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陈燕飞主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 感染病科 原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以慢性胆汁淤积为主要表现的免疫性肝病，瘙痒是PBC患者的主要症状之一。瘙痒会严重降低PBC患者的生活质量，导致睡眠不足、疲惫，并显著加重疲劳等其他症状。随着气温降低，秋冬季节有瘙痒症状的PBC患者越来越多。门诊也有多位患者咨询PBC合并瘙痒如何处理。今天，特别介绍一下PBC患者合并瘙痒的评估和处理。1. PBC合并瘙痒发生率高据研究，PBC患者瘙痒的发生率约为70-80%。大规模人群研究发现73.5%PBC患者在病程中出现瘙痒，34.5%为持续性瘙痒（持续6周以上），11.7%为重度瘙痒。PBC患者的瘙痒呈全身性和间歇性，通常四肢特别是脚底和手掌更为严重，并且可因为遇热或接触动物皮毛（如羊毛）而加重。瘙痒严重程度有昼夜差异，傍晚或夜间症状通常更重。2. PBC瘙痒严重程度与生化指标无关研究发现PBC患者中，血生化中胆汁淤积指标（碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶及胆红素等）与瘙痒强度之间缺乏相关性，甚至有些患者在疾病晚期反而出现瘙痒症状改善，说明瘙痒与组织学进展无明显相关性。3. PBC瘙痒的发生机制PBC患者瘙痒的机制并不明确。最初认为瘙痒是由于血浆中胆汁酸水平增高及其在皮肤中的聚积引起。然而有研究发现有的PBC患者胆汁酸水平明显增高，但没有瘙痒。此外，胆汁酸水平与瘙痒严重程度之间也缺乏相关性，且PBC晚期患者瘙痒症状反而得到改善使这一理论受到争议。其他可能与PBC瘙痒相关的物质有内源性阿片类物质、血清素和内皮素水平升高等。4. PBC伴瘙痒如何评估PBC伴瘙痒患者应排除其他皮肤病和全身原因相关瘙痒症，如慢性肾脏病和内分泌疾病，如甲状腺功能减退、糖尿病或贫血等。皮肤病通常表现为皮肤病变区域皮肤瘙痒。PBC患者瘙痒的皮肤通常没有原发性病变，但后期会出现因为剧烈的抓挠会引起继发性皮肤损伤，如抓痕、苔藓样变、瘙痒症结节，甚至形成疤痕。5.PBC合并瘙痒如何处理皮肤基础护理皮肤护理是最简单基础，成本低且不良反应少的治疗措施，可以有效避免干燥症，改善瘙痒。应尽量避免增加皮肤干燥/或刺激的情况，选择保护皮肤和减少瘙痒的行为。同时，过度的抓挠会破坏局部皮肤屏障，加重瘙痒。应学会转移注意力，放松心情等以应对瘙痒-抓挠循环。系统性药物治疗目前推荐用于PBC合并瘙痒的药物已列表汇总如下，因大部分药物是超说明书范围使用，治疗过程中应特别关注不良反应及注意事项。考来烯胺考来烯胺是治疗PBC合并瘙痒的一线治疗药物，可以有效改善瘙痒且安全性好，服药后瘙痒症状通常在4-11天内改善，有效率达85%，部分患者可能会有胃肠道不适。目前推荐剂量为每次4克口服，最多4次/天（16g/天），主要不良反应有恶心、呕吐、烧心、便秘等。利福平利福平是治疗PBC合并瘙痒的二线治疗选择，可用于考来烯胺治疗无效或不能耐受患者，建议每日剂量为150-300mg/次，每天2次，平均起效时间是2天。肝毒性是利福平治疗过程中潜在但不常见的严重不良反应；在开始服用利福平后应定期监测肝功能。苯巴比妥巴比妥类药物苯巴比妥诱导CYP3A4酶的程度与利福平相似，可在较低程度上降低了PBC患者的瘙痒强度。如果其他治疗方案无效，也可尝试苯巴比妥。贝特类药物贝特类（苯扎贝特和非诺贝特），是PBC熊去氧胆酸应答不佳患者的二线治疗药物，其作用机制是抑制肝脏胆汁酸合成和摄取。研究发现贝特类药物对于PBC相关瘙痒症治疗有效，可以有效降低瘙痒发生率，改善现有瘙痒的严重程度，并可改善PBC生化和组织学进展。贝特类药物的主要严重不良反应是肝毒性。血清肌酐水平可能也会轻微升高，治疗过程中需进行监测。阿片受体阻滞药纳曲酮、纳美芬和纳洛酮，是治疗PBC患者皮肤瘙痒的另一种有效选择。然而，PBC患者可能具有高水平的内源性循环阿片类物质，因此在开始治疗时容易出现类阿片戒断症状，如恶心、高血压、苍白、腹痛和厌食等。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)SSRIs在胆汁淤积性瘙痒症中表现出轻度至中度的止痒作用。在一项研究中观察到舍曲林能够改善各种肝胆疾病患者的瘙痒强度。帕罗西汀也可作为一种替代药物。舍曲林的推荐剂量为50至100mgqd，帕罗西汀为20mgqd。SSRI的常见不良反应可能包括低钠血症、睡眠障碍、食欲下降和烦躁不安。其他治疗方案及在研药物上述方法及药物无效或不能耐受不良反应的患者，可考虑接受介入方法或参与临床试验，例如紫外线B光疗、分子吸附再循环系统（MARS）、鼻胆管外引流、血浆置换、血浆分离或IBAT抑制剂等正在临床试验中的药物。总结：瘙痒症状严重增加PBC患者的痛苦。医生和患者需提高认识，在排除了引发慢性瘙痒症的其他因素并应用基本皮肤护理后，应用上述几种全身药物疗法，可有效控制PBC患者的瘙痒症。2023年12月23日
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陈燕飞主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 感染病科 上周门诊接诊的一位PBC患者，已经确诊PBC多年，长期服用熊去氧胆酸，肝功能指标应答良好，除了谷氨酰转肽酶轻度增高外，其余肝功能指标基本正常。但她同时有另外一个困扰，虽然饮食已经尽量清淡，但血脂仍一直偏高。她了解到长期高血脂会引起动脉粥样硬化性斑块，最终导致脑梗、心梗等心血管意外发生。她曾经想过吃降脂药来控制血脂，但又听说降脂药可能会引起肝功能损伤，为此她十分纠结。其实，PBC合并高脂血症是临床十分常见的情况，这位患者面临的问题是很多PBC患者都会碰到的共同难题。以下我们简单介绍PBC合并血脂异常的发生、机制及诊治流程，希望能够为面临同样问题的患者提供一些指导。1. PBC患者合并高脂血症是普遍现象吗？PBC是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性疾病，以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症性破坏为显著特征。75%-95%的PBC患者会出现血脂异常。北京协和医院张奉春教授团队统计分析了PBC患者血脂异常分布特点，发现PBC组患者的血脂异常以高胆固醇血症为主,单纯血脂异常患者以低密度脂蛋白(LDL-C)增高为主。PBC患者血胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白水平均明显高于单纯血脂异常者,但低密度脂蛋白（LDL-C）水平明显低于单纯血脂异常患者（1）。2.PBC为何会引起高脂血症？正常情况下，胆固醇清除依赖于肝细胞胆汁分泌。肝细胞摄取胆固醇后一部分转化成胆盐，另一部分游离胆固醇被肝细胞直接泵出，经过一系列的反应，游离胆固醇、胆盐以及磷脂共同形成微团，通过胆汁分泌排入肠道。PBC患者由于小胆管炎症致胆汁淤积，影响胆固醇清除，从而容易引发高胆固醇血症。这只是PBC合并高胆固醇血症的可能机制之一，PBC合并高脂血症的具体机制目前仍未完全明确。 3.PBC合并血脂异常是否增加心脑血管风险？PBC患者虽存在血脂紊乱问题，但心脑血管风险似乎并未增加。Longo教授团队对400例PBC患者进行了6年多的随访，发现高脂血症并未增加心血管事件发生风险，这些患者发生冠心病、脑梗等动脉粥样硬化风险与正常人相比并无统计学差异（2）。Alloca教授团队也发现PBC合并高胆固醇血症患者颈部动脉粥样硬化斑块并未明显增加（3）。PBC合并血脂异常心脑血管风险没有增加的可能机制是因为除了高胆固醇血症外，PBC患者多伴随血清脂蛋白-X（LP-X）、载脂蛋白A1和脂联素增高，这些物质都具有抗动脉粥样硬化的作用，能够维持动脉内皮细胞的完整性。但研究也发现PBC合并高血压患者，或合并代谢综合征患者心血管疾病的患病风险及相关死亡风险仍明显增高。4.PBC合并血脂异常如何处理？鉴于上述研究发现，AlanBonder教授团队近期在《FrontlineGastroenterology》发表综述文章，提出了PBC合并高脂血症诊治流程（4）。文章建议所有PBC患者应进行评估传统心血管疾病的危险因素，如吸烟，糖尿病，高血压或超重等情况，同时需要完善血脂检查，并测量载脂蛋白100水平（ApoB-100）。该流程建议根据血ApoB-100水平对患者进行分层干预处理，可能是出于以下两方面原因：1.ApoB-100水平与血浆低密度脂蛋白LDL-C线性相关，是血脂控制水平的良好监测指标。2.胆汁淤积时LP-X明显增高，常规血脂分析不能区分低密度LP-X和LDL-C，ApoB-100不是在LP-X中存在，有助于区分LDL-C是否来自LP-X。总结：大部分PBC患者都会出现高脂血症。PBC合并高脂血症一般不会增加心血管事件发生风险。但同时有心血管危险因素（高血压、糖尿病、吸烟、超重等）的PBC患者可能仍然需要密切监测血脂水平，尤其是ApoB-100水平，必要时进行降脂治疗。 参考文献：1.邵体红,徐腾达,田然,等.原发性胆汁性胆管炎血脂异常分布特点[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2018,12(2):4.2.LongoM,CrosignaniA,BattezzatiPM,etal.Hyperlipidaemicstateandcardiovascularriskinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2002Aug;51(2):265-9.3.AlloccaM,CrosignaniA,GrittiA,GhilardiG,GobattiD,CarusoD,ZuinM,PoddaM,BattezzatiPM.Hypercholesterolaemiaisnotassociatedwithearlyatheroscleroticlesionsinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2006Dec;55(12):1795-800.doi:10.1136/gut.2005.079814.Epub2006Apr21.PMID:16632556;PMCID:PMC1856484.4.Wah-SuarezMI,DanfordCJ,PatwardhanVR,etal.Hyperlipidaemiainprimarybiliarycholangitis:treatment,safetyandefficacy.FrontlineGastroenterol.2019Oct;10(4):401-408.2023年07月09日804
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陈燕飞主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 感染病科 原发性胆汁性胆管炎（PBC）是肝脏内小胆管慢性进展性的炎症导致的胆汁淤积性疾病，多见于女性，临床特点包括血清碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高，抗线粒体抗体AMA阳性，免疫球蛋白M升高，肝穿刺活检组织学主要表现为肝内小胆管的慢性非化脓性炎症。维生素D（VD）是一种脂溶性维生素，能调节钙磷平衡，维持骨骼健康。此外，VD还具有免疫调节、抗氧化剂和抗纤维化特性。 1.维生素D缺乏在PBC患者中普通存在VD缺乏与UDCA应答不佳、肝硬化发展、肝脏相关死亡发生或需要肝移植有关。加拿大研究团队在《Nutrients》最新研究发现：25%的PBC患者有VD缺乏。VD缺乏患者中，熊去氧胆酸应答不佳现象更为普遍，肝脏相关死亡率更高，需要肝移植治疗的情况更多。因此，严重的VD缺乏症可能与较高的死亡率和疾病进展风险有关。VD可能可以作为PBC病情评估、跟踪的潜在指标和干预的目标靶点。2.VD与骨化醇有什么区别？根据生物学活性，VD可分为两大类：普通VD和活性VD（骨化三醇及其类似物阿法骨化醇）。普通VD无法直接发挥生理作用，需要经过肝脏和肾脏的处理，变成活性VD发挥作用。骨化三醇，即1,25-二羟基维生素D3，是VD的活性代谢物，可直接在体内发挥作用，不需要经过肝、肾代谢。阿法骨化醇是VD的另一种前体，即1α－羟基维生素D3，也不能直接在体内发挥作用，要在肝脏转化成1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇）发挥作用。3.PBC患者为何会出现VD缺乏？PBC等慢性肝病患者VD缺乏可能与肠道吸收不良、阳光照射不足、营养缺乏、细胞色素P450功能受损与肝功能衰竭和维生素D3羟基化不足等有关。因此，慢性肝病患者，建议适当补充VD，如有肝功能衰竭，可以直接补充活性VD，以改善VD缺乏。4.PBC患者需要补充多少维生素D？体内VD水平与阳光照射和饮食摄入状态有关。国际骨质疏松基金会和内分泌学会工作组建议血清25-羟基维生素D的目标水平为30ng/mL（75nmol/L）。血清25-羟基维生素D浓度高于50ng/mL（125nmol/L）可能具有潜在危害。过量维生素D会引起高钙血症、肌肉乏力、关节疼痛、软化组织钙化和肾结石等。但口服维生素D很少会引起过量。美国肝病学会（AASLD）建议对于无肾结石史的PBC患者每天补充1500毫克钙和1000国际单位维生素D。参考文献：EbadiM,IpS,LytvyakE,AsghariS,RiderE,MasonA,Montano-LozaAJ.VitaminDIsAssociatedwithClinicalOutcomesinPatientswithPrimaryBiliaryCholangitis.Nutrients.2022Feb19;14(4):878.2023年04月23日4155
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张引强主任医师 中国中医科学院西苑医院 肝病科 回答这个问题啊医生您好，胆汁性肝硬化，现在胆红素200多，优思夫连续服用一年，胆红素一直在增加，请问现在什么治疗方案？ 嗯，这个朋友你好，这个朋友这个朋这个病情的话就比较严重了，咱们说嗯PPC啊，原发性胆汁性肝硬化的话，它一般是以碱性磷酸酶alp和ggt升高为主的，一般来说胆红素升高的人有，但是不会很多，如果胆红素200多的话，从咱们肝病的角度来说的话，其实就属于肝衰竭的迹象了，你回头看看凝血啊，如果凝血指标就是里边的，就是咱们查的凝血指标里边，如果凝血酶原活动度低于40%了，或者是NN2国际化标准比值的话，如果大于1.5，或者甚至说在2.0左右的话，那这种情况是肝衰竭的胆红素的话，就吃药就没有好的效果了，如果是肝衰竭的情况下的话，只能说是用血浆是有效，有效的输血浆或者是人工肝啊，如果再没有办法的话，就是肝移植，所以说这个情况的话，其实胆红素升高，你刚一升高的话，眼睛就黄了，就应当发现这个疾病，那如果是两年好时间要一年多的话，其实我个人觉得可能。 是有点儿耽误了，治疗不太及时，预后整体来说就不太好了，嗯，一就是我刚才提到的最好的办法的话，就是血浆的治疗啊，然后血浆，然后呢，人工2023年02月06日47
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李蕴铷主任医师 东直门医院 肝病科 原发性胆汁性肝硬化又称原发性胆汁性胆管炎，我们平时也叫做自免肝。这个病在临床上也是很常见的，很多患者通过中药治疗，最后也取得了不错的效果。 在临床上，由于中西医文化的差别，还有一些西医医生对中药的不理解，往往对中药治疗相关疾病存在着一定的误解，最后可能导致患者产生放弃中药治疗的想法。如果真的是这样的话那就实在是太惋惜了。 这次给大家分享一个真实病例，小王是我门诊的一个患者，患有典型的原发性胆汁性肝硬化疾病。小王检查出该病后，西医说她这个情况绝对不能吃中药，只能吃西药来治疗，原因是喝中药会伤肝。 喝中药真的会伤肝吗？口服中药是相对来说一种安全的治病方法，短时间内服用的话是不会对肝脏造成伤害的。但是“是药三分毒”。若是长期服用中药，对肝脏和肾脏还是有一定的影响的。 医生建议：对于长期服用中药的患者来说，建议最好去正规的医院定时去做健康体检，定期复查肝功能、肾功能，以防万一。 中药治疗原发性胆汁性肝硬化讲究的是清热、利湿、退黄、活血化瘀。在我看来，中药主要是对患者的身体进行内在的调理，是可以从根本上解决患者的问题的。 小王听了该医生的话，吃了3年的西药，但是病情并没有好转，各项指标不断升高，身体也变得由黄变黑了，眼睛特别发黄。女孩都快绝望了，她想放弃治疗了。 但是家里的人还是很相信中医的，都劝她要不试试中药治疗，在家人的劝说下，女孩开始接受中药治疗。 2022年7月20日，小王来找我治疗。 初见小王时，她只有33岁，只见她眼睛发黄，身体发黑，是那种很典型的原发性胆汁性肝硬化的症状。她说：“医生，我其实都快对自己失去希望了。其他医生说我的情况不能吃中药，但是西药又治不好，没法了，在家人的劝说下，我只能来试试。”小王简单地说了自己的情况后，可以看出她的心情很是不好。 检查史：2022年6月12日肝功能检查报告显示直接胆红素57.1mol/L，总胆红素为103.3μmol/L，谷丙转氨酶和谷草转氨酶都是100多，远远超出正常范围！ 我安慰她说：“不要对自己失去希望，你的这个情况我之前遇到的也很多，很多人通过积极的治疗，最后的结果还是不错的，你还年轻，一定不要放弃自己。” 于是根据小王的具体情况以及中医辨证后，给予他相应的中药进行治疗。 2022年8月3日，小王前来复诊。 她十分激动地说：“李主任，这个中药简直太神奇了，我之前吃了那么久的西药，症状反而越来越严重，而在您这仅仅吃了2周的中药，眼睛明显没有以前那么发黄了。早知道我就早点看中医了。” 然后我又给她开了一个肝功能的检查，检查结果显示直接胆红素从57.1μmol/L下降到26.9μmol/L，总胆红素从103.3μmol/L下降到54.9μmol/L，两项转氨酶也都有下降。 吃药情况分析：小王来到我这里，吃了2周的中药，现在胆红素降下来了，眼睛明显没有以前那么发黄。由于身体长期胆汁淤积，颜色好转的还不是很明显。后面坚持治疗的话，相信一定会取得更好的效果的。 我从业多年，在临床上见证了那么多中药治疗好转的患者，我对中药的功效还是十分看好的，并且会一直致力于宣传中医，让更多的人认识中医，弘扬我们中华名族的中医文化。2022年08月11日550
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李蕴铷主任医师 东直门医院 肝病科 这次给大家分享一个原发性胆汁性肝硬化患者，该患者长期服用熊去氧胆酸等胆红素不降，服用中药一个月后胆红素下降三分之一多。 原发性胆汁性肝硬化又称原发性胆汁性胆管炎，好发于女性患者，是由于肝内小胆管慢性进行性非化脓性炎症从而导致的一种慢性胆汁淤积性疾病。患者多表现为无症状或出现疲乏、胆汁淤积（瘙痒、脂肪泻）或肝硬化（门静脉高压、腹水）等症状。 西医治疗的方法包括两种，一种是应用熊去氧胆酸、为一线治疗药物，其次是奥贝胆酸等药物治疗；一种是补充脂溶性维生素、钙剂、双磷酸盐，以及增加营养的一般治疗方法。 我就遇到这么一个患者，曾经被检查出为原发性胆汁性肝硬化，该患者长期表现为眼睛发黄、尿液黄、口苦、肝区疼、食欲不振、烦躁不安、乏力等。长期服用熊去氧胆酸等治疗，但是治疗效果不佳，胆红素并没有下降。 中药治疗原发性胆汁性肝硬化讲究的是清热、利湿、退黄、活血化瘀。在我看来，中药主要是对患者的身体进行内在的调理，是可以从根本上解决患者的问题的。 来到我这里吃了一个月中药后，再去检查发现数值有了明显的变化：结果恢复挺好，酶和胆红素都有所下降，特别是胆红素，这么久顽固不降，这次下降不少。 两次用药前后胆红素的变化如下表：胆红素升高下降是挺困难的，该患者服用熊去氧胆酸等长期进行治疗都没能使胆红素下降，而服用了我给她开的中药后，仅仅吃了一个月，胆红素就下降了不少，这使我对中药治疗疾病就更有信心了。 该患者服药后的变化：眼睛开始变白了，食欲好转了，特别能吃。 胆红素升高是导致眼睛发黄的很主要的一个因素，胆红素降下来了，眼睛自然变白了。肝功能的好坏是会影响食欲的，肝功能好转了，食欲自然好转了。 由于治疗的时间短，该患者依旧有烦躁、易怒，失眠的症状。这说明她肝火旺盛，还得继续服药，疗程还不够。 该患者最担心的问题是以后能不能恢复到正常水平，以我多年的从医经验来看，可能性还是有的，但是需要接受长时间的治疗。 原发性胆汁性胆管炎如果单独应用熊去氧胆酸治疗效果欠佳，或者伴随口干眼干、皮肤瘙痒、失眠、易怒等症状，联合中医中药治疗往往能缓解症状，肝功指标也可以恢复的更好。2022年08月01日1631
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