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于莉主治医师 汕头大学医学院第一附属医院龙湖医院 血液净化科 嗯,你在杖呢和MDS呢,首先是肯定要是查一个血常规。 在这个血常规的表现呢,呃,都可以表现为全血细胞减少,或者单个单纯的一系的红系的减少啊,所以在血常规上面是很难区别的。 嗯,但是也如果呢,如果。 如果在这个外轴血突变上呢,啊查到这个啊有核红细胞啊,或者是网织红比较高的话呢,一般考虑都是在涨。 这个MDS呢,表现的是病态,造血的比较明显。 嗯,在血常规上的区别呢,还是不大的,基本上还得做骨川来鉴别,要做骨髓像才能更进一步的鉴别是再障还是MDS啊,因为呃,MDS有一种型就叫难治性贫血。 但是他们在骨髓相上还是有区别的。 血糖正常,那个尿糖出现。2022年09月28日 93 0 1
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全日城主任医师 中国中医科学院西苑医院 血液科 再生再贫血也是属于一个骨髓衰竭性疾病,我们诊断MDS也好,再生再内贫血药,很多病人要做到两到三次骨醇,而且每次做的骨醇都是全面的,你应该把活检、染色体都要做,特别是活检,这样呢,我们有对比性,因为人的骨头啊,对这个造血来说是非常广阔的,比如说你这个农田啊,补水一下子这个面积全部百分百都不行了,它早期发病的时候,我们再脏,叫相心性的一个骨髓衰竭,从外面开始衰,比如说四肢、盆骨开始衰,慢慢到胸骨那一块儿,所以每次做的是每个部位也是一样的,有的地方呢,骨髓增生程度都活跃的,也是正常的,有的地方呢,已经病态了,就衰竭了,所以你要做的多做几次,哎,刚我创的那个衰竭比较厉害的地方,对我们诊断是有帮助的。2022年07月15日 223 1 1
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 2019年11月人民网:“9个月大造血干细胞移植患儿顺利出仓,曾患罕见骨髓衰竭病”这是一则罕见病患儿造血干细胞移植的新闻。据了解,这名小患儿3个月大的时候,在医院经过多项检查后,最终被确诊为罕见的范可尼贫血,这种疾病不仅会导致发育异常、骨髓衰竭等症状,而且肿瘤发生风险也会增高,唯一根治方式就只有造血干细胞移植。范可尼贫血(Fanconianemia,FA)是一种罕见的常染色体隐性遗传性血液系统疾病,属于先天性再生障碍性贫血。主要与基因组的不稳定性有关。临床表现为先天性发育异常、进行性骨髓衰竭以及发生恶性肿瘤风险增高。1927年,瑞士儿科医生Fanconi首次报道了此病,并以其名命名。FA的发病率在不同种族、不同地区都有所不同。在亚洲人群中发病率约1/16万,多发于儿童,通常在5~10岁起病,男女发病比例约1.2:1。国内相关报道较少。1FA的病因FA是一种由基因突变或缺失导致DNA损伤后修复调节以及DNA链间交联修复等多个过程异常。目前已发现至少19个基因,定位在不同的染色体上,根据不同的基因类型,可以分为多种亚型,不同的亚型症状的严重程度不同。其中最常发生突变的基因为FANCA、FANCC和FANCG,新的基因仍有可能被发现。2FA的病症FA的主要症状包括各种发育异常、进行性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高,部分患者可无发育异常或骨髓衰竭表现。1、发育异常通常患者以多种形体和智力发育异常,生长缺陷、异常皮肤色素沉着、上肢单侧或双侧骨骼畸形、体格矮小、小头畸形、听力损失、外耳异常、眼部异常、泌尿生殖道畸形、内分泌异常、先天性心脏缺陷、消化道异常、中枢神经系统发育异常及面部畸形、脊柱畸形、颈部畸形及发育迟缓和(或)智力残疾等。这些表现多为非特异性,拇指及上肢畸形较为特异。2、进行性骨髓衰竭血液系统的异常是FA最严重的临床特征。一项来源于国际FA登记处(IFAR)的大样本研究显示,截至40岁,90%的FA患者会进展至骨髓衰竭,骨髓衰竭发生的中位年龄为7岁。血小板减少常出现于红细胞和(或)中性粒细胞减少之前,并且与患者体内胎儿血红蛋白增多相关。3、肿瘤发生风险增高包括血液系统恶性疾病及非血液系统恶性实体瘤。急性髓系白血病(AML)发生危险增加约500倍,50岁时AML累计发生率约13%,多发生于15~35岁。急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤也有报道。实体肿瘤可以单发,也可多发,最常见的是鳞状细胞癌(SCC),尤其是头颈部、肛门、生殖道的鳞状细胞癌。FA患者相对普通人,出现头颈部鳞状细胞癌的风险是500~700倍,发病年龄20~40岁,50岁时发病率为50%。食道癌、宫颈癌、阴道癌风险更高,分别为2000倍、3000倍和3000倍。其他还有肝细胞癌、肝腺瘤、肾母细胞瘤、肾细胞癌、神经母细胞瘤、纤维瘤、黑色素瘤、骨肉瘤等。3FA的检查诊断通常以实验室检查、患者年龄和家族史为诊断标准,基因检测可诊断分型。1、实验室检查①血象全血细胞减少是FA典型表现。大多先有血小板减少,逐渐发展为全血细胞减少。少数病例可能只有一系或两系细胞减少。贫血可呈大细胞性。网织红细胞减少。粒细胞可见中毒颗粒。②骨髓象与再生障碍性贫血相同。可有灶性增生,可出现巨幼样幼红细胞。骨髓体外干细胞培养示粒、红系细胞集落减少。③生化改变约半数患儿出现氨基酸尿(多为脯氨酸尿),胎儿血红蛋白增多(5%~15%)。红细胞长期存在(抗原)。④染色体异常外周血淋巴细胞培养作染色体分析可见断裂、单体交换、环形染色体等畸变。姐妹染色体交换减少更具诊断意义。2、发病年龄大多儿童期起病,男孩以4~7岁、女孩以6~10岁发病者较多。3、家族史约10%~30%父母为近亲结婚。4、基因测序分析基因检测可用于FA的诊断及分型,而且可以发现新的突变基因及FA基因携带者。第二代高通量测序技术结合微阵列技术而衍生的目标序列捕获测序技术,可快速检测FA的分子遗传学突变。4FA相关治疗主要以对症治疗来治疗骨髓衰竭以及肿瘤,需要注意的是贫血严重时应进行输血。1、骨髓衰竭的治疗①雄激素:可以促进造血,延长端粒长度。②粒细胞集落刺激因子(G-CSF):可提高部分患者中性粒细胞计数。需警惕G-CSF刺激白血病克隆生长的风险。③造血干细胞移植(HSCT):是唯一的根治性治疗。但患者发生实体瘤的高危风险仍然存在,甚至在HSCT后增加。移植预处理方案需要考虑到FA患者对化疗和放疗敏感、耐受性差以及放疗会增加移植后第二肿瘤发生率,尽量避免放疗。④FA患者发生MDS或AML的治疗仍然具有挑战性,包括化疗、造血干细胞移植和参加临床试验。FA患者对化疗耐受性差,可能导致严重的或不可逆的骨髓抑制。2、肿瘤的治疗和监测实体瘤的治疗仍有赖于早期发现,手术切除治疗。采用化疗和放疗治疗,因毒性增加,可能出现致死性并发症,目前还没有明确的剂量减量方法,需要定期筛查和监测。部分相关诊疗机构中国医学科学院血液学研究所血液病医院白洁主任医师、博士、硕士生导师擅长领域真性红细胞增多症、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、溶血性疾病、骨髓纤维化、原发性血小板增多症、慢性粒细胞白血病等的诊断。北京协和医院韩冰主任医师、博士、博士生导师、教授擅长各种血细胞减少(包括再生障碍性贫血,骨髓增生异常综合症,阵发性睡眠性血红蛋白尿症等)、骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性疾病。2022年07月14日 532 0 0
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 2015年,在美国奥兰多举办的国际Zumba大赛上,一位特殊的美国小女孩吸引了很多人目光。她是一位先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者,不到7岁的她已经经历20多次的成分输血支持。但这并未使她失去小女孩该有的热情与活泼。从小热衷于音乐的她,在父母的鼓励下学习起舞蹈,并加入了舞蹈队,活泼开朗的性格以及不被疾病打倒的精神,让很多人为之动容。这位小女孩名叫AudreyNethery,她的表现让很多人了解并关注到这些罕见病患儿。先天性纯红细胞再生障碍性贫血先天性纯红细胞再生障碍性贫血也叫做Diamond-Blackfananemia(DBA),是一种由于核糖体蛋白结构基因突变,而导致核糖体生物合成异常的罕见遗传性疾病,由红细胞内源性生成缺陷所致,呈常染色体显性或隐性遗传。大多数患儿在1岁以内起病,通常表现为大细胞性贫血、发育畸形和肿瘤易感性增高、骨髓红系细胞明显减少等。1936年Josephs首次报道了此病,1938年学者Diamond和Blackfan报道并描述了该病,DBA也因而得名。DBA确切的发病率难以确定,欧洲回顾性研究表明,在≤15岁儿童中年发病率约为1.5/100万~1/20万,男女患者比例约为1.1∶1,10%~25%有家族史。DBA的病因先天性纯红细胞再生障碍性贫血是由于基因突变,引起红细胞生成不良,出现红细胞在增殖、分化、凋亡等过程的内在缺陷,发展为贫血,还可累及除红系造血外的多个系统。当红细胞生成过程中的基因出现异常,如编码核糖体蛋白19的基因(RPS19)、编码核糖体大亚基基因(RPL35A、RPL5、RPL11)和核糖体小亚基基因(RPS24、RPS17、RPS7、RPS10、RPS26)出现突变时,其中RPS19突变是最为常见的DBA,RPL5或RPL11的突变更容易出现躯体畸形。DBA的病症1、发病年龄绝大多数的患者会在1岁半以内发病,出生时发病者约35%,大多数患者会在出生后3~4周出现贫血症状。2、贫血表现起病较为缓慢,随着时间推移逐渐加重。通常表现为面色苍白、精神萎靡、软弱无力、无肝脾淋巴结肿大,重症患者可会出现心脏扩大,甚至心力衰竭。患者无出血倾向,晚期容易发生感染以及肿瘤。3、肿瘤易患性相比正常人群,DBA患者容易患肿瘤,概率大约为4%。并且发生年龄早,中位年龄为15岁。患者容易罹患的肿瘤有急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、胸腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、以及胃癌和肠癌等。如果罹患肿瘤,患者会比一般人预后要差。4、先天发育异常30%~35%的患者可能存在先天发育异常,比如特殊面容、突眼、斜视、唇腭裂、颈蹼、肾脏畸形、先天性心脏病、指或趾畸形、皮肤色素异常、泌尿生殖器官畸形等。DBA检查诊断1、血常规及网织红细胞计数检测对于疑似DBA者应进行,一般是大细胞性贫血,红细胞平均容积(MCV)增大。通常在诊断时贫血很严重,2个月以下的婴儿平均血红蛋白水平65g/L,2个月以上的婴儿为40g/L。但部分非典型的DBA患者仅有轻度贫血、轻微的红系异常。网织红细胞计数有明显降低。通常患者的白细胞和血小板计数不受影响。2、血红蛋白电泳分析因DBA患儿多表现为胎儿造血特征,6个月内血红蛋白F(HbF)百分比也比正常同龄儿升高,6个月后HbF仍持续升高,多保持在5%~10%,这些胎儿样红细胞特征表明应激性红细胞生成。3、红细胞中腺苷脱氨酶活性患者通常存在嘌呤核苷代谢异常,可表现为47%~100%患者出现红细胞腺苷脱氨酶的活性升高。4、骨髓检查原始红细胞缺少,粒红比例增大,幼红细胞显著减少,并有成熟障碍和巨幼变现象。其他骨髓细胞增生正常。5、其他检查推荐进行心脏超声和肾脏影像检查筛查器官发育异常可能。对于临床高度怀疑DBA的患者,建议进行与DBA相关基因突变的基因筛查。最有效的方法是首先进行RPS19基因突变的序列分析,然后通过分子学检测方法检测其他与DBA相关的基因。DBA相关治疗DBA的主要治疗为皮质类固醇和输血1、皮质类固醇药物促进骨髓产生更多红细胞,使血红蛋白达到生长发育所需水平,减轻贫血症状。需要注意的是,在婴儿中使用类固醇有严重的不良反应,尤其是早产儿中激素长期应用可能出现生长延迟,学步时期易出现神经肌肉发育不良及运动神经延迟。所以多数专家推荐在6~12月龄之前应避免使用类固醇治疗,在此期间可以通过输血治疗进行替代。2、输血治疗对于皮质类固醇治疗无效或存在类固醇使用禁忌的患者,输血是主要治疗手段。此类患者依赖长期间断性输血,应进行完全红细胞分型、去除白细胞处理,避免直系亲属供给。通常每4~6周输血1次,血红蛋白水平维持在80g/L以上,可保证生长发育及日常活动需要。3、免疫抑制剂治疗皮质类固醇疗效较差的患者,控制病情发展,减轻贫血。4、造血干细胞移植重建患儿受损的骨髓,达到治愈本病的效果,适用于类固醇药物无效、输血依赖的患者。同胞供者需注意筛查排除供者携带致病基因突变。5、基因治疗伴有RPS19基因缺陷的DBA患者的基因治疗正在研究中,体外实验显示,在患者红系祖细胞中增加RPS19基因的表达可促进红细胞发育,用转基因病毒载体来验证基因治疗功效的动物模型(去除RPS19基因表达)已经被成功制成。大约20%患者可自发达到缓解,约70%经过治疗可达到完全缓解。但部分患者也存在复发倾向,需再次治疗达到完全缓解。还有部分患者预后较差,可因输血引起血色病,或者死于充血性心力衰竭或肿瘤等并发症。部分相关诊疗机构天津血液病研究所竺晓凡医学博士、博士生导师、血液儿科主任从事血液病临床及研究工作20余年,专长小儿血液病的诊断和治疗。北京协和医院韩冰血液内科主任医师、博士、教授、博士生导师擅长领域:各种血细胞减少(包括再生障碍性贫血,骨髓增生异常综合症,阵发性睡眠性血红蛋白尿症等)、骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性疾病。通常婴儿患有先天性纯红细胞再生障碍性贫血的症状非常明显,当出现典型症状时一定要及时诊治,避免生命危险。由于DBA是一种遗传性疾病,如果发生了遗传的状况,那么家族内有人患上DBA的几率会非常大,所以一定要做好相关检查与遗传咨询。2022年07月14日 299 0 0
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2022年05月17日 322 0 1
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2022年02月15日 663 0 1
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唐旭东主任医师 中国中医科学院西苑医院 血液科 嗯,大家好,我是中国中医科学院西医院血液科唐志东医生,有的患者在治疗之候啊,复诊的时候来过来问我们啊,拿着血项说这次我们吃了你的药之后,怎么血象不升反降,那我觉得这个有这么几方面的原因啊,一方面来找我们看病的患者,很多患者都比较重啊,他的血象在下降过程当中啊,可能我们的药暂时没有起效,需要一个月、两个月甚至三个月的时间啊,短期之内血象的下降并不能判断临床疗效,这是第一。另外一个就是检验误差啊,它可能在不同的医院检查血象是有波动的。还有一个就是说在正常的情况之下,血象也有可能出现波动,所以我觉得在出现血象下降的时候,我们要结合患者的临床表现啊,如果患者觉得一般情况挺好,那我们其实可以观察,增加患者对于治疗本身的信心,再观察一到两次,我们来看血象变化的趋势,再做判断。2021年08月08日 2806 0 20
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贾晋松主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 为进一步提高我国纯红细胞再生障碍(Pure red cell aplasia, PRCA)的诊治水平,中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组在广泛征求国内多位专家意见的基础上,达成以下我国获得性PRCA诊断与治疗专家共识。一、PRCA定义及发病机制PRCA是一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓中红系前体细胞显著减低或缺如为特征的综合征。PRCA可分为先天性PRCA(Diamond-Blackfan贫血,DBA)和获得性PRCA。DBA是由核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常,为红细胞内源性生成缺陷所致,多在出生后1年内发病,约1/3合并先天畸形。此外,Pearson综合征,一种骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性线粒体疾病,也表现为红系前体细胞增生减低,有时归类为PRCA。获得性PRCA主要是由于药物、病毒、抗体或免疫细胞等直接或间接攻击红系祖细胞、红细胞生成素(EPO)、EPO受体等,抑制红系增殖和分化成熟,最终导致发病,可分为原发性和继发性(表1)。表1 纯红细胞再生障碍(PRCA)分类 原发性PRCA与自身免疫有关,无明确诱因或原发疾病,目前认为其多由T细胞免疫异常介导,少部分由NK细胞或B细胞介导。幼年短暂性有核红细胞减少是一种罕见原发获得性PRCA,发病于3个月到4岁,多为自限性。部分骨髓增生异常综合征的患者有时表现类似于原发性PRCA,但其本质仍为恶性克隆性疾病,应注意鉴别。继发性PRCA常继发于不同疾病,其发病机制复杂,多为免疫性[1]。二、获得性PRCA的诊断建议(一)病史采集1.有无既往基础疾病:感染、结缔组织病、肾功能衰竭、慢性溶血性贫血、甲状腺疾病、胸腺瘤、血液系统肿瘤及其他实体肿瘤。2.有无用药史及化学品接触史:详细了解患者用药、化学品接触史,询问有无抗结核药、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英钠、卡马西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、头孢菌素等应用史。3.有无妊娠。4.有无营养不良。5.有无家族史:患者近亲中有无贫血相关病史、父母有无近亲结婚等情况。(二)实验室检查1.血常规:包括红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞百分比;白细胞计数及分类、血小板计数;血细胞涂片等。PRCA的红细胞呈正细胞正色素性。网织红细胞计数的绝对值一般小于10×109/L(网织红细胞百分比<1%)。白细胞计数、白细胞分类以及血小板计数正常。在合并炎症时,可有轻度白细胞计数减低和(或)血小板异常,可合并轻度淋巴细胞增多。2.血清肝肾功能、电解质测定。3.血清EPO水平、EPO抗体检测:EPO水平与PRCA患者预后呈负相关。EPO抗体检测可明确EPO相关PRCA或自身抗体介导的PRCA。4.结缔组织病相关抗体检测:完善自身免疫相关检查,除外结缔组织病。5.甲状腺功能检查,除外甲状腺疾病。6.病毒学检测:继发性PRCA常由细小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒、获得性人类免疫缺陷病毒(HIV)、成人T细胞白血病-淋巴瘤病毒、巨细胞病毒等引起,需明确。如发现病毒提示可进一步检测病毒载量。7.血清肿瘤标志物检测:获得性PRCA可继发于血液系统恶性肿瘤及多种实体肿瘤。8.铁代谢相关指标测定:包括血清铁、总铁结合力、不饱和铁结合力、转铁蛋白及铁蛋白水平。铁蛋白水平与PRCA预后呈负相关。9.血清叶酸、维生素B12水平测定。10.溶血相关检查:包括抗人球蛋白试验(Coombs试验),CD55、CD59、嗜水气单胞菌溶素变异体(Flaer)等检测,以及各种先天性溶血性贫血的相关检查,以除外溶血性疾病。11.骨髓涂片:分析造血组织增生程度,粒、红、淋巴细胞形态和各阶段比例,巨核细胞数目和形态,骨髓小粒造血细胞面积,是否有异常细胞等。原发性获得性PRCA骨髓幼红细胞减少或缺乏(<5%),髓系巨核系均正常。出现大早幼红细胞伴有液泡细胞质和伪足提示细小病毒B19感染。淋巴细胞比例增高、聚集,伴或不伴浆细胞增多,提示机体可能存在免疫活化。12.骨髓细胞组织化学染色:包括碱性磷酸酶阳性率及积分、有核红细胞糖原染色、铁染色。PRCA患者铁染色多正常,部分合并铁过载,环形铁粒幼红细胞出现提示存在骨髓增生异常综合征。13.骨髓活检:至少取2 cm骨髓组织(髂骨)标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布情况,以及是否存在异常细胞骨髓浸润、骨髓纤维化等。必要时行免疫组化染色。14.流式细胞术检查:获得性PRCA多为免疫性,行T、B、NK亚群等明确患者免疫状态,以针对性治疗。获得性PRCA常继发于淋巴系统增殖性疾病及其他血液系统肿瘤(详见表1),建议根据具体情况进行必要的流式细胞术免疫分型检测,以排除上述疾病。15.T细胞受体重排、免疫球蛋白重链重排:PRCA常继发于淋巴系统增殖性疾病,行此项检查排除T/B淋巴细胞克隆增殖性疾病。亦有报导发现由T细胞介导的PRCA存在TCR重排。16.遗传学检查:包括细胞遗传学及分子遗传学检查,以除外先天性贫血及骨髓增生异常综合征等疾病。17.影像学检查:包括B超、CT、MRI等,目的在于发现胸腺瘤、血液系统肿瘤、其他实体瘤、感染存在的证据。(三)国内获得性PRCA诊断标准1.临床表现:(1)有贫血症状和体征,如心悸、气短、面色苍白等;(2)无出血及发热;(3)无肝脾肿大。2.实验室检查:(1)血常规:血红蛋白水平低于正常值(男性<120 g/L,女性<110 g/L);网织红细胞百分比<1%,网织红细胞绝对值<10×109/L;白细胞计数及血小板计数均在正常范围内(少数患者可有轻度的白细胞或血小板减少);白细胞分类正常,红细胞及血小板形态正常。(2)血细胞比容较正常减少。(3)红细胞平均体积(MCV)、红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)在正常范围内。(4)骨髓象:骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。有核红细胞比例<5%,粒系及巨核系的各阶段在正常范围内。红系严重减少时,粒系的百分比相对增加,但各阶段比例正常。个别患者的巨核细胞可以增多,三系细胞无病态造血,罕有遗传学异常,无髓外造血。(5)Coombs试验阴性,无阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)克隆。血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。部分患者IgG增加。3.部分患者有胸腺瘤。有些继发患者发病前有氯霉素或苯等接触史,有的患者合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)或其他血液病(如慢性淋巴细胞白血病)。三、获得性PRCA的治疗建议(一)免疫抑制治疗1.环孢素A(CsA):CsA目前被认为是获得性PRCA的一线治疗,有效率为65%~87%[2]。CsA可使疾病达到缓解,减少成分血输注(降低铁过载、溶血、输血相关感染的发生率),减少复发,延长无病生存期,且未见有其加速疾病向恶性血液病转化的报道[3]。最新研究表明,CsA或CsA联合糖皮质激素(CS)一线治疗原发性PRCA和大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL)相关PRCA的总有效率(ORR)分别为84%和55%。联合用药可以更快获得疗效,但并不能提高ORR,且治疗相关不良反应的发生率可能有所增加[4]。由于CsA存在肾毒性,故用时应监测血药浓度和肾功能,剂量原则应个体化。CsA推荐用量为3~5 mg·kg-1·d-1,有效血药浓度为150~250 μg/L,至血象正常后开始缓慢减量[1,5,6]。2.CS:CS是治疗获得性PRCA的经典药物,特别是对于年轻患者,可与CsA合用。其有效率为30%~62%,常用剂量为泼尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1,至血细胞比容达到35%后逐渐减量至停用。单用CS治疗,大约40%的患者4周见效,80%的患者在停药24个月内复发,但多数复发患者再次应用CS治疗仍然有效。单用CS治疗的获得性PRCA中位生存期为14年。该药常见的不良反应包括:感染、高血糖、骨质疏松、消化道出血、肌病[5,7]。3.环磷酰胺(CTX):CTX为细胞毒性药物,用于CsA禁忌或无效、继发于LGLL的PRCA患者,单用有效率为7%~20%,一般与CS联用。推荐用法为:在白细胞、血小板允许的情况下,给予CTX 50 mg/d口服,观察无明显不良反应后,逐渐加量(每周加50 mg)至150 mg/d,持续应用至起效或骨髓抑制发生。起效后开始减量,至血细胞比容恢复正常后3~4个月停用。其常见的不良反应包括骨髓抑制、脱发、消化道症状、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能损害、第二肿瘤[8]。4.甲氨蝶呤(MTX):MTX为抗叶酸类代谢药,可选择性作用于增殖细胞,阻止免疫母细胞分裂增殖。LGLL相关PRCA可选用MTX治疗,联合CS起效更快,推荐剂量为每周10 mg/m2[9]。其有效率为20%~90%,中位有效时间为2~3个月,主要不良反应为肝损害、口腔溃疡、胃肠道反应。5.西罗莫司(sirolimus):西罗莫司是一类大环内酯类抗生素,与他克莫司(FK506)有着相似的结构。其最先应用于器官移植后免疫排斥反应的预防和治疗,随后逐渐被引入自身免疫疾病免疫抑制治疗中。该药主要通过抑制mTOR通路发挥对T、B细胞及其他免疫细胞的抑制作用[10]。个案报道提示将西罗莫司应用于难治/复发PRCA可取得不错的疗效[11]。在一项单中心、前瞻性研究中,西罗莫司治疗难治/复发PRCA可取得76.2%的有效率,42.9%的完全缓解率[12]。推荐剂量为1~3 mg/d,建议起始剂量为1 mg/d,根据血药浓度调整剂量,维持血药浓度5~10 μg/L,中位起效时间为4个月,早期停药与复发相关。该药的主要不良反应有感染,轻度口腔黏膜炎,窦性心动过速,肌酐、转氨酶、甘油三酯、胆固醇升高及血小板减少。6.阿伦单抗(alemtuzumab):CD52广泛表达于T、B细胞表面,阿伦单抗为CD52单抗,其与CD52结合,触发一系列由抗体及补体介导的淋巴细胞毒性反应,导致淋巴细胞死亡。其在复发LLGL相关PRCA中,可取得75%的有效率,对于复发的原发性PRCA也有一定疗效(约为20%)。据报道,阿伦单抗的使用剂量为每周10 mg,连用4~6周(第一周3 mg,试验性用药)。该药会造成骨髓抑制,导致感染风险增加,其中包括巨细胞病毒感染和再活化。因此在治疗同时因注意预防感染,密切监测感染情况[4,13]。7.静注人免疫球蛋白:静注人免疫球蛋白有免疫调节、中和抗体、抗感染的功效,可用于HIV、细小病毒B19等病毒感染后的继发PRCA患者及合并低免疫球蛋白血症的PRCA患者。大剂量静注人免疫球蛋白冲击治疗可取得较好的疗效,用法为静脉滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d,大多需要反复多疗程输注直至病毒清除。8.其他免疫抑制剂治疗:CS或CsA治疗无效或不耐受的患者,可考虑硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗,据报道部分患者有效。对于合并淋巴系统增殖性疾病的PRCA,利妥昔单抗、硼替佐米也可作为选择之一,目前尚缺乏循证医学证据[14,15,16,17]。(二)对症及支持治疗1.输血:根据报道,12%的获得性PRCA具有自限性,因此,在发病最初的1个月,可以在治疗原发病的同时输血支持治疗,监测血象变化,观察患者红系造血是否有恢复趋势。此外,输血也是获得性PRCA治疗期间的重要支持治疗手段。2.促造血治疗:包括雄激素及EPO。雄激素及EPO可以刺激骨髓红系造血,可作为治疗获得性PRCA的联合用药[18]。3.抗感染治疗:获得性PRCA患者长期贫血,长期应用免疫抑制剂,如CS、CsA、CTX等,容易合并感染,尤其是真菌、机会致病菌、病毒,应根据微生物学证据及药敏结果选择有效的抗感染药物[4]。4.去铁治疗:获得性PRCA患者长期输血导致血清铁蛋白>1 000 μg/L时,应给予去铁治疗。(三)其他治疗有报道脾切除[19]、血浆置换[20]、骨髓移植[21]对个例获得性PRCA有效。四、几种特殊的继发性PRCA(一)细小病毒B19相关PRCA细小病毒B19可以导致PRCA发生,尤其是在免疫低下患者中[22,23,24]。细小病毒B19通过红细胞表面P抗原直接感染人类红系祖细胞,导致PRCA发生[25]。所有诊断PRCA的患者,都应筛查细小病毒B19,如发现细小病毒B19抗体IgM阳性、病毒DNA拷贝数升高,除外其他引起PRCA的继发因素,可考虑该诊断。合并细小病毒B19感染的患者骨髓中可发现伴有液泡细胞质和伪足的大早幼红细胞(巨大原红细胞)。单纯继发于细小病毒B19感染的患者可予大剂量静注人免疫球蛋白冲击治疗(静脉滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d),约90%患者有效,但约三分之一的患者会复发,平均复发时间为4.3个月,建议反复多疗程输注直至病毒清除[26]。(二)胸腺瘤相关PRCA胸腺瘤是造成继发性PRCA的最常见原因。1928年,Matras与Priesel最先报道了胸腺瘤与PRCA的关系,并证实了胸腺瘤是引起继发性PRCA的最主要原因,占继发性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的发病率为4%~15%,其发病机制不清楚。文献报道在胸腺瘤继发PRCA患者体内检测到寡克隆T淋巴细胞增殖,因此认为其可能为T细胞介导的红系生长抑制所导致。胸腺瘤相关PRCA诊断相对容易,病史或影像学检查提示曾患/合并胸腺瘤,即可诊断。PRCA可与胸腺瘤同时出现,也可在胸腺瘤发生前或胸腺瘤切除之后出现[1]。胸腺瘤相关PRCA的治疗首选胸腺及胸腺瘤切除术联合免疫抑制治疗,单纯进行手术切除可使25%~30%的PRCA获得缓解,联合应用CsA和CS治疗可使有效率进一步提高至60%~80%[27,28]。(三)淋巴增殖性疾病相关PRCA淋巴增殖性疾病可合并PRCA,其中报道最多的是LGLL和慢性淋巴细胞白血病(CLL),淋巴瘤、骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症也有报道[1,29,30,31]。目前,关于此类PRCA的发病机制缺乏大规模研究证实,推测可能与免疫相关。在淋巴增殖性疾病基础上,出现与本病不相符的贫血,符合PRCA诊断标准,可考虑该诊断。LGLL是引起PRCA最主要的继发因素。WHO分类将其分为T细胞大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)、NK细胞慢性淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)和侵袭性NK细胞白血病,其中T-LGLL最为常见,占85%以上,且更易合并PRCA。LGLL相关PRCA的患者,可合并淋巴细胞增多、肝脾淋巴结肿大及其他自身免疫性疾病(如类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等),侵袭性NK-LGLL患者可出现高热、黄疸、全血细胞减少、凝血功能障碍、肝肾功能衰竭等,甚至出现噬血细胞综合征及多脏器功能衰竭。对于怀疑LGLL相关PRCA的患者可采用标准的多色流式细胞术对患者淋巴细胞免疫表型进行分析,常见的抗体组合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ,利用上述抗体组合观察异常淋巴细胞表面抗原表达情况,大于20%为阳性。典型的T-LGLL表型为CD3+TCRαβ+CD4-CD5dimCD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+[32]。此外,患者流式细胞术可变β链反应谱分析(FC-Vβ)呈阳性,TCR受体重排为阳性,也是诊断T-LGLL的证据之一。CLPD-NK和侵袭性NK细胞白血病的表型为CD2+sCD3-CD4-CD16+CD56+CD57-[32]。文献报道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突变,且该基因突变与PRCA的发生有关[33]。STAT3突变也是治疗失败的一个早期预测指标,STAT3 Y640突变是MTX治疗反应良好的预测指标[34,35,36,37,38,39,40]。此外,LGLL相关PRCA的有效率、无病生存率、总生存率均低于原发性PRCA。淋巴增殖性疾病相关PRCA的治疗包括控制原发病、对症支持、免疫抑制治疗,可根据原发病选择CS联合CsA、CTX、MTX、阿伦单抗、ATG、利妥昔单抗等药的方案。(四)ABO-不相容造血干细胞移植相关PRCAABO-不相容造血干细胞移植后PRCA的发生率为7.5%~30%[41]。在本病无复发情况下,骨髓移植后持续输血依赖超过90 d,骨髓穿刺提示红系增生重度减低,粒系、巨核细胞增生正常,除外感染或药物作用,可考虑该诊断。发病机制可能为供者红细胞上表达的不相容ABO抗原与受体内存在的同族凝集素相互作用。其可能与严重的全血细胞减少相关[42]。这种PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出现[43]。另外,文献报道,与使用CsA+霉酚酸酯治疗GVHD的患者相比,使用CsA+CTX治疗的患者更易出现移植相关PRCA。部分ABO-不相容造血干细胞移植后PRCA患者可自行缓解,如移植后抗供者同族血细胞凝集素存在超过2个月(出现在30%~40%的患者中),则须给予免疫抑制治疗包括调节免疫抑制方案(CsA、他克莫司、CS、静注人免疫球蛋白等)、供者淋巴细胞输注、血浆置换和利妥昔单抗治疗[18,44,45,46]。(五)药物相关PRCA据报道,已有50余种药物可引起PRCA,包括异烟肼、利福平、苯妥英钠、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相关机制研究。应用药物期间出现贫血并符合PRCA诊断标准的患者,可考虑此诊断。主要治疗包括停用可疑药物并给予免疫抑制治疗[1]。此类PRCA中,重组人EPO(rhEPO)相关PRCA报道较多,其可能机制为长期应用rhEPO导致患者体内产生抗EPO抗体,它既针对外源性EPO,也针对内源性EPO,最终导致红细胞生成障碍。rhEPO相关PRCA的报道多集中在Eprex及HX575两种rhEPO中,目前认为与其佐剂或使用的注射器有关[47]。其诊断标准为:(1)rhEPO治疗4周以上,在rhEPO剂量不变或增加的情况下,突然出现血红蛋白每周下降5~10 g/L,或每周需要输入1~2个单位的红细胞才能维持血红蛋白水平;(2)网织红细胞绝对值<10×109/L,而白细胞计数及血小板计数正常;(3)骨髓涂片可见红系严重增生不良,有核红细胞比例<5%;(4)抗EPO抗体检测阳性。出现的平均时间为EPO使用16~18个月。主要的治疗包括立即停用rhEPO,给予输血支持治疗及免疫抑制治疗。首选方案为CsA,其次为泼尼松联合口服CTX,持续应用至抗体转阴;因肾性贫血使用rhEPO的患者,若有条件可行肾移植,治疗无效患者死亡率较高[48,49]。(六)妊娠相关PRCA妊娠相关PRCA较少见,妊娠期间出现正细胞正色素性贫血、网织红细胞减低和骨髓中红系前体细胞显著减低或缺如,符合PRCA诊断标准,可考虑该诊断。多数患者可正常分娩,大多数患者贫血可在妊娠结束时缓解[50]。妊娠期间其主要治疗为成分输血及CS,应避免使用CsA。对于合并细小病毒B19感染的患者,予静注人免疫球蛋白治疗。分娩后,如贫血持续存在,进行标准免疫抑制治疗[51]。五、获得性PRCA的疗效标准1.基本治愈:贫血症状消失,血红蛋白水平上升,男性达到120 g/L,女性达110 g/L。白细胞计数及血小板计数正常。骨髓象恢复正常。停药随访1年以上无复发。2.缓解:症状消失。血红蛋白水平上升,男性达到120 g/L,女性达到110 g/L。白细胞计数及血小板计数正常。骨髓象恢复正常。停药随访3个月稳定或继续进步。3.明显进步:症状好转,脱离输血。血红蛋白水平较治疗前增加30 g/L以上,维持3个月不下降。4.无效:存在输血依赖,治疗后血红蛋白水平不增加,或增加不到30 g/L。转自中华血液学杂志, 2020,41(03) : 177-184. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.0012021年04月23日 4022 0 2
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