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安建雄主任医师 潍坊医学院附属医院 疼痛与睡眠医学中心 (麻沸散俱乐部报道，编译：马宝峰)抑郁症是一种精神疾病，主要表现为心情低落、情绪消沉、思维迟缓、认知功能损害、失眠、食欲下降、躯体疼痛，严重者甚至悲观厌世，产生自杀的意图或行为。世界卫生组织的统计数字显示，全球有超过3亿人罹患此病，而我国多达9千万人患有抑郁。流行病学调查显示，超过一半抑郁症患者会反复发作，最终成为重度抑郁症。抑郁症的治疗主要靠抗抑郁药，这类药物的缺点是起效慢，通常需要2-3周；另外部分病人难以忍受其副作用，统计显示，近三分之一的重度抑郁症患者不能对口服抗抑郁药得以缓解，从而成为难治性抑郁症。对于难治性抑郁症，特别是有自杀倾向者，以往提倡用改良的电休克疗法，由于起效迅速，被成为抑郁自杀倾向的杀手锏。虽然麻醉下电休克已经非常安全，但很多人对电休克仍心存恐惧。后来有人发现有一种叫氯胺酮的麻醉药可以快速抗抑郁，但由于副作用较多应用受到一定限制。氯胺酮的新一代替代药叫艾斯氯胺酮，副作用显著低于氯胺酮，但常规剂量仍会出现视觉幻觉、恶心、高血压和心动过速等副作用，为进一步降低艾斯氯胺酮的副作用，来自美国、德国、荷兰和比利时等多个医学中心对不同剂量艾斯氯胺酮用于难治性抑郁症进行了评估，文章发表在权威精神医学期刊《生物精神医学》杂志。该研究为多中心、随机、安慰剂对照试验，研究人员对30例难治性抑郁症患者按1:1:1的比例随机分配，在第1天的40分钟内接受0.20mg/kg或0.40mg/kg艾司氯胺酮或安慰剂的静脉输注。主要观察指标是蒙哥马利抑郁评分量表总分的变化。在用药之后第2天、第3天或第4天（注射第二剂前）与第1天（基线）相比，蒙哥马利抑郁评分量表总分降低达到50%的患者在第4天接受与第1天相同的治疗。而蒙哥马利抑郁量表总分降低小于50%的患者再次以1:1的比例随机分配，将在第4天静脉注射0.20mg/kg或0.40mg/kg的艾司氯胺酮。入选患者中有97%（29/30）完成了研究。结果显示，在从基线检查到第2天，艾司氯胺酮0.20mg/kg和0.40mg/kg剂量组的蒙哥马利抑郁评分量表总分与安慰剂相比有显著改善，比例分别为67%和64%。第一次注射后蒙哥马利抑郁评分量表总分降低小于50%的患者在第4天注射第二剂后效果有所改善。艾司氯胺酮显示出快速（2小时内）和强大的抗抑郁作用。蒙哥马利抑郁评分量表总分从第1天到第35天的变化表明，使用艾司氯胺酮具有稳健和持久的疗效。艾司氯胺酮治疗可以改善患者的认知和身体功能，没有患者在治疗后出现自杀行为或自杀意图。治疗中出现的副作用呈剂量依赖性。在0.20mg/kg低剂量组，恶心和头痛分别为25%和17%；在0.40mg/kg高剂量组中，头痛23%，分离性障碍17%，恶心占10%。但均为一过性表现，从输注艾司氯胺酮开始，持续时间不超过4小时。这项研究尽管样本量有限，但涉及多个国家的医学中心。作者认为，绝大多数接受小剂量（0.20mg/kg）静脉注射艾司氯胺酮治疗的难治性抑郁症患者出现快速、强劲和持续的抑郁症状缓解，且不良反应有限。高剂量艾司氯胺酮并无显著优势。作者结论是低剂量艾司氯胺酮可能在维持疗效的同时，具有更好的耐受性，为难治性抑郁症患者的治疗提供了新的思路和方法。据悉，我国很多实验室开展氯胺酮或者艾斯氯胺酮抗抑郁的机制研究。安建雄团队于2020年初率先在他领导的北京麻醉疼痛与睡眠医学中心开始静脉注射艾斯氯胺酮治疗难治性抑郁和躯体形式障碍的治疗，并与潍坊医学院附属医院麻醉与睡眠医学中心和快速抗抑郁中心、成都天府刘进教授麻醉与睡眠中心等医疗机构合作，开展艾斯氯胺酮抗抑郁的多中心临床研究。安建雄团队对十多年来快速抗抑郁数据分析的结论是：1艾斯氯胺酮对中国人顽固性抑郁的疗效和北美基本一致；2艾斯氯胺酮对青少年顽固性抑郁疗效显著，配合病人自控睡眠可以修复性格、减少抗抑郁药物应用、无法上课的考上了大学，无法与同学和老师相处的在读大学生恢复了正常，崩溃的医院管理人员活力四射；3电休克和艾斯氯胺酮对躯体化障碍都有良好的效果，但需要反复多次治疗；4电休克和艾斯氯胺酮对自杀倾向都有杀手锏或者说立竿见影的效果，艾斯氯胺酮对产后抑郁的效果尚在观察中，5对于老年抑郁，电休克效果确切，艾斯氯胺酮效果差异较大。安建雄博士与下列单位开展快速抗抑郁工作：潍坊医学院附属医院麻醉疼痛与睡眠医学中心＆快速抗医院中心，周口市港区医院疼痛科，兰州市第一人民医院疼痛科，常州市第二人民医院麻醉诊疗中心。咨询方法：可以通过好大夫在线APP咨询2022年05月17日
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2021年03月08日7762
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郑英君主任医师 广州医科大学附属脑科医院 精神科 抑郁症是常见的心理疾病，大多数抑郁症患者对药物治疗效果良好，但是有 10~20%的抑郁症患者经过药物、心理、电休克等治疗疗效不佳，发展为难治性抑郁症。通常我们把经过2种或2种以上抗抑郁药物足量足疗程治疗后，仍无明显改善的抑郁症(HAMD减分率<20%)定义为难治性抑郁症。这部分患者整天郁郁寡欢，病程长，生活质量低，随时有自杀、自伤的可能，给社会和家庭带来巨大的风险。顾城、张国荣、阮玲玉、海明威等这些名人都是患抑郁症而自杀。所以近几年难治性抑郁症越来越受到人们的关注。国外在上世纪90年代就开始行手术治疗难治性抑郁症。手术方法大致分为深部脑刺激（DBS）和迷走神经刺激术（VNS）两种。其中又以VNS手术具有“不用开颅，手术损伤小，手术并发症少，术后恢复快，疗效确切，且手术效果可调节”等优点而得到广泛应用。VNS治疗难治性抑郁症的原理有1、VNS经其传入的电刺激信号通过孤束核，直接对小 脑 、下 丘 脑 、丘 脑 、杏 仁核 、边 缘 系 统 和大 脑 皮 层 等 部 位发挥作用。2、迷走神经上行纤维通过孤束核间接投射到蓝斑， 因此刺激迷走神经可以增强蓝斑区的功能活动， 从而使去甲肾上腺素的浓度升高。VNS被用于治疗难治性抑郁症具有偶然性，这一点类似于“伟哥”。伟哥的发明者最早是用其治疗心脏疾病，意外发现它对阳痿有奇效，后来被广泛用于治疗男性性功能障碍。VNS最初用于治疗药物难治性癫痫，临床发现大部分行VNS手术的患者心情愉悦，经过一系列研究，在2005年VNS被FDA批准用于长期或复发性抑郁症的辅助治疗，在欧洲这项适应症的批准更早于美国。目前美国、德国、瑞典、英国、澳大利亚等多个国家都已经将迷走神经刺激术作为一项成熟的技术运用于治疗难治性患者抑郁症患者。最新的研究显示：美国在61个临床中心，有494例难治性抑郁症患者接受VNS治疗，其研究结果2017年7月发表于《Am J Psychiatry》美国精神病学杂志。接受VNS治疗后，难治性抑郁症患者5年累计应答率（汉密尔顿抑郁量表评分较术前降低一半以上）为67.6%，缓解（汉密尔顿抑郁量表评分小于10分）为43.3%。其结论为：在常规治疗的基础上联用VNS，可显著改善难治性抑郁症患者的临床转归，包括显著升高应答率和缓解率、显著降低死亡率和自杀率。既然VNS对难治性抑郁症疗效良好，那么那些患者适合做VNS手术呢？根据国外标准，我们定制了我院VNS治疗难治性抑郁症的标准如下：1、符合抑郁症或双相I型、II型抑郁发作的诊断标准；2、年龄18岁以上；3、至少经2 种不同作用机制的抗抑郁药足量治疗6 周以上无效；4、汉密尔顿抑郁量表评分20分以上。到目前为止，广州市医科大学附属脑科医院（广州市脑科医院、广州市惠爱医院）神经外科已经开展VNS治疗难治性抑郁症，为难治性抑郁症患者提供一种风险低、创伤小、疗效确切的选择方案。2019年12月27日5500
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何怡发副主任医师 上海市精神卫生中心 心理咨询科 Furukawa等发现，五种SSRI分别在以下剂量抵达疗效平台：西酞普兰，30-40mg；艾司西酞普兰，10-15mg；氟西汀，20-30mg；帕罗西汀，20-30mg；舍曲林，75-100mg。米氮平30mg时疗效最佳，而文拉法辛的疗效在375mg以下随着剂量的上升而增加。 常规「瞄准」Furukawa等推荐的抗抑郁药最优剂量的上限，同时对患者难以耐受的副作用保持觉察，对于大部分患者而言可能是最佳的策略。 针对一线抗抑郁药的最佳剂量及量效关系，Toshi A Furukawa等基于广阔的视野及严谨的方法，开展了迄今为止探讨该课题的最详尽的研究，为学界做出了重要贡献。 本项研究的结果与既往发现高度一致：无论是SSRI、文拉法辛还是米氮平，都在获批剂量范围的中下部位置呈现出剂量依赖性的治疗获益；抵消上述获益的，则是更高剂量下不良反应停药风险的蹿升。权衡之后，Furukawa等得到结论：上述抗抑郁药在获批剂量范围的下限或许可以产生最佳（可实现）的疗效、耐受性及可接受度的平衡。 具体而言，Furukawa等发现，五种SSRI分别在以下剂量抵达疗效平台：西酞普兰，30-40mg；艾司西酞普兰，10-15mg；氟西汀，20-30mg；帕罗西汀，20-30mg；舍曲林，75-100mg。米氮平30mg时疗效最佳，而文拉法辛的疗效在375mg以下随着剂量的上升而增加。因此，除了文拉法辛这一特例，上述其他药物使用中低剂量似乎是最佳的。 细节探讨这些数字也抛给我们一个问题，即固定剂量研究是如何设计的。正如Furukawa等所指出的，常用的快速加量或「一步到位」法可升高早期停药的风险，此时耐受性因素对疗效构成了干扰——如果不停药，患者的病情或许可以逐渐改善。灵活剂量研究所使用的药物剂量通常高于Furukawa等推荐的最优剂量，且能够得到较固定剂量研究更大的活性药物-安慰剂差异，提示抗抑郁药剂量的优化应基于患者的需要及耐受性；若患者能够耐受，偶尔使用相当高的剂量或许是有益的。 因此，我们是否可以说，Furukawa等给出的最优剂量过低了，而高剂量在审慎使用时可能更有效？至少对于某些特定患者而言，由于个体差异因素（如代谢或药效动力学反应差异），加量可以额外带来一些获益。然而，目前探讨这一课题的研究结论并不一致，SSRI在中低剂量基础上继续加量的获益不明。并且，大部分灵活剂量研究随机化后的访视频率很高，通常为一周一次，远高于真实世界实践。如此高的频率之下，灵活剂量研究的结果能否转化进入临床，目前也不清楚。目前尚无针对文拉法辛的高质量的加量研究。 本项研究还有一些看似令人意外的细节。尤其是这一点：文拉法辛（RR 1.64, 1.25-2.14）在最有效的剂量下，疗效的点估计值（point estimates）近乎SSRI（RR 1.29, 1.21-1.36）及米氮平（RR 1.28, 1.03-1.58）的两倍。然而，2018年发表的柳叶刀21项抗抑郁药荟萃分析中，若同时纳入灵活剂量研究，米氮平的有效率OR却高于文拉法辛。考虑到该研究的存在，今天这项研究的发现更引人注意。 与之类似，Furukawa等得到的量效关系曲线显示，最优剂量下，西酞普兰疗效的点估计值约为艾司西酞普兰的2倍。然而，同样是在2018年荟萃分析中，艾司西酞普兰（OR 1.68, 95% CI 1.50-1.87）的疗效估值高于西酞普兰；仅考虑头对头比较研究时，艾司西酞普兰在有效率转归方面显著优于西酞普兰（OR 1.44, 1.18-1.75），差异具有统计学意义。 虽然每种药的置信区间均比较宽，在一定程度上对我们得到确切结论构成了阻碍，但上述不一致性也提示我们，meta分析自身存在固有的问题：想「兼容并包」时，混杂因素的影响往往也会增强，点估计值的效度也会减弱。 结论与启示总而言之，本项研究的一个看点在于，抗抑郁药在中等剂量时是最优的。很难想象，某种混杂因素能够夸大中等剂量（相比于高剂量或低剂量）的疗效；而越来越多的证据逐渐交汇，提示我们常规使用高剂量的抗抑郁药是不明智的。 常规「瞄准」Furukawa等推荐的抗抑郁药最优剂量的上限，同时对患者难以耐受的副作用保持觉察，对于大部分患者而言可能是最佳的策略。 文献索引：Fredrik Hieronymus. Which antidepressant doses are optimal? Lancet Psychiatry. Published Online June 6, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30221-42019年10月24日3226
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王晓良副主任医师 上海市精神卫生中心 心理咨询科 精准医疗是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的一种新型医学概念与医疗模式。精准医疗从研发、预防、诊断和治疗等各方面颠覆了传统医学体系。传统药物治疗对待患者都是对症下药，很多依靠的医师的经验；精准医疗则以大数据分析结果为依据，将病患的内在基因和外在环境结合，为其定制个性化治疗方案，实现靶向用药。用于优化个体肿瘤等患者的精准医学治疗效果方面取得了长足进步，但在精神病学方面进展较少。抗抑郁药是目前最常用的药物之一，但其治疗抑郁症仍存在试错的成分，不仅导致治疗失败，还会变相增加治疗成本。越来越多的人意识到个体的遗传变异可能与这些药物的有效性及副反应的可变性有关。研究显示，使用GeneSight（Myriad Genetics）精神药物基因检测指导难治性抑郁症患者的药物选择时，治疗有效的可能性升高30％，达到缓解的可能性升高50％。组合药物基因组学（Combinatorial pharmacogenomics）可找到那些可能因为遗传因素而效果不佳、副作用大及需要更换的治疗手段，进而改善治疗结局。2018年的数据，当时美国有3万名医师正在使用GeneSight测试，已治疗了超过70万患者。梅奥诊所的研究人员提出了抗抑郁药的药代动力学和药物代谢处方指南，作为精神病学精准医疗的模板。在2016年发表于《Mayo Clinic Proceedings》的一篇综述中提及，研究人员发现为个体患者提供更精确的药物治疗建议（除大规模临床试验数据外）可以改善治疗。虽然基因与环境之间相互作用相当繁复，研究者们正在尝试去了解两者间的关系以及这些相互作用如何导致精神疾病。目前有关于抗抑郁药物的药代动力学作为可操作数据，根据患者的遗传编码所对应的代谢酶，可以为特定患者选择所需疗效，同时具有最小副作用的抗抑郁药物。研究人员将重点放在细胞色素P450（CYP）基因变异，目前已知其会影响选择性5-羟色胺再摄取抑制剂代谢的方式。具体来说，研究人员分析了编码两种CYP代谢酶（CYP2D6和CYP2C19）的约140种主要的遗传等位基因变体。例如帕罗西、汀氟西汀以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛主要由CYP2D6代谢；西酞普兰和艾司西酞普兰则主要由CYP2C19代谢。遗传变异分为四个主要代谢表型：慢代谢型,中间代谢型,正常代谢型,快速代谢型。快速代谢型具有潜在的较低的药物生物利用度，因此可能降低疗效。慢代谢型失去产生功能性酶的能力，导致药物血浆水平升高，潜在增加不良反应率。不同种类抗抑郁药的存在各自不用的副作用，有些副作用可能会影响依从性，也可能危及患者。在处方抗抑郁药之前，先获得患者的药代动力学信息，更可能处方安全性更高的药物，同时也可以根据遗传结构调整药物剂量。例如，西酞普兰与剂量依赖性QTc间期延长有关。美国食品药品监督管理局（FDA）最初批准日剂量不超过40 mg，后来将该剂量改为每天不超过20 mg，FDA还将CYP2C19的慢代谢型作为QTc延长的危险因素。精准医疗是未来药物治疗发展的方向。可以预计在不久的将来，随着遗传检测成本的不断下降，更好的保险制度落实以及更多临床证据的延伸，都将进一步增加其临床治疗的实际意义。基因分型将成为处方相关抗抑郁药之前的常规检测，并推而广之到其他抗精神病药物。更多的转化研究将临床神经科学、遗传学研究的进展与精神病学的临床实践更紧密地联系，使基于证据的个性化精神病学实践成为现实。2019年09月05日4126
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