原发性硬化性胆管炎

2024年3月18日是第24个“全国爱肝日”。今年的宣传主题是“早防早筛，远离肝硬化”。近年来，自身免疫性肝病发生率逐年攀升，更好的认识自身免疫性肝病，早诊早治可以最大程度保护肝脏，避免肝硬化发生。

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种以肝内外胆管进行性炎症、纤维化和节段性狭窄为特征的慢性胆汁淤积性疾病。与PBC不同，PSC患者多为中青年男性，主要累及中胆管和大胆管，目前尚无治疗PSC的特效药物，很多患者最终发展成肝硬化，甚至肝衰竭。熊去氧胆酸能够改善患者生化指标，但对于PSC患者组织学改善、预防进展和降低死亡率效果一般。肝移植是PSC终末期患者唯一有效治疗手段。因此，亟需开发新型PSC治疗药物。最近有研究认为维生素B6缺乏与PSC预后不佳直接相关，补充维生素B6似乎是一种值得挖掘的治疗方法。PSC患者肠道菌群失衡，肠菌合成维生素B6能力下降肠道菌群能够合成人体所需的多种维生素。2021年，挪威PSC研究中心Hov教授团队在胃肠病学期刊《Gastroenterology》发表PSC患者肠道菌群研究1，首次发现PSC患者肠道细菌功能基因中与维生素B6代谢相关酶的丰度与健康对照组有显著差异，尤其是5-磷酸吡哆醛合成酶明显缺乏。5-磷酸吡哆醛合成酶是肠道细菌原位合成5-磷酸吡哆醛（PLP，维生素B6主要活性形式）的主要生物途径。靶向代谢组分析也发现，PSC患者血液中维生素B6、PLP水平也比健康对照组明显降低，吡哆醛和4-吡啶氧酸等其他维生素B6代谢产物也处于较低水平。这些维生素B6代谢产物浓度能够预测PSC患者无肝移植生存率。血浆中PLP浓度越低，患者移植或死亡风险越高。肝移植不能完全改善维生素B6缺乏状态随后，该团队对上述结果进行了追踪验证，通过扩大的多中心队列和肝移植前后的纵向对比分析，发现17-38%的PSC患者合并维生素B6低水平，血浆PLP水平低于正常下限。与PBC患者和不合并PSC的单纯IBD患者相比，PSC患者维生素B6缺乏更为明显。低维生素B6状态在肝移植后仍持续存在。在未接受肝移植和移植后复发PSC患者中，PLP浓度低是预测患者存活率降低的独立因素。这部分研究结果近期发表在肝脏病学顶级期刊《JournalofHepatology》上2。总结：维生素B6浓度下降和相关代谢通路紊乱是PSC的重要特征，与患者预后密切相关。维生素B6缺乏可能是因为肠道细菌失调，导致肠菌维生素B6合成能力下降。肝移植后，部分患者肠道菌群失调仍未纠正，导致维生素B6持续缺乏，是移植后复发的高危因素。改善肠道菌群或者补充维生素B6可能是治疗PSC的潜在方法，但有待进一步研究证实。参考文献： KummenM,...,HovJR.AlteredGutMicrobialMetabolismofEssentialNutrientsinPrimarySclerosingCholangitis.Gastroenterology.2021Apr;160(5):1784-1798.e0.BraadlandPR,...,HovJR.ClinicalandbiochemicalimpactofvitaminB6deficiencyinprimarysclerosingcholangitisbeforeandafterlivertransplantation.JHepatol.2023Oct;79(4):955-966.

根据2021年中华医学会原发性硬化性胆管炎PSC的专家共识指南推荐，确诊PSC的成年患者,可每12个月行影像学和/或CA19-9检查,进行胆管癌和胆囊癌筛查。据统计，PSC发展为胆管癌的风比例大概有百分之3到30%左右。

库尔班江·阿布都西库尔副主任医师复旦大学附属儿科医院肝病科回肠胆汁酸转运体（IlealBileAcidTransporter，IBAT）又称顶端膜钠离子依赖型胆汁酸转运体（ApicalSodiumDependentBileAcidTransporter，ASBT），是负责重吸收肠道内胆汁酸到肠上皮细胞内的蛋白。被吸收到肠上皮细胞的胆汁酸被转运至门静脉和肝脏重新利用。ASBT/IBAT抑制剂阻断肠道内胆汁酸的重吸收，促进胆汁酸从粪便排泄，减少回流到肝脏的胆汁酸，减少胆汁酸肠肝循环，最终可以减轻胆汁淤积症。国外越来越多的报道提示ASBT/IBAT抑制剂阻能够改善阿拉杰里（Alagille）综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症、葛西手术后胆汁淤积症及硬化性胆管炎等众多难治性胆汁淤积症患者病情。ASBT/IBAT抑制剂可以使胆汁酸水平下降，瘙痒症状减轻，生活质量改善。长期用药还可能改善其他肝功能指标、血脂、营养状况及生长发育，也有可能延缓或预防肝移植。图一、胆汁酸以及肠肝循环。肝细胞合成胆汁酸后通过BSEP蛋白分泌至胆管并在胆囊内储存。进食后胆囊收缩将胆汁酸排泄到十二指肠，最终起到帮助食物消化及吸收的作用。大部分胆汁酸是通过回肠末端的ASBT/IBAT受体重吸收到肠上皮细胞，并通过OST蛋白转运到门静脉，胆汁酸最终通过NTCP蛋白重吸收到肝细胞。【图片来自：KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.】部分ASBT/IBAT抑制剂已获得美国或欧洲监管部门批准用于难治性胆汁淤积症，也进入了国内市场供患者及儿童肝病专科医生使用。但是目前ASBT/IBAT抑制剂价格昂贵，患者或患者家长对此类药物认识不足，限制了其临床应用。家长或患者需要充分了解ASBT/IBAT抑制剂的疗效及副作用，正确认识此类药品的性价比、并且对ASBT/IBAT抑制剂的长期及短期疗效有个客观的期望值。此文努力用通俗的语言总结ASBT/IBAT抑制剂在治疗各类难治性胆汁淤积症（阿拉杰里综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症、葛西手术后胆汁淤积症、不明原因难治性胆汁淤积症及硬化性胆管炎）患者中的应用价值。表1总结了目前正在进行或已经完成的ASBT/IBAT抑制剂临床试验列表。图二、ASBT/IBAT蛋白在胆汁酸肠肝循环及胆汁酸稳态中起到的作用。A、胆汁酸是由肝细胞合成并分泌到胆管及胆囊，最终排泄到小肠帮助消化及营养吸收。95%的胆汁酸在回肠末端被重吸收到门静脉（红色线条）并回流到肝脏，这个循环过程被称之为“胆汁酸肠肝循环”。只有5%的胆汁酸没被重吸收，通过粪便排泄到体外，而肝细胞合成胆汁酸补充从肠道排泄的胆汁酸。图片已标注肝脏细胞内、胆囊/胆管内、肠道内以及门静脉里面胆汁酸浓度。B、ASBT/IBAT抑制剂是治疗阿拉杰里（Alagille）综合征及进行性家族性肝内胆汁淤积症新药，可以阻断胆汁酸肠肝循环，促进胆汁酸从粪便排除出，减少体内循环的胆汁酸总量，从而可能减轻肝损伤。【图片来自：KamathBM,SteinP,HouwenRHJ,VerkadeHJ.PotentialofilealbileacidtransporterinhibitionasatherapeutictargetinAlagillesyndromeandprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.LiverInt.2020Aug;40(8):1812-1822.】一、阿拉杰里（Alagille）综合征：阿拉杰里（Alagille）综合征在1969年由Alagille等首次报道，是慢性胆汁淤积常见病因之一，也是一种累及多系统的显性遗传病。阿拉杰里（Alagille）综合征涉及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等，国外报道该病的发病率约为每30000-50000出生婴儿中出现一例阿拉杰里（Alagille）综合征，因有看似正常的患者，发病率可能会更高。阿拉杰里（Alagille）综合征患者肝内胆管缺失或发育不良，肝内及体内胆汁酸滞留导致胆汁淤积症、瘙痒、黄瘤、血清胆汁酸及胆固醇升高、脂肪及脂溶性维生素吸收障碍、营养不良及矮小。难以忍受的瘙痒导致皮肤疤痕、睡眠障碍、情绪及学习障碍，严重影响患者及家庭生活质量。之前研究的293例阿拉杰里（Alagille）综合征患者中18.5岁时自体肝存活的比例仅有24%。一项研究用ASBT/IBAT抑制剂治疗阿拉杰里（Alagille）综合征患者，前6周增加剂量，第7周开始维持增加的剂量12周。第19周开始随机停药换安慰剂治疗4周，第23周开始接受安慰剂的患者恢复ASBT/IBAT抑制剂治疗至第58周。总共参与31例阿拉杰里（Alagille）综合征患者，年龄范围1-15岁。前18周患者接受ASBT/IBAT抑制剂治疗后胆汁酸水平明显下降，平均下降幅度为87μmol/L（瘙痒评分明显改善）。第19周到第22周，随机停药换安慰剂的患者胆汁酸水平明显反弹，而且反弹到接近用药前水平（瘙痒评分也反弹到用药前的水平），但是继续用ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者胆汁酸水平继续下降17μmol/L（瘙痒评分继续改善）。第48周时总胆汁酸平均下降幅度为101μmol/L，平均瘙痒评分改善1.6分（0分无瘙痒、4分最严重瘙痒）。部分患者持续用药204周，总胆汁酸平均下降幅度为181μmol/L，平均瘙痒评分改善2.3分。长期用药的患者不仅胆固醇水平显著下降、生活质量评分显著改善、身高和体重等生长发育指标也有显著改善。研究发现ASBT/IBAT抑制剂安全性及耐受性良好，未发现严重不良反应，常见的一过性或轻度不良反应包括腹泻、腹痛、呕吐及上呼吸道感染。治疗期间常规补充脂溶性维生素，没有发现与ASBT/IBAT抑制剂相关的脂溶性维生素缺乏。另一项研究用ASBT/IBAT抑制剂治疗包括6例阿拉杰里（Alagille）综合征的慢性胆汁淤积症患儿。用药前患者平均胆汁酸水平为235μmol/L;范围26–564μmol/L），用ASBT/IBAT抑制剂治疗4周后胆汁酸平均下降123μmol/L，胆汁酸下降幅度最大的患者下降98%。治疗后瘙痒评分及睡眠障碍均有改善，改善幅度与胆汁酸下降幅度呈正比。所有患者用药耐受性良好。一项研究发表长期用ASBT/IBAT抑制剂治疗对阿拉杰里（Alagille）综合征患者的疗效及安全性。治疗48周后瘙痒评分及生活质量评分均有显著改善，血清胆汁酸回评、胆固醇水平及血小板水平均有显著改善，但谷丙转氨酶（ALT）水平有所上升，胆红素水平保持稳定。继续治疗72周以后上述变化均保持原来的趋势。治疗期间没有出现死亡病例、2例患者接受肝移植，9例患者因药物相关不良反应停药（其中6例患者因转氨酶及胆红素升高停药）。发表此研究的学者们认为尽管阿拉杰里（Alagille）综合征是复杂严重的胆汁淤积症，ASBT/IBAT抑制剂治疗仍可显著改善瘙痒症状及生活质量。二、进行性家族性肝内胆汁淤积症：进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）是一组基因突变导致胆汁分泌障碍的遗传性胆汁淤积症，主要在婴幼儿期或儿童期发病，表现为久治不愈的胆汁淤积症、黄疸、皮肤瘙痒及营养不良，少数患者因发展为肝硬化或存在肝癌风险需要接受肝移植。一项国际性研究纳入美国、加拿大、欧洲、澳大利亚及中等33家医院60多例PFIC1型及PFIC2型患者，评估ASBT/IBAT抑制剂治疗24周的效果。通过随机分组原则，20例患者接受安慰剂治疗，23例患者接受小剂量ASBT/IBAT抑制剂治疗，19例患者接受大剂量ASBT/IBAT抑制剂治疗。接受ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者瘙痒评分及胆汁酸水平明显好转，其中瘙痒评分下降55%，胆汁酸水平下降14%。最常见的药物相关副作用包括腹泻、大便次数增多及发热。42例接受ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者中13例出现腹泻或大便次数增多，12例出现发热。20例接受安慰剂治疗的患者中2例出现腹泻或大便次数增多，5例出现发热。研究者认为ASBT/IBAT抑制剂治疗不仅安全性良好，还可以有效减轻瘙痒症状并降低胆汁酸水平。其中也有部分完成12周ASBT/IBAT抑制剂治疗后延长研究72周用药的患者，希望得到长期疗效及安全性方面的证据。一项2期临床研究已完成ASBT/IBAT抑制剂治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC），前13周逐渐增加药量，之后维持药量59周。总共治疗33例患者，所有患者年龄中位数为3岁，治疗48周后血清胆汁酸下降32.2μmol/L，瘙痒评分明显改善。另外一项2期临床研究纳入包括13例PFIC患者的慢性胆汁淤积症患儿，用药前患者平均胆汁酸水平为235μmol/L;范围26–564μmol/L），用ASBT/IBAT抑制剂治疗4周后胆汁酸平均下降123μmol/L，胆汁酸下降幅度最大的患者下降98%。治疗后瘙痒评分及睡眠障碍均有改善，改善幅度与胆汁酸下降幅度呈正比。所有患者用药耐受性良好。有一项研究纳入33例PFIC1型（8例）及PFIC2型（25例）患者，年龄范围1-18岁。所有患者第1到第72周口服ASBT/IBAT抑制剂每日一次，72周后每日口服2次，总共治疗240周后评估长期用药的疗效及安全性。基因突变不是最严重的19例PFIC2型患者中7例达到了降低胆汁酸大于75%的治疗目标，瘙痒症、身高、体重计生活质量等指标均有明显改善，所有治疗有效的患者5年内没有出现需要肝移植的情况。但是，所有PFIC1型患者及基因突变最重的6例PFIC2型患者均没有达到降低胆汁酸大于75%的治疗目标。其中PFIC1型患者ASBT/IBAT抑制剂治疗72周及240周以后瘙痒评分、胆汁酸水平、身高、体重及生活质量评分等指标均未明显改善。4例PFIC1型患者因感觉瘙痒有所好转，希望继续用药。所有患者对ASBT/IBAT抑制剂治疗耐受性良好。研究者认为ASBT/IBAT抑制剂治疗效果可能会受到到PFIC类型及基因突变严重程度影响，ASBT/IBAT抑制剂可以作为合适患者胆汁转流或肝移植手术的替代治疗措施，但可能要根据PFIC类型及具体基因突变性质综合判断是否用药。ATP8B1基因突变的PFIC1型患者肝外表现较多，包括腹泻、营养吸收障碍及生长发育迟缓等，肝移植后上述肝外表现不能改善甚者会加重，往往需要肝移植的同时做胆汁转流术。有一例PFIC1型患者2岁8个月龄时接受肝移植后出现严重腹泻和营养不良，家长拒绝进行胆汁外转流术。为了减少肠道吸收的胆汁酸，试用ASBT/IBAT抑制剂，结果患者大便次数及量明显减少，身高和体重等营养指标明显改善，运动耐受能力也得以改善。经过长期治疗，患者目前准备考入大学。因此ASBT/IBAT抑制剂治疗肝移植后PFIC1型患者可能会改善慢性腹泻及营养状况，但需要研究更多患者验证其疗效。一项研究描述15个月龄的PFIC2型患者，ASBT/IBAT抑制剂治疗前有严重瘙痒，ASBT/IBAT抑制剂治疗4周后胆汁酸明显下降，瘙痒症及睡眠质量也显著改善，用药耐受性良好。但是停用ASBT/IBAT抑制剂治疗后病情反复，接受了部分胆汁外转流术。作者认为ASBT/IBAT抑制剂治疗是无创的，服药治疗降低胆汁酸、改善瘙痒等方面可能会达到创伤性胆汁转流手术同样的疗效。三、胆道闭锁葛西术后：胆道闭锁是胎儿期或新生儿期出现的严重胆管发育异常导致肝脏炎症、纤维化及肝内和/或肝外胆管阻塞。因胆汁流彻底受阻，肝内胆汁淤积症、肝纤维化及肝硬化快速进展，出现终末期肝病，未及时治疗是致命的。发病率根据地理位置有所不同，约为每3100到17000婴儿可以出现一例胆道闭锁。胆道闭锁不仅是全世界严重儿童胆汁淤积症最常见的病因，也是全世界儿童期肝移植的最常见病因。胆道闭锁的表现包括新生儿黄疸消退延期、白陶土样大便、肝肿大、直接胆红素升高、胆汁酸升高、GGT（γ-谷氨酰基转肽酶）及转氨酶升高。葛西手术可以部分恢复胆汁流动，提高自体肝脏及患者生存率，改善孩子营养及生长发育，约30%患者最终可以避免肝移植。但是葛西手术后大部分患者长期存在胆汁淤积症及肝损害，约70%的患者最终需要肝移植，其中约50%的患者2岁之前需要肝移植治疗，约20%的患者成年之前需要肝移植治疗。自体肝存活到成人期的大部分患者也会有多多少少的肝硬化表现。虽然葛西手术后可以进行抗生素预防胆管炎、熊去氧胆酸利胆、补充脂溶性维生素及营养支持等一系列措施，不一定能避免肝病进展或肝移植。一项研究纳入三例胆道闭锁葛西术后的患者，年龄分别为2岁、4岁及14岁，均在口服熊去氧胆酸利胆治疗。口服ASBT/IBAT抑制剂4周后2例患者胆汁酸下降并且瘙痒症状减轻。第三例患者用ASBT/IBAT抑制剂之前本身胆汁酸不是很高，用了ASBT/IBAT抑制剂后胆汁酸和瘙痒症状均未好转。三例患者均未出现ASBT/IBAT抑制剂相关的严重不良反应。目前在进行ASBT/IBAT抑制剂治疗胆道闭锁葛西术后患者的临床研究，适合治疗的患者标准是90日龄前接受葛西手术，葛西手术后3周内接受ASBT/IBAT抑制剂治疗，总共个疗程104周，最终判断ASBT/IBAT抑制剂治疗104周后能否减少或避免肝移植。图三、ASBT/IBAT抑制剂治疗后胆道闭锁葛西术后患者预计出现的效果。（a）正常状态下的胆汁酸肠肝循环；（b）葛西手术之前的胆道闭锁患者胆汁酸肠肝循环状况；（c）葛西手术之后的胆道闭锁患者胆汁酸肠肝循环状况；（d）ASBT/IBAT抑制剂治疗胆道闭锁葛西术后患者胆汁酸肠肝循环。【图片来自：KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.】四、原发性硬化性胆管炎及原发性胆汁性胆管炎（又称原发性胆汁性肝硬化）：大约70%的原发性胆汁性胆管炎（又称原发性胆汁性肝硬化）患者出现瘙痒症，大部分患者用熊去氧胆酸治疗无法减轻瘙痒。英国科学家纳入22例原发性胆汁性胆管炎（又称原发性胆汁性肝硬化）患者研究用14天ASBT/IBAT抑制剂或安慰剂治疗的效果。用ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者瘙痒和胆汁酸水平均明显好转，其中瘙痒评分平均下降57%（73%-42%），胆汁酸平均下降50%(61%-37%)。用ASBT/IBAT抑制剂耐受性良好，没有发现严重不良反应，最常见的不良反应为腹泻。总结：ASBT/IBAT抑制剂治疗不仅安全性和耐受性良好，还可以有效缓解上述难治性胆汁淤积症瘙痒，降低胆汁酸水平，改善生活质量。长期ASBT/IBAT抑制剂治疗还可以改善血脂和生长发育指标。ASBT/IBAT抑制剂还有可能改善肝脏功能，也有可能使患者避免胆汁转流术及肝移植书等创伤性或高风险手术。因ASBT/IBAT抑制剂价格昂贵，仅推荐常规治疗效果不好的难治性胆汁淤积症患者使用。为了达到贵重药品最好的治疗效果，把药物用到最适合用的患者身上，建议在经验丰富的儿童肝病科专科医生指导下用药随访。如经济条件很好，其他类型的胆汁淤积症患者也可以选用ASBT/IBAT抑制剂，可能会改善病情或加快病情恢复。具体ASBT/IBAT抑制剂品种尚未获批的疾病种类或年龄范围，儿童肝病科专科医生指导下签署知情同意书后方可用药。将来，随着正在进行或将来要进行的临床研究结果发布、ASBT/IBAT抑制剂适用范围可能会不断扩大。如将来用药成本进一步降低到可以接受的程度，可能会造福更多需要用药的难治性胆汁淤积症儿童。参考资料：1.KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.2.KamathBM,SteinP,HouwenRHJ,VerkadeHJ.PotentialofilealbileacidtransporterinhibitionasatherapeutictargetinAlagillesyndromeandprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.LiverInt.2020Aug;40(8):1812-1822.3.OhlendorfJ,GoldschmidtI,JungeN,LaueT,NasserH,JäckelE,MutschlerF,PfisterED,HerebianD,KeitelV,BaumannU.IlealBileAcidTransporterInhibitionReducesPost-TransplantDiarrheaandGrowthFailureinFIC1Disease-ACaseReport.Children(Basel).2022May5;9(5):669.4.GonzalesE,HardikarW,StormonM,BakerA,HierroL,GliwiczD,LacailleF,LachauxA,SturmE,SetchellKDR,KennedyC,DorenbaumA,SteinmetzJ,DesaiNK,WardleAJ,GarnerW,VigP,JaecklinT,SokalEM,JacqueminE.EfficacyandsafetyofmaralixibattreatmentinpatientswithAlagillesyndromeandcholestaticpruritus(ICONIC):arandomisedphase2study.Lancet.2021Oct30;398(10311):1581-1592.5.ShneiderBL,SpinoCA,KamathBM,MageeJC,IgnacioRV,HuangS,HorslenSP,MollestonJP,MiethkeAG,KohliR,LeungDH,JensenMK,LoomesKM,KarpenSJ,MackC,RosenthalP,SquiresRH,BakerA,RajwalS,KellyD,SokolRJ,ThompsonRJ;forChiLDReNandUKIMAGO/IMAGINEInvestigators.Impactoflong-termadministrationofmaralixibatonchildrenwithcholestasissecondarytoAlagillesyndrome.HepatolCommun.2022Aug;6(8):1922-1933.6.LoomesKM,SquiresRH,KellyD,RajwalS,SoufiN,LachauxA,JankowskaI,MackC,SetchellKDR,KarthikeyanP,KennedyC,DorenbaumA,DesaiNK,GarnerW,JaecklinT,VigP,MiethkeA,ThompsonRJ.MaralixibatforthetreatmentofPFIC:Long-term,IBATinhibitioninanopen-label,Phase2study.HepatolCommun.2022May4.7.HegadeVS,KendrickSF,DobbinsRL,MillerSR,ThompsonD,RichardsD,StoreyJ,DukesGE,CorriganM,OudeElferinkRP,BeuersU,HirschfieldGM,JonesDE.EffectofilealbileacidtransporterinhibitorGSK2330672onpruritusinprimarybiliarycholangitis:adouble-blind,randomised,placebo-controlled,crossover,phase2astudy.Lancet.2017Mar18;389(10074):1114-1123.8.ThompsonRJ,ArnellH,ArtanR,BaumannU,CalvoPL,CzubkowskiP,DalgicB,D‘AntigaL,DurmazÖ,FischlerB,GonzalèsE,GrammatikopoulosT,GupteG,HardikarW,HouwenRHJ,KamathBM,KarpenSJ,KjemsL,LacailleF,LachauxA,LainkaE,MackCL,MattssonJP,McKiernanP,ÖzenH,RajwalSR,RoquelaureB,ShagraniM,ShteyerE,SoufiN,SturmE,TessierME,VerkadeHJ,HornP.Odevixibattreatmentinprogressivefamilialintrahepaticcholestasis:arandomised,placebo-controlled,phase3trial.LancetGastroenterolHepatol.2022Sep;7(9):830-842.9.BaumannU,SturmE,LacailleF,GonzalèsE,ArnellH,FischlerB,JørgensenMH,ThompsonRJ,MattssonJP,EkelundM,LindströmE,GillbergPG,TorfgårdK,SoniPN.Effectsofodevixibatonpruritusandbileacidsinchildrenwithcholestaticliverdisease:Phase2study.ClinResHepatolGastroenterol.2021Sep;45(5):101751.10.SlavetinskyC,SturmE.Odevixibatandpartialexternalbiliarydiversionshowedequalimprovementofcholestasisinapatientwithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.BMJCaseRep.2020Jun29;13(6):e234185.11.SlavetinskyC,SturmE.Odevixibatandpartialexternalbiliarydiversionshowedequalimprovementofcholestasisinapatientwithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.BMJCaseRep.2020Jun29;13(6):e234185.

原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性胆汁淤积性肝病，以肝内和/或肝外胆管炎症和纤维化所致的多灶性胆管狭窄为特征。发病原因可能是遗传和环境因素共同影响的的结果，但环境因素发挥主导作用。该病以北欧国家最常见，多见于40～50岁男性，诊断年龄为30～40岁。约70%的患者合并炎性肠病，以溃疡性结肠炎为主。PSC起病隐匿，临床表现多样，部分患者确诊时无任何临床症状，有些是查体时发现肝功能异常，经进一步检查诊断；还有一部分是炎性肠病患者常规行肝功能检查时发现胆汁淤积指标或胆管影像学异常而诊断。约3/4的患者表现为胆汁淤积性肝脏生化异常：碱性磷酸酶(ALP)和Y-谷氨酰转肽酶(GGT)水平升高。约28%～40%的患者胆红素水平升高，一旦出现黄疸则提示预后不良。转氨酶水平一般正常，如果其水平显著升高，需考虑重叠自身免疫性肝炎的可能。磁共振胰胆管造影(MRCP)是诊断PSC的首选影像学检查。典型影像学表现为肝外和/或肝内胆管局限或弥漫性狭窄，呈串珠状、枯树枝样改变或假憩室样扩张。PSC的典型病理学改变为胆管周围洋葱皮样纤维化，又称纤维闭塞性胆管炎 ，即胆管周围同心圆形纤维化和胆管腔狭窄，但相对少见。肝活组织检查对于诊断PSC并非必须。其他病理特征包括：慢性门静脉炎性改变、胆管增生、胆管扩张和不同程度的肝纤维化、肝硬化。PSC组织学表现可分为4期：门静脉炎症；门静脉周围纤维化；胆管缺失和桥接纤维化；肝硬化。PSC的药物治疗目前FDA批准的药物是熊去氧胆酸（UDCA）和奥贝胆酸（OCA）。UDCA推荐剂量为13～15mg/kg/天，分次口服。OCA推荐剂量：对于非肝硬化和肝硬化分期Child-A级的为5mg/天，连续服用3月后如效果不佳，可以逐步增加到最大剂量10mg/天；肝硬化Child-B,Child-C级，5mg/每周。需要注意的是，多部指南均不推荐将UDCA作为初诊PSC患者的常规药物，并提出了高剂量(28～30 mg/天)可能有害的警示，也不建议使用UDCA预防结直肠癌或胆管癌。我国关于PSC的指南建议：可对PSC患者尝试使用UDCA经验性治疗，但不推荐使用高剂量。各指南均不建议使用激素和免疫抑制剂治疗经典PSC。PSC患者的显性狭窄指的是为胆总管狭窄<1.5mm，或左右肝管狭窄<1 mm。对有症状患者可以进行重复内镜干预(通常是内镜扩张±支架置入)。PSC发生恶性肿瘤的风险较高，累积胆管癌发生率可达20%，合并炎性肠病者，25年累积结直肠癌发生率高达50%。该病从诊断至死亡或肝移植的生存期为10～22年。目前尚无有效的治疗药物，多数患者最终需要肝移植治疗，但移植后仍存在复发风险。PSC接受肝移植者的预后较好。一般而言，如果有肝硬化和/或门静脉高压并伴有并发症，或英国终末期肝病模型评分>49分或终末期肝病模型评分>15分时，应尽早考虑肝移植。此外，顽固性瘙痒和复发性胆管炎也是英国的肝移植适应证。胆管癌是PSC最常见的死因，应定期监测糖类抗原CA199和癌胚抗原。PSC患者胆囊息肉恶变的可能性较大，即使息肉直径8 mm时应行胆囊切除术。建议合并炎性肠病的PSC患者每年行结肠镜检查和结肠活组织检查，未合并炎性肠病者可每5年检查1次。专业名词：ursodeoxycholic acid(UDCA);Obeticholic Acid(OCA);Primary biliary cholangitis (PBC)参考文献：1.王璐,韩英.原发性硬化性胆管炎诊治进展.中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(2):7-12.2. Mayo Clinic.Update on Emerging Treatment Options for Primary Biliary Cholangitis. Hepatic Medicine: Evidence and Research, 2020,12,69-77.3. 中华医学会肝病学分会.原发性硬化性胆管炎诊断和治疗共识(2015)．肝脏 ,2015,20(12):983-990.

周一门诊的时候碰到一位从消化科转过来的患者，她是一位58岁的女性，门诊就诊时面色晦暗，全身皮肤发黄，仔细询问病史后得知患者8年前因为反复腹泻、便血在消化内科就诊，做了肠镜确诊为溃疡性结肠炎，结果在治疗的过程中出现了全身瘙痒、皮肤粘膜发黄，做了腹部核磁发现胆道出了问题，胆道多段狭窄，引起胆道梗阻，在消化内科做了内镜下的支架置入来缓解胆道狭窄，但是因为胆道狭窄累及多个节段，单个支架不能解决，介入科会诊说可以通过穿刺扩张胆道解除胆道梗阻，但是也不能解决全部胆道狭窄的问题，于是消化内科医生建议患者来外科咨询肝移植事宜，那么这位患者到底得了什么病需要这么多科室轮番上阵呢？今天我们就聊聊原发性硬化性胆管炎。什么是原发性硬化性胆管炎？原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）是一种病因不明的慢性进行性疾病，特征为肝内及肝外胆管的多灶性狭窄，节段性扩张。PSC的发病率约为1例/100,000人年，大约70%的PSC患者为男性，诊断时的平均年龄为40岁。高达90%的PSC患者合并溃疡性结肠炎（UC）。PSC的病因尚不清楚，可能由多种因素导致，但是自身免疫造成的胆道损伤可能是它的主要发病机制，这也解释了为什么这类患者多合并有其它自身免疫性相关的疾病，如溃疡性结肠炎。文章开头提到的那位女士就是PSC合并了溃疡性结肠炎，反复在消化内科就诊。PSC可能有哪些临床表现和潜在危害？大约有15%-55%的患者被诊断PSC时并无明显症状，仅在体检时因发现血液中碱性磷酸酶（ALP）升高而被诊断。有些患者如文中提到的那位女士一样，是因为溃疡性结肠炎就诊后而被发现。胆道多节段的狭窄会引成胆汁排出受阻，造成胆汁淤积引起急性肝损伤，可逐步发展成肝硬化或肝功能衰竭。患者会出现皮肤粘膜黄染、全身瘙痒，当发展至肝硬化时会有门静脉高压症表现，如食道静脉曲张引起呕血、腹水、脾大等表现。部分患者可继发胆管结石或胆道感染，引起腹痛、发热等临床表现。PSC因胆汁淤积还可能会导致以下一些并发症：脂溶性维生素缺乏症(维生素A、D、E和K)代谢性骨病胆管细胞癌胆囊癌肝细胞癌(在合并肝硬化的患者中)结肠癌(在合并溃疡性结肠炎的患者中)PSC该如何治疗？原发性硬化性胆管炎是与自身免疫相关的，并无特别有效的治疗方法，病情随着时间而逐步进展，主要有2个治疗目标：①延缓病程进展，②治疗PSC的相关并发症。对于不同阶段的PSC可选择药物治疗、内镜治疗、介入治疗和手术治疗。在药物治疗中，目前包括熊去氧胆酸（UDCA）等各种治疗PSC的药物中并没有一个药物被证明能延长患者存活时间，只是改善症状，如缓解瘙痒、保护肝功能等。对于因胆道狭窄而出现黄疸的患者可以通过内镜下支架置入（ERCP）或介入科行经皮经肝穿刺引流（PTCD）来解除胆道梗阻。对于已经发展到肝硬化或肝功能衰竭的患者，肝移植手术是最终的解决办法。由于PSC患者容易继发各种恶性肿瘤，其中大约3.3%-36.4%的患者可发展为胆管癌，因此对PSC患者的癌症筛查非常重要，尤其对于已经合并有肝硬化、溃疡性结肠炎的患者要定期检查来监测肝癌和结肠癌的发生。尽管大部分PSC患者病情进展缓慢，中位生存期可达10到12年，但是病情的缓慢进展和逐步增加的肿瘤发生率对于患者生理和心理都是极大的煎熬，患者需要辗转在消化内科、介入科、外科之间，往往得到的答复都是没什么太好的办法，直到外科医生说：做肝移植吧。在治疗这个疾病的路上我们还有很长的路要走。

诊断：首选MRC检查PSC的诊断尚无统一标准，目前认为：有胆汁淤积生化特征的患者，胆管造影检查包括磁共振胆管造影（MRC）、内镜逆行胆管造影（ERC）、经皮肝穿刺胆管造影（PTC）等显示具有典型的多灶性胆管狭窄和节段性扩张的胆管改变，并除外继发性硬化性胆管炎，则可以诊断为PSC；当胆管影像学检查正常，但临床、生化和组织学改变符合PSC者，可诊断为小胆管PSC。既往认为ERC是诊断PSC的金标准，能够很好地显示大胆管的病变，更有助于判断肝外胆道梗阻及严重程度。但ERC为有创性检查，有可能导致胰腺炎、细菌性胆管炎、出血、穿孔等严重并发症，文献报道在接受ERC检查的PSC患者中约10%因操作相关并发症住院治疗。近年研究发现，无创性检查MRC与ERC诊断PSC的准确性相似，故最新AASLD指南和EASL指南均建议对怀疑PSC的患者首先行MRC，如不能确诊再考虑行ERCP。对于PSC的诊断与治疗均较为棘手，亟需研发更安全有效的药物，以阻止疾病进展、改善预后。治疗：有效药物待开发目前尚无治疗PSC的有效药物。曾用大剂量UDCA来治疗PSC，但近年多项随机对照研究结果对其应用提出质疑。最近的荟萃分析也表明UDCA对于PSC的死亡率、组织学进展率及胆管癌发生率均无改善。Lindor等研究表明大剂量UDCA虽然能够改善生化指标，但发生终点事件和严重不良事件的风险反而均高于安慰剂组。究其原因，有学者认为可能是口服大剂量UDCA后，未被吸收的药物在结肠细菌作用下被转化为有肝毒性的胆汁酸（如石胆酸），但其确切机制尚需进一步阐明。此外，目前也没有证据表明糖皮质激素或其他免疫抑制剂对PSC治疗有效。2010年AASLD关于PSC的指南明确不推荐成年PSC患者使用UDCA治疗，也不推荐应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，除非PSCAIH重叠综合征患者。需要注意的是，PSC患者胆管癌和结肠癌的发生率较正常人明显升高，因此治疗过程中需加强对肿瘤的监测，动态监测肿瘤标记物，必要时行内镜检查；在对显著胆管狭窄行内镜治疗时，首先行细胞学刷检或活检以除外胆管癌。