-NETs中。l 多发性内分泌肿瘤(甲状旁腺功能亢进和/或垂体肿瘤)患者,有NENs家族史或相关疾病史者,具有疑似遗传疾病特征者,以及年龄<40岁的胃泌素瘤患者均应考虑行基因检测。2 诊断与病理/分子生物学 2020版指南采用了世界卫生组织(WHO)2017年和2019年GEP-NENs的分类标准。当Ki-67指数与核分裂象分级不一致时,应就高不就低。无法行SSTR功能显像检查时,可以进行免疫组化SSTR-2染色;DAXX/ATRX和p53/RB突变可用于区分NET G3和神经内分泌癌(NECs)。3 分期和风险评估疾病分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后指标,对于所有的NECs,需要应用腺癌的分期系统。CT是最常用的影像学检查手段,而磁共振成像(MRI)在检出肝、骨、脑等病灶方面均优于CT。对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶,超声造影可以选择。内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法,且可通过EUS进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。SSTR功能显像是NENs重要的检查手段, 68Ga、64Cu、18F标记的PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶,并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)-PET-CT更有利于评估G3/NEC和Ki-67指数较高的G2,这类肿瘤通常有更高的葡萄糖代谢和更少的SSTR表达,在低级别NETs中则相反,若FDG-PET-CT显示摄取阳性提示NETs预后较差。对于所有G2级以上NENs患者同时行FDG-PET-CT和68Ga-DOTA-SSA-PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息,但需考虑个体的经济承受能力。4 局部/局部进展期病变的处理对于局部/局部进展期NET G1和G2,手术切除是首选的治疗方法。在功能性NETs中,应在任何局部干预措施开始之前,对临床症状进行控制。4.1 Pan-NETs 局部Pan-NETs的术前评估应注意肿瘤大小、是否存在非特异性症状、有无功能、病灶的具体部位和有无局部侵犯等。肿瘤长径<2cm无症状的无功能Pan-NETs(NF-Pan-NETs)可以选择观察等待而无需立即手术,但由于缺乏前瞻性研究和后续随访结果,所以2020版指南认为对这一策略应持谨慎态度。目前,对于偶然发现的肿瘤长径≤2 cm的Pan-NETs病灶,可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察,伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者,可以考虑观察等待。出现局部侵犯征象(如主胰管扩张和/或出现黄疸和/或怀疑淋巴结受累)的年轻患者,应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术,但有局部剜除或胰腺部分切除指征者,可考虑行保留胰腺组织的手术方式,同样可以延长生存。此外,对于有功能的Pan-NETs,无论肿瘤大小,均应考虑手术切除。肿瘤长径>2cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术(胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术)联合区域淋巴结切除术。局部剜除适用于肿瘤长径<2 cm有功能的Pan-NETs(如胰岛素瘤),以及部分经选择的有观察等待禁忌证的NF-Pan-NETs。对于胰腺局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者,不建议直接手术切除,可以考虑新辅助治疗,但缺乏相关证据。4.2 SI-NETs 根治性切除手术可以降低SI-NETs引发肠道并发症(肠梗阻和局部缺血)的发生风险,并且可以改善预后,建议同时行肠系膜淋巴结清扫术(至少8个淋巴结)。推荐要点:l 局部或局部进展期G1和G2 NET,手术是首选治疗方法。在进行任何干预前,需要对功能活跃的肿瘤进行药物治疗(Ⅳ/A)。l 对于肿瘤长径≤2cm的NF-Pan-NETs,建议采用保守观察,每年进行高质量影像学检查监测随访(Ⅳ/B)。l Pan-NETs病灶>2 cm时,淋巴结转移的风险增加,因此,推荐行标准胰腺切除术(胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术)联合区域淋巴结清扫术。l 对于局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者,不建议直接手术。l MEN1综合征中的NF-Pan-NETs通常比较稳定或生长缓慢,因此,当肿瘤长径≤2cm时,可以考虑观察等待策略。l 当需要手术时,只要可行,建议采用微创方法。l 局部进展期SI-NETs,建议行手术切除,因为大的肠系膜肿物可导致急性或慢性肠梗阻和/或局部/弥漫性肠缺血。5 进展期/转移性疾病的管理5.1 转移性疾病的手术治疗 大部分GEP-NENs生物学行为相对比较惰性,手术在转移性疾病中也能发挥作用。 Ⅳ期GEP-NETs患者,如果转移病灶仅在或主要累及肝脏,仔细评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后,可以选择手术治疗;已发生腹腔外转移以及高级别GEP-NENs,不建议直接手术。进展期或转移性NEC G3是手术的绝对禁忌证,而NET G3可以考虑手术。GEP-NETs伴肝转移行根治性切除术(R0,R1)后5年生存率可达85%,当肝转移多发且不可切除时,姑息性切除的作用存在争议;在行姑息性手术前,原发部位和是否存在相关症状是需要考虑的重要因素。为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症,晚期SI-NETs可考虑行姑息性原发病灶切除,但Ⅳ期患者小肠原发病灶切除能否提高生存率仍存在争议,预防性原发病灶切除可能不能延长生存期。对于肿瘤负荷大的转移性有功能的SI-NTEs(如类癌综合征)或有功能的Pan-NETs[如胰岛素瘤和VIP瘤,减瘤手术可以减轻相关症状。但是,对于进展期GEP-NETs,无论是原发病灶切除还是减瘤手术,是否有潜在的生存获益仍存争议。对于不可切除的肝转移,肝移植可能是一种不错的选择,但需要遵循下述原则:无肝外转移,病理学证实分化好的NET(G1/G2,Ki-67指数<10%),原发病灶已切除,肝转移<50%肝脏体积,移植前至少6个月经治疗后病灶稳定,年龄<60岁。符合这些条件的患者,肝移植后5年生存率可达69.0%~97.2%。肝移植前必须经过有经验的多学科团队(MDT)慎重讨论,仔细评估其他可选治疗手段。对于手术不能根治切除的肝转移,可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗;手术切除联合术中射频消融可以达到根治性手术的目的,并可以保留足够的肝功能。5.2 辅助治疗 因为缺乏前瞻性临床研究数据,所以不推荐NET G1/G2行术后辅助治疗。但是,对于NEC,可以考虑铂类为基础的辅助化疗。5.3 药物治疗 系统性治疗的目的是控制肿瘤相关的临床症状和肿瘤生长。5.3.1 控制症状的治疗 SSA(长效奥曲肽或兰瑞肽)为功能性NETs的标准一线治疗,可以改善70%~80%的类癌综合征症状(潮红和腹泻),主要的药物不良反应是短暂的胃肠道症状(腹泻、腹部不适、肠胃胀气和恶心等)。对于治疗后症状无好转或继续加重的患者,可以增加SSAs给药剂量或缩短用药间隔(可以每3周甚至每2周1次)。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时,可以考虑使用长效帕瑞肽。症状顽固时,可以采用α干扰素(IFN-α)联合SSAs作为二线治疗。口服色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他乙酯是血清素合成限速酶,研究表明其可以减少肠蠕动,已被批准用于SSAs治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者(用法:250 mg,tid),并可与SSAs联合使用。应该注意的是,肽受体放射性核素治疗(PRRT)治疗期间或之后,胰岛素瘤引起的低血糖或类癌综合征的腹泻症状可能会发生恶化,需要密切关注。对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征,还可以选择依维莫司治疗。其他控制症状的药物还包括:氯甲苯噻嗪用于转移性胰岛素瘤,质子泵抑制剂(PPIs)可以长期控制转移性胃泌素瘤的症状。SSAs是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高糖素瘤等的标准治疗。对于SSA治疗无效的功能性Pan-NETs,PRRT是有效的控制症状的方法。5.3.2 抗增殖治疗 目前还缺乏对治疗选择的预测因素,如何选择治疗与肿瘤病理和临床特征、病变范围、生物学行为和SSA受体显像结果有关;此外,药物的序贯使用还受其疗效、患者的伴随疾病和不同国家药物可及性的影响。治疗包括生物治疗(SSAs、IFN-α)、靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂依维莫司、多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)舒尼替尼和化疗。这些治疗方案均无法治愈肿瘤,但疾病稳定的持续时间却不同,取决于不同的预后因素,包括肿瘤的分级、侵犯范围和进展程度等。SSTR阳性,生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期胃肠和Pan-NETs,推荐使用SSAs控制肿瘤生长,肿瘤负荷可能影响初始治疗选择。NET G1和/或肿瘤负荷小(肝转移病灶<10%肝体积以及无肝外转移),且疾病稳定者,可以考虑观察等待。IFN-α可考虑用于SSTR功能显像阴性,特别是中肠NETs患者。推荐依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期Pan-NETs G1/G2和明确进展的无功能GI或肺NETs。功能性Pan-NETs可以考虑SSAs联合依维莫司治疗。类癌综合征患者应慎重使用依维莫司。依维莫司常见不良反应包括口腔黏膜炎(>60%)、腹泻(~30%)、疲劳(~30%)、感染(20%~29%)、肺炎(12%~16%)和高血糖(10%~13%),约60%接受治疗的患者需要减量或中断治疗[26]。推荐舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗。最常见不良反应包括腹泻(59%)、恶心(45%)、虚弱(34%)、呕吐(34%)和疲劳(32%),其他包括高血压(26%)、淋巴细胞减少(26%)和头发颜色改变(29%)。2020版指南中提到了我国自主研发的TKI药物索凡替尼治疗非胰腺来源NETs中国患者的Ⅲ期研究结果,希望该研究能够最终纳入指南推荐中。5.4 全身化疗 推荐化疗用于进展期Pan-NETs和任一部位的进展期NEN G3,研究结果表明分化好的非胰腺来源消化道NETs的化疗效果不佳,对于局部晚期或转移性分化好的G1/G2 GI-NETs 客观缓解率为11.5%(5.8%~17.2%),但肿瘤快速进展,Ki-67在15%~20%的G2 NET可能从化疗中获益,但需个体化考虑。链脲霉素(STZ)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一线推荐,但国内没有STZ。可以采用替莫唑胺(TEM)单药或TEM联合卡培他滨(CAPTEM)作为晚期Pan-NETs的治疗,但MGMT的表达或启动子甲基化能否预测TEM的疗效存在争议。转移性高级别小细胞或大细胞NEC,无论原发部位,推荐顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷方案进行一线化疗,早期治疗对预后至关重要。二线治疗没有明确方案,TEM单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗,5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以考虑。NET G3(通常Ki-67指数<55%)采用顺铂为基础方案的ORR明显低于分化差的NEC,所以不推荐用于NET G3,对于这部分患者可以考虑TEM、靶向药物、PRRT(针对经筛选的患者)等治疗方案。5.5 PRRT PRRT用于SSTR功能显像SSTR高表达的进展期NETs(需要所有病灶均为SSTR阳性),177Lu-DOTATATE推荐用于中肠NETs和Pan-NETs的治疗。NET G3患者可考虑PRRT治疗,但需谨慎选择患者。177Lu-DOTATATE治疗的安全性较好,但仍有3%~4%的患者治疗后可能出现不可逆的骨髓毒性,如白血病或骨髓增生不良,30%的患者发生1/2级长期的肾损伤。推荐要点:l Ⅳ期GEP-NETs患者,若主要表现为肝转移,经仔细评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后,可选择手术治疗。l 如果已有腹腔外转移和高级别GEP-NENs,不建议进行直接手术。l 进展期NEC是选择直接手术治疗的绝对禁忌证。l 姑息性原发灶切除可以预防进展期SI-NETs与肠梗阻或肠缺血相关的并发症;对于Ⅳ期患者,原发病灶切除能否提高生存率仍存争议。l 为减轻转移性功能性SI-NETs患者的症状,可以进行减瘤手术。l 因激素分泌过多引起相关症状无法有效控制的晚期Pan-NETs,可以考虑减瘤手术,但一般不建议用于Ki-67>10%的患者。l 肝移植对于某些不可切除的经仔细选择的肝转移患者可能是一种有效的治疗手段。l 对于可切除的肝转移患者,针对肝转移病灶的局部治疗可以作为肝转移切除手术的替代疗法。l NET G1/G2根治术后无辅助治疗指征(Ⅳ/A),NEC G3可以考虑采用以铂类为基础的辅助化疗。l 血管栓塞治疗和局部消融治疗是肝转移的有效治疗手段,也可以结合其他全身治疗或手术治疗。治疗方式的选择取决于肝转移的转移程度、血管强化情况、肝受累区域的定位以及术者的能力等。l 功能性NETs应在SSA治疗后行局部治疗,以进一步改善对激素症状的控制,防止并发症(如血清素分泌导致的类癌危象)。l 对于仅限于肝脏的NF-NETs患者,可以考虑采用局部治疗作为全身治疗的替代方案。l 应采用全身治疗来控制肿瘤相关症状和肿瘤的生长。l SSAs是类癌综合征和一些罕见功能性Pan-NETs(如VIP瘤、胰高糖素瘤)患者的标准一线治疗。l 对于类癌综合征相关的难治性腹泻患者,推荐特罗司他乙酯作为SSAs的补充治疗。l 对于难治性类癌综合征,增加SSA剂量可以改善症状,也可以使用IFN-α,但耐受性较差。l 在进展性疾病中,PRRT可能对类癌综合征的腹泻控制有明显疗效。l PRRT治疗后可能会很快出现因激素分泌导致的危象,需要密切关注并予以合适的治疗。l 抗增殖治疗手段的选择取决于肿瘤的病理和临床特征、肿瘤的范围、生物学行为以及SSA功能显像结果。l 对于Ki-67<2%、肿瘤负荷较低且疾病稳定的患者,可采用观察等待策略,特别是长期预后良好的SI-NETs。l 对于晚期、生长缓慢、Ki-67指数不超过10%的SSTR阳性的GI和Pan-NETs,推荐SSAs作为一线治疗;SSTR阳性通常作为用药指征,但并不能预测疗效。l 对于治疗后进展或SSTR功能显像阴性的NETs,可以考虑IFN-α作为抗增殖治疗,特别是对可选治疗较少的中肠NETs。l 推荐依维莫司用于无论是否既往接受过化疗的Pan-NET G1/G2患者,以及进展期无功能GI和肺NETs。l 对于小肠NETs,建议在PRRT治疗后使用依维莫司,治疗顺序需要进一步研究,目前也缺乏明确的疗效预测因子。l 不推荐以抗增殖为目的的SSA联合依维莫司治疗。l 进展期Pan-NETs也可以采用舒尼替尼治疗。l 除临床试验外,不推荐舒尼替尼和依维莫司用于NEC G3的治疗。l 推荐全身化疗用于进展期Pan-NETs和任何原发部位的NEN G3。n 推荐STZ/5-FU用于进展期G1/G2 Pan-NETs伴不可切除肝转移和/或其他远处转移的患者。n 推荐TEM单药或联合卡培他滨作为Pan-NETs的替代化疗方案。n 推荐顺铂或卡铂联合依托泊苷用于NEC G3的一线治疗。目前尚无明确的二线治疗方案,伊立替康/亚叶酸钙/5-FU(FOLFIRI),奥沙利铂/亚叶酸钙/5-FU(FOLFOX)和CAPTEM±贝伐珠单抗等可以考虑。l 不推荐顺铂/依托泊苷用于NET G3的治疗,因为疗效欠佳。l 不推荐全身化疗用于分化良好、生长缓慢的胃肠道NETs;但对于短期内快速进展或Ki-67指数较高接近于NET G3的G2患者可以考虑。l 对于SSAs治疗后进展的中肠NETs,如果符合PRRT的治疗指征,推荐PRRT作为二线治疗。l 推荐177Lu-DOTATATE用于进展期中肠NETs和进展期Pan-NETs的治疗。l 对于Pan-NETs,PRRT应用于标准治疗失败后的患者。l PRRT可用于经仔细评估的NET G3患者。l 对于类癌综合征患者,SSA应与PRRT联合使用,以预防PRRT治疗后腹泻和/或潮红及激素分泌危象等症状的加重。l 在功能性肿瘤中,SSA也常用于PRRT治疗后,因为PRRT很少能完全缓解类癌综合征相关症状。l 不推荐SSA与PRRT联合治疗无功能NETs,PRRT后是否应继续使用SSA作为维持治疗尚无证据。6 个体化治疗在缺乏明确的预测标志物和随机对照试验结果的情况下,晚期不可切除患者的治疗选择通常取决于个体的临床、病理特征和SSTR功能显像结果。已发现的与预后相关分子标志物,需要进一步验证,可能会对未来的治疗策略产生影响。7 随访和生存随访应该是终生的,包括临床症状的观察、生化指标的检测、常规影像学和SSTR功能显像检查。对于R0/R1切除的G1和G2(Ki-67<5%),建议每6个月进行1次影像学检查(CT或MRI),Ki-67>5%的NET G2则每3个月复查1次,NEC G3每2~3个月复查1次,随着术后时间的延长,分化好的NETs复查间隔时间可逐渐延长,但对于NEC不建议延长。来源于阑尾或直肠的小的(<1 cm)局部NETs G1,行R0切除且无不良组织学特征,不需要随访。若术前SSTR功能显像或免疫组化证实SSTR表达阳性,建议术后12~36个月的复查应包括68Ga/18F/64Cu-DOTATOC-PET-CT。随访过程中,如果出现新发肝转移或其他部位转移,或肿瘤生物学行为发生变化(如短时间内快速进展),建议再次活检评估分级。在NEN G3随访中,如果出现体重减轻、疲乏等临床症状,提示可能肿瘤复发,也可见于G1/G2的患者。NEC术后应监测NSE和乳酸脱氢酶,影像学复查包括胸部和腹/盆腔CT,若疑似转移无法明确时,可考虑行FDG-PET检查。局部进展期NEN G3若考虑手术治疗,则必须行FDG-PET检查排除远处转移。注:本指南详细解读内容可阅读李洁教授发表于《肿瘤综合治疗电子杂志》2020年第3期的全文(搜索关注该公众号可阅读)。2020年06月27日 6754 0 6
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李惠凯副主任医师 中国人民解放军总医院第一医学中心 消化内科 胰岛素瘤是一种罕见病,发病率不到1/10万。它的诊断通常非常困难,主要是因为患者和医生对这个病熟悉程度并不高,尤其是对患者的早期的症状,缺乏警惕性。 胰岛素瘤是一种最常见的胰腺神经内分泌肿瘤是功能性的。90%是良性的,但是它能够引起明显的低血糖症状群。 在早期的时候它可以表现出来由于血糖低而导致的饥饿心慌,出汗,乏力等这些不典型的症状,一般口服葡萄糖或者进食食物以后就会缓解。这些症状大多数都出现在饥饿的时候,或者夜间。因为进食或者口服葡萄糖以后症状缓解,大多数患者没有意识到这是一种肿瘤的表现,没有及时到医院找医生看。即使有一部分患者找到了医生,由于医生对这个病的警惕性尚普遍缺乏,很容易漏诊。如果漏诊没有得到及时的治疗,那么这个疾病会继续发展,表现出来严重的症状,比如说昏迷,或者精神行为的异常。有的患者会在夜间出现低血糖以后直接昏迷,清晨家人发现的时候不能唤醒。还有一部分人无缘无故出现了抽搐,精神异常,打骂自己的亲属。有很多患者没有得到早期的诊断,而被误诊为精神病癫痫,长期治疗效果很差。 等患者出现了精神症状或者昏迷的时候,这个病对患者的生活和工作影响非常大。几乎无法正常的生活。因此我们建议对于出现这种空腹或饥饿的时候,有明显的头晕乏力,心慌,症状的患者,及时到医院做一下检查,至少应该查一下血糖和血红蛋白。如果怀疑是胰岛素瘤的问题,还要做影像学的检查,比如说CT,核磁,超声内镜等。这些检查相互补充,大多数患者通过这些检查以及相应的化验,是能够明确诊断的。 明确诊断以后首选进行外科手术治疗。外科手术能够治愈85~95%的患者。对于一些身体比较差,无法耐受外科手术,或者外科手术以后再次复发的患者可以考虑做消融术。消融术的原理不同于外科的切除,它是通过将药物注射到肿瘤内部,对肿瘤细胞进行回损达到治疗目的。目前常用的是超声内镜引导下的消融术。消融术是外科手术的一个补充治疗,也让患者多了一种更加微创的选择,至于哪一种治疗方法更合适,需要医生进行全面的评估,并且结合患者的具体情况而决定。 对于有可能是胰岛素瘤的患者,我有以下建议供您参考。 1.平时就有饥饿的时候,容易心慌头晕出汗,甚至出现了意识丧失,这些情况一定要及时就诊,要考虑到胰岛素瘤的可能性。 2.没有任何症状,但是查体发现血糖低,一定要查一个糖化血红蛋白,如果也低就要进一步做影像学检查,排除胰岛素瘤。 3.还有一些治疗效果差的精神疾病或者癫痫的患者,也应该查一下胰腺的影像学,排除这个病,因为有相当一部分患者是被误诊为这两种病的,导致长期不能治愈。 4.还有一部分胰岛素瘤的患者,本身有糖尿病,但是他表现出来的是,在吃饭以后出现低血糖或者饭前和饭后都会出现低血糖,很多会被误以为是药物控制血糖没有控制平稳,但实际上隐藏着胰腺的这种肿瘤,所以对于餐后低血糖的患者也不能完全放松警惕。必要的时候也应该查一查胰腺影像学。 最后,希望胰岛素瘤的患友,能够及早的找对医生明确诊断,摆脱疾病的困扰,重回家庭和社会的温暖。(如果觉得这篇文章对您有帮助,请不吝评价)2020年04月26日 4009 1 5
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