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李登举主任医师 武汉同济医院 血液内科 移植后并非一劳永逸，除了大家熟知的排斥反应和感染之外，还有一个比较棘手就是移植后淋巴细胞增殖性疾病移植后淋巴细胞增殖性疾病（post-transplantationlymphoproliferativediseases，PTLD）是发生在造血干细胞移植（HCT）或实体器官移植后的一类淋巴细胞异常增殖性疾病，疾病谱从良性改变到肿瘤性病变，死亡率高，显著影响移植疗效。PTLD主要发生于移植后2～6个月，尤以移植后3～4个月发生率最高。PTLD临床表现多种多样，患者可出现感染或免疫等其他原因无法解释的发热、咽炎、淋巴结肿大、肝脾大、中枢神经系统症状甚至多器官功能不全等表现。PTLD诊断及病理分型诊断PTLD主要依据病理组织学检查。必要的免疫组化（IHC）指标包括：CD3，CD5，CD10，BCL6，BCL2，IRF4/MUM1，CD20，CD79a，PAX5，Ki-67，kappa，lambda。通过EBVLMP1或EBER-原位杂交（ISH）技术评估EBV感染情况（如果EBV-LMP1阴性，建议使用EBER-ISH）。通过Southernblot的EBV感染情况。PTLD病理分型为四大类：早期病变，包括反应性浆细胞增生和传染性单核细胞增多症样的PTLD；多形性PTLD，细胞形态多种多样，可存在从B细胞至浆细胞各阶段的细胞；单形性PTLD，单一形态的淋巴瘤细胞，如弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等；经典霍奇金淋巴瘤样PTLD。PTLD的诊断分级包括临床诊断和确诊。临床诊断依据包括：外周血中EBV-DNA高载量；淋巴结或肝脾大或其他终末器官病变；缺乏合理的其他原因来解释。确诊依据包括：相关器官受累的临床症状或体征；活组织检查标本检测到EBV核酸或蛋白；组织病理学具有PTLD特征（淋巴发育过程受阻、存在单克隆或寡克隆淋巴细胞）。值得注意的是，诊断PTLD并不是一定要依靠EBV感染，有一部分PTLD患者是EBV阴性，且近年来这部分患者有增加趋势。PTLD治疗原则及方案推荐非破坏性病变（为B细胞型）患者的治疗原则该类患者对减少免疫抑制（RI）治疗的反应是多变的，需要密切监测患者情况。RI：降低钙调神经磷酸酶（环孢菌素和他克莫司）的免疫抑制作用，停用抗代谢药物（硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯），对于重症患者，应停止所有非糖皮质激素的免疫抑制剂。对于减少免疫抑制后获得完全缓解（CR）的患者，管理免疫抑制治疗并使用PCR技术监测患者EBV感染情况和移植器官功能；对于减少免疫抑制后获得部分缓解（PR）或疾病进展（PD）的患者，予以利妥昔单抗治疗并PCR技术监测患者EBV感染情况。单形性PTLD(B细胞型)患者的治疗原则该类患者如果有可能选择减少免疫抑制，和/或利妥昔单抗或免疫化疗。对于治疗后获得CR的患者，根据组织学类型，请参阅适当的指南进行随访。对于获得PR或PD的患者，如果初始治疗为减少免疫抑制，则应换用利妥昔单抗或免疫化疗治疗；如果初始治疗为利妥昔单抗单药治疗，则应考虑免疫化疗治疗；如果初始治疗为免疫化疗，则参照BCEL-7选择后续治疗方案；有合适的临床试验建议参加临床试验；EBV特异性细胞毒性T细胞免疫治疗（适用于由EBV驱动的疾病）。多形性PTLD（B细胞型）患者的治疗原则系统性多形性PTLD（B细胞型）患者，如果有可能选择减少免疫抑制，和/或利妥昔单抗或免疫化疗。局限期多形性PTLD（B细胞型）患者，如果有可能选择减少免疫抑制，和受累野放疗（ISRT）±利妥昔单抗或手术±利妥昔单抗或利妥昔单抗单药治疗。对于治疗后获得CR的患者，PCR检测EBV情况或观察或继续进行减少免疫抑制，或±利妥昔单抗维持治疗（如果有可能），并监测移植器官功能。对于获得PR或PD的患者，免疫化疗或临床试验或EBV特异性细胞毒性T细胞免疫治疗（适用于由EBV驱动的疾病）。单形性PTLD(T细胞型)患者的治疗原则对于单形性PTLD(T细胞型)患者除了减少免疫抑制外，没有其他固定治疗；可考虑多药治疗；自体造血干细胞移植可能不适用。经典霍奇金淋巴瘤样PTLD的治疗原则对于经典霍奇金淋巴瘤样PTLD患者，治疗原则及方案具体见霍奇金淋巴瘤NCCN指南。参考文献NCCNGuidelinesVersion1.2021B-cellLymphomas.NCCN.org.大部分文字内容转自：良医汇-肿瘤医生APP”。2022年08月01日
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刘芳副主任医师 医生集团-四川 血液科 注意：以下所提到的并发症是指造血干细胞移植过程中可能出现的所有并发症，每种并发症发生均有一定概率，部分只是小概率事件，并不代表所有并发症均会在你身上出现。一、预处理药物毒性1.恶心呕吐是最常见的副反应，几乎所有病人都会有不同程度的恶心、呕吐，医生会事先为您使用止吐剂，恶心时可做深呼吸，以减少呕吐次数。建议清淡易消化饮食。可持续数天、数周、甚至数月。2.口腔疼痛预处理过程中放、化疗及移植后使用的部分免疫抑制剂会使口腔黏膜变得非常脆弱，常引起黏膜炎。有时整个消化道都会受到刺激而疼痛，严重程度取决于治疗方案及病人的反应。建议加强适当的方法自我漱口：将漱口水在口腔中停留2分钟以上，对于预防溃疡的发生及继发感染有很大的帮助。3.腹泻放化疗可导致消化道粘膜损伤而导致腹泻，严重者水样泻，可伴腹痛，腹胀等症状，若不合并感染一般可自行消失。建议清淡饮食，减轻消化道负担。4.神经系统症状一些药物如白舒非等，可导致中枢神经系统副作用如癫痫发作，在用药前医生会给予药物预防，一旦发生会给予药物干预，一般不会留后遗症。5.心脏毒性一些药物如环磷酰胺，蒽环类抗肿瘤药物等可能损伤心肌，对心功能减退或累积用药较多的患者，可能诱发急性心功能衰竭，心律失常等。移植前进行心脏全面评估，合理选择药物，用药过程中注意液体速度，出入量平衡，大多可以避免。6.发热一些药物如阿糖胞苷，抗人T细胞免疫球蛋白等输入后会发生发热反应，感染亦会产生发热反应。7.出血性膀胱炎详见后述。8.其他如乏力、脱发、口干、便秘等。二、造血干细胞回输相关并发症造血干细胞输入过程与输血相同，由于回输速度较快且输入的是异体的干细胞，输入过程中可能出现皮疹、发热、血压心率改变。自体干细胞或脐带血回输时可能细胞冷冻保护剂二甲基亚砜可能产生血压心率改变、头痛、呼吸困难、腹痛、恶心呕吐等不适，一般为一过性，部分需要药物缓解症状。回输后可能出现一过性尿色变成淡红色，此为正常现象，不必紧张。回输前医生会给予药物预防相关反应。三、骨髓抑制期（低谷期）常见并发症1.贫血表现为乏力、活动后心慌等，医生会根据血红蛋白水平预防性输注红细胞以减轻症状。2.感染中性粒细胞是各种病原菌感染的第一道防线，低谷期中性粒细胞缺乏，容易发生各种机会性感染，尤其是细菌及真菌感染。3.出血由于血小板减少，可能出现不同程度的出血，最常见的有皮肤出血点，口腔血泡、鼻腔出血、严重者可能出现深部脏器出血如消化道出血、脑出血等，医生会根据血小板水平预防性输注血小板进行预防。四、移植后早期常见并发症（一）移植物抗宿主病（GVHD）由于供者与受者主要及次要组织相容性抗原差异，移植物中的淋巴细胞在宿主体内增殖分化，对宿主靶器官造成免疫损害，产生的病变叫移植物抗宿主病，通俗又称“排异”。GVHD最常见的受累器官为皮肤粘膜、肝脏、肠道。自体移植和同基因移植者则不会发生GVHD，异基因移植急性GVHD发生概率为20-60%，慢性GVHD发生率为50%左右，致死性GVHD发生率为5-20%。GVHD的发生率及死亡率取决于多种因素，如原发病类型、移植前原发病状态、供受者HLA配型、年龄、预处理方案、预防方案等。1.移植物抗宿主病（GVHD）有三种形式：超急性GVHD：在干细胞植入过程中出现，多发生在移植后10天左右急性GVHD：多出现在移植后三个月内慢性GVHD：多出现在移植三个月以后2.急性GVHD的常见临床表现：皮疹：多发于手掌、足掌、面部、四肢，主要表现为丘疹，压之褪色，可伴瘙痒，严重者可伴水泡及表皮脱落；肝脏：表现为食欲不振、黄疸、转氨酶升高等；消化系统：表现为胃痛、恶心呕吐，腹泻，严重者可出现消化道出血、肠穿孔等。3.慢性GVHD主要表现：皮肤粘膜：色素沉着、色素脱失、皮肤增厚、皮肤溃疡，毛囊增粗，严重者皮肤质地硬化甚至影响功能；毛发指甲：毛发稀薄、易断裂、毛发变白，指甲棘状突起，易脆裂等；粘膜：口腔及阴部粘膜多发溃疡、粘膜白斑、红斑、苔藓样变、粘膜萎缩、干燥等；眼睛：角膜结膜干燥、无泪、无菌性结膜炎以及持续性角膜上皮损害、角膜溃疡等；肝脏：黄胆，白便，转氨酶及转肽酶升高，胆红素升高；肺部：胸闷气短，干咳，肺气肿，肺大泡，自发性气胸，低氧血症，呼吸困难等；肌肉关节：重症肌无力、多发性肌炎、多发性滑膜炎、关节挛缩，骨关节疼痛，关节腔积液等；肾脏：水肿，高血压，蛋白尿，血尿，慢性肾功能不全等；消化系统：食欲减退，恶心，慢性腹泻，吸收功能障碍，营养不良等；全身表现：低热，疲劳，体重下降，自身免疫性血细胞减少，免疫球蛋白缺乏等。以上时间界限并非绝对，可以出现复发型及迟发型急性GVHD（100天以后出现），也可以出现重叠型GVHD（兼有急性GVHD及慢性GVHD的特点）。轻度GVHD由于可伴随移植物抗白血病（GVL）效应，因此对控制原发病，预防复发有一定益处，但重症GVHD则可能危及生命，一旦出现，则需要尽快治疗。治疗方式是加强免疫抑制，最常用的是免疫抑制剂，例如环孢菌素，激素，骁悉，以及各种单克隆抗体等，这些药物可以抑制免疫系统减轻各器官的损害，但也增加了发生感染的机率。（二）感染是导致移植相关死亡的最常见并发症之一，在造血未恢复前，病人造血系统处于衰竭状态，粒细胞缺乏，造血恢复后，体内免疫细胞及功能仍未恢复（细胞免疫水平的恢复需要6-24个月时间），因此移植后早期，尤其是3个月内，易发生各种感染，常见的病原菌有细菌，真菌，病毒如巨细胞病毒，EB病毒，各类疱疹病毒，以及其他罕见病原菌。感染可累及各个脏器并表现为相应的症状，最常见的有肺部感染，消化道感染，中枢神经系统感染，泌尿系统感染，皮肤软组织感染，血流感染等。感染的临床表现：呼吸系统：咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，呼吸困难，严重者可出现呼吸衰竭；消化系统：恶心呕吐，腹痛腹泻腹胀，便血，严重者可出现肠梗阻，肠穿孔，弥漫性腹膜炎等；神经系统：头晕头痛，呕吐，抽搐，精神及意识障碍等；泌尿系统：尿频，尿急，尿痛，血尿等；皮肤软组织感染：皮肤软组织包块，化脓，溃烂等；血流感染：败血症，严重者至感染性休克预处理开始医生会应用广谱抗细菌、真菌及抗病毒药物对常见病原菌进行预防，一旦发生突破性感染，则会更换成强效的抗菌药物。由于一些病毒无特异有效抗病毒药物，感染的清除完全依赖于机体免疫功能的恢复，因此容易病情反复。（三）一些特殊并发症1.毛细血管渗漏综合症(CLS)是预处理放化疗损伤血管内皮，释放炎性因子，毛细血管通透性增高所致的一系列临床反应，表现为水肿，体重增加，多浆膜腔积液，严重者可导致高血压，心功能不全，肾功能不全等，治疗反应较好，死亡率较低。2.肝窦阻塞综合症（SOS），又名肝静脉闭塞综合症（VOD）一般发生在移植后3周内，多在1-2周，主要表现为肝脾肿大、肝区疼痛、体重增加、胸腹水、水肿、黄疸、肝功能异常，严重者可发展为肝性脑病，死亡率较高，发病率与原发病类型、预处理强度、既往肝病病史等有关。从预处理开始给予扩张微血管的药物进行预防，大大降低了SOS的发生率及死亡率。3.间质性肺炎多发生在移植后100天内。临床表现为干咳，呼吸困难，低氧血症，影像学表现为广泛的磨玻璃样改变，病因与预处理药物、病毒感染及免疫损伤等因素有关。部分对激素及免疫抑制剂效果好，部分尤其是病毒感染相关肺炎对药物反应差，可能因进行性呼吸衰竭而死亡。4.血栓性微血管病变（TMA）表现为高血压、水肿、神经系统症状、肾功能不全、腹泻、溶血性贫血、血小板减少，外周血可见红细胞碎片，血乳酸脱氢酶明显升高等。TMA发生与移植预处理损伤、免疫损伤、感染及移植后免疫抑制剂如环孢素或他克莫司有关，部分控制原发因素及停用相关药物后好转，部分则发生多器官损害甚至有生命危险。5.移植后淋巴系统增殖性疾病（PTLD）与EB病毒感染相关，常见的临床表现是持续高热，进行性血细胞减少，淋巴结肿大，EBV DNA检测阳性，流式细胞学检测可见异常增殖的淋巴细胞，淋巴结活检符合淋巴瘤病理特点。是一种进展迅速，病死率极高的早期并发症。移植后避免过度免疫抑制，定期进行EBVDNA监测，定期输注免疫球蛋白提高免疫功能，CD20单克隆抗体进行抢先治疗等可大大降低发生率及死亡率。6.出血性膀胱炎移植早期发生（2周内）的血性膀胱炎多和药物有关，预处理药物如环磷酰胺，白舒非均可导致出血性膀胱炎，表现为尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿，严重者可出现小便中血凝块甚至尿路梗阻。而迟发型（2周后发生）的出血性膀胱炎常与病毒感染及免疫损伤有关。膀胱炎的发生与预处理用药及免疫抑制强度等有关预后良好，一般可自行恢复。7.中枢神经系统并发症移植后感染、药物损伤、TMA、免疫损伤、原发病中枢浸润等均可出现神经系统症状，表现为头晕头痛、呕吐、顽固性高血压、抽搐、麻木、肢体感觉及运动障碍、认知障碍、精神及神志异常等，部分预后良好，部分则导致不可逆损伤甚至危及生命。五、移植后远期并发症1.慢性GVHD影响生活质量（详见上文慢性GVHD），或长期服用免疫抑制剂导致反复感染。2.内分泌系统受影响可能甲状腺功能低下、骨质疏松、糖尿病、高脂血症所致股骨头坏死、性激素水平下降，尤其是女性患者，清髓移植后大部分会停经，失去生育功能。3.二次肿瘤发生的概率增加由于移植前大剂量放化疗可能导致DNA损伤，加上移植后处于长期免疫功能低下状态，因此移植后患者发生肿瘤的概率要高于普通人群（10年累及发生率2%-6%），建议定期进行身体检查，若有异常情况及时就医。4.视力问题慢性GVHD相关干眼症导致角膜结膜炎，预处理放疗及化疗导致白内障，均会导致视力损伤。5.外观变化因药物或GVHD因素，可能会出现皮肤颜色改变，色素沉着，色素脱失，头发稀疏，浮肿，多毛，头发变白，卷曲等。六、原发病复发虽然造血干细胞移植是根治一些血液系统恶性肿瘤的唯一方法，但并非所有疾病均可根治，仍有部分患者移植后会出现原发病复发。复发的概率取决于原发病的类型、危险程度，移植前疾病的缓解状态、移植类型、移植方案，移植后免疫抑制的强度等。移植后通过对原发病进行密切监测，高危及早期复发患者积极采取措施预防，可降低复发风险。2022年07月09日2774
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黄睿副主任医师 南方医科大学珠江医院 血液科 1.巨细胞病毒再激活巨细胞病毒（CMV）再激活在移植后患者很常见，通常在移植后的100天内，需要每周查巨细胞病毒定量，如果高于500拷贝/ml,则把检测频率由一周一次，改为一周两次，并开始用更昔洛韦抢先治疗，避免发生巨细胞病毒病。大多数患者通过更昔洛韦的治疗，可以避免发生巨细胞病毒病。2. 出血性膀胱炎 通常发生在移植后的第2个月，大多数患者是由于潜伏在体内的多瘤病毒BK或JC病毒再激活导致。表现为尿频、尿急、尿痛、血尿，通常查尿的BK或JC 病毒定量大于10^7拷贝/ml。出血性膀胱炎通常为自限性，待患者免疫力改善后，症状可缓解。如果出现肉眼血尿伴血凝块，需要插尿管进行持续膀胱冲洗，避免血凝块堵塞尿道，引起急性尿道梗阻。3. 急性移植物抗宿主病 典型表现为皮疹、腹痛腹泻、肝功能异常，患者注意观察有无皮疹以及大便次数和性状，及时向医生反馈，特别是半相合患者，必须第一时间和医生联系。急性移植物抗宿主病的一线治疗是糖皮质激素，如无效，应该及时选择二线治疗，二线治疗包括舒莱、间充质干细胞、芦可替尼等。4. 肺部真菌感染 患者移植后免疫力低下，容易发生特殊病原体感染。通常建议半相合患者在移植后采用泊沙康唑进行真菌预防，特别是伴随急性移植物抗宿主病的患者，使用了糖皮质激素，更是需要进行真菌预防。5. 卡氏肺孢子肺炎 移植患者免疫力低下，当CD4+T细胞数量在200以下时，容易发生卡氏肺孢子肺炎。复方磺胺/甲噁唑是预防卡氏肺孢子肺炎的特效药，在血象稳定的时候，建议常规预防，直到CD4+T细胞大于200。2020年12月11日5802
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宋献民主任医师 上海市第一人民医院（北部） 血液科 在决定进行造血干细胞移植前，患者及其家属应了解以下因素。 什么是造血干细胞移植？ 通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的肿瘤或异常细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。 有哪些适应症？ 造血干细胞移植迄今仍然是一种高风险治疗方法，目前主要用于恶性血液系统疾病的治疗，也适用于非恶性疾病和非血液系统疾病，如重症难治性自身免疫性疾病和实体瘤等。 1、血液系统肿瘤：急性白血病、慢性粒细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。 2、血液系统非恶性肿瘤、再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。 3、免疫性疾病：重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫免疫性疾病等。 如何选择移植中心？ 1、经验丰富，信誉良好的移植中心，并且所在医院为科室门类齐全的综合性大医院较好，一旦发生各种并发症，医护人员能够及时发现并处理，提高移植成功率。 2、选择在医院附近安排住宿，便于家属照顾病人的生活，以及往返医院的检查和治疗。 3、整体治疗费用控制情况如何？外地患者还需要提前办理好异地医保结算。 4. 如果接受非血缘移植，还应打听中心是否是中华骨髓库备案的采集医院和移植医院。 关于移植费用 自体造血干细胞移植：住院费用一般在 10~15万元左右 同胞 HLA 相合异基因移植：首次住院费用一般在20~30 万元左右 非血缘异基因移植和单倍体移植：首次住院费用一般在 20~40万元左右 脐血造血干细胞移植：费用约需 30~40万元左右 造血干细胞移植类型 1、同基因造血干细胞移植：同卵双生的一方作为造血干细胞供者移植给另一方，由于基因型完全相同，称为同基因移植。 2、异基因造血干细胞移植：采用他人的（非同卵双生）健康造血干细胞进行的移植叫做异基因造血干细胞移植。如果供体与患者有亲属关系,称为亲缘供体移植;如果由非亲属供体提供,则称为非血缘供体移植。 3、脐血造血干细胞移植：新生儿脐带血中也富含造血干细胞,利用新生儿的脐带血也可以进行造血干细胞移植。但因其所含造血干细胞的数量较少,目前脐血移植更多用于儿童。采集脐血对胎儿和母亲都没有影响,是变废为宝。 4、自体造血干细胞移植：自体移植时,先将患者自身正常的造血干细胞采集并冻存起来,因为化疗和放疗在破坏体内病变细胞的同时也破坏了大量正常的造血干细胞。然后，在大剂量放化疗后，将这部分细胞通过外周血管如同输血一样回输给患者。 造血干细胞移植主要方法 有两种主要方法，目前多用第二种。 1、抽取骨髓造血干细胞：捐献者作全麻或局麻，从捐献者骨盆的骨髓腔中抽取骨髓血。 2、外周血中采集干细胞：给捐献者皮下注射动员剂，利用血细胞分离机进行血液成分单采术，从捐献者外周血中采集造血干细胞。 影响异基因移植成功率的因素 一般要经过四大关口：分别是移植前化疗关、移植关、感染关和移植后排异关。只有依次顺利通过以上这四关，并定期做骨髓的微小残留病灶、供受体嵌合率等相关检查，骨髓、血象及重要脏器检查正常，才算真正成功。导致移植失败的主要原因是：复发、排斥反应和感染。有些患者在移植出舱后复发，与患者疾病类型和移植时疾病状态、机体脏器功能、自身免疫反应、移植过程的并发症及供髓者与患者的基因位点匹配相符率、移植医院的综合水平都有关系。 异基因造血干细胞移植过程中的几个阶段均是移植是否成功的关键： 1、移植前的准备阶段：移植前患者的疾病类型和移植时机的选择，如急性白血病实施异基因造血干细胞移植，最好于首次完全缓解或复发早期；淋巴母细胞淋巴瘤，最好在首次完全缓解后。 2、预处理阶段：造血干细胞移植前，患者需要接受一个疗程的大剂量化疗和(或)放疗，在此期间白细胞也迅速下降至几乎为0，需住在无菌层流病房内，室内的空气均要经过滤去除其中的微生物及其他颗粒后才能被输入，进入洁净室的人员需要穿戴无菌隔离衣、帽、鞋、口罩、手套。患者需要每日保证鼻腔、口腔、肛周及其它全身皮肤的洁净卫生。 3、供者干细胞的动员、采集：正常情况下，外周血含造血干细胞比例较低，因此，为采集到足够量的造血干细胞，需应用细胞因子将骨髓中的造血干细胞动员至外周血中。在细胞因子应用后第五天，外周血造血干祖细胞含量达最高峰。造血干细胞动员及采集的数量也直接影响到患者造血恢复及移植的成功。 4、移植阶段：将供者的造血干细胞经静脉回输给受者，这一过程如同输血一样，但由于部分供者与患者的血型不合，即使采集干细胞过程中已尽可能的减少红细胞，但仍不可避免的有少部分红细胞残留，故部分患者会出现血型不合溶血反应，但大部分经过处理可安全的完成干细胞回输。 4、移植后早期：造血干细胞在受者体内植活，血细胞恢复至较安全水平的这一段时间，这段时间患者处于骨髓抑制期，中性粒细胞、红细胞、血小板都处于较低水平，因此这一时期也成为极期，患者容易并发感染、出血等并发症，积极的防治感染及红细胞、血小板等血制品的输注能让患者更加安全的度过这一危险期。 5、移植后中期：供者造血干细胞在受者体内植活后，受者在普通病房的观察期。在这段期间内，主要观察或处理移植后的并发症，如受者一般情况好，无严重并发症可出院，部分患者可出现急性移植物抗宿主病，俗称“排异反应”，如皮疹、腹泻、黄疸等，严重的移植物抗宿主病可能致命，因此积极防治aGVHD也是干细胞移植成功的关键。 6、移植后后期：患者出院后定期门诊随访至移植后半年左右，若情况平稳可回当地，以后每1~2个月复查至移植后2年，以后每3个月复查1次至移植后5年。这期间主要可能出现的问题是移植后复发、慢性移植物抗宿主病、感染等，早期发现，早期干预可以提高移植成功率。移植后定期随访是保证移植成功的关键之一。 患者的心理准备 面对移植时，如同面对人生中最重要的事一样，心理状态很重要。在这段时间，病人可能对移植感到害怕、无助，被大量医学术语弄昏了头；可能因为得病而感到焦虑、自怜自责，甚而愤怒，认为身体背叛了自己，嫉妒那些健康的人；病人的情绪波动很大，常常在希望与恐惧中挣扎；还可能出现拒绝接受现实，对未来感到一片茫然，这些都是正常的反应，请了解并善待自己，毕竟病人面对的是从未经历过的最艰难的选择。可以把移植看作生命的一次全新开始，是带来希望与安慰的一次挑战。 移植后可能出现的并发症 1、原发病复发 复发的原因主要是与移植时体内残留的白血病或血液肿瘤细胞较多，移植后移植物抗白血病/肿瘤作用不强有关。 2、急性和慢性移植物抗宿主病 移植物抗宿主病，俗称排斥反应，是在供者来源的免疫细胞攻击患者正常组织器官的全身性免疫性炎症反应。急性移植物抗宿主病，俗称急性排斥反应，一般在移植后100内出现，主要表现为皮疹、腹泻和黄疸。慢性移植物抗宿主病，俗称慢性排斥反应，一般在移植后100天后出现，主要表现为受累器官的纤维化和萎缩，常与自身免疫性疾病的表现相似，主要表现为硬皮病、干燥综合征、慢性腹泻、慢性肝病、肺纤维化等。 3、感染 移植后由于免疫功能低下，发生各种细菌、真菌、病毒等感染的几率比健康人高，因此，一旦有感染征象，要及时去医院就诊。 4、对性发育与生育的影响 青春期前做移植，无论男女均影响发育，青春期延迟，女孩可发生原发性卵巢功能衰竭，可能需要性激素类药物进行周期替代治疗。成年男性移植后，大部分呈无精子状态，少数也可以逐渐恢复产生精子。全身照射和一些化疗方案会使大多数人不育，但也有少数人保留了生育能力。如果希望移植后生育孩子，在移植前，男性可以冻存精子，女性冻存卵细胞。2020年07月04日9271
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李肃主治医师 上海闸新中西医结合医院 血液内科 小余是一位28岁男性患者，诊断为“T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病”，接受半相合异基因造血干细胞移植后2月余，因反复恶心呕吐症状来到上海闸新医院检查，在他血液检查中发现巨细胞病毒DNA阳性，而进一步的胸部CT检查发现他的双肺可见多发磨玻璃样小结节影，虽然他没有明显的发热、咳嗽等典型的肺炎症状，我们还是为他安排了气管镜肺泡灌洗术检查，从患者的肺泡灌洗液样本中检出巨细胞病毒特异性序列数539条，最终明确了巨细胞病毒肺炎的诊断。2020.1.16气管镜肺泡灌洗液IDseqTM病原宏基因组学检测报告由于巨细胞病毒肺炎的早期诊断，我们及时给患者应用更昔洛韦的抗病毒治疗，同时结合丙种球蛋白输注提升免疫力，并给予脐带间充质干细胞5u/周，连续4周输注，调节免疫，减轻炎症因子所致的免疫肺损伤。患者2周后影像学明显改善，磨玻璃影大部分吸收好转，没有遗留明显的肺纤维化，同时血液检测巨细胞病毒核酸DNA也转阴性，3周后患者口服更昔洛韦序贯治疗，顺利出院。2020.1.16患者刚入院行胸部CT检查显示2020.3.9患者治疗后行胸部CT检查显示巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）属于人疱疹病毒β亚型，是一种双链DNA病毒，在50%~90%正常成人中以潜伏感染的形式存在。但在异基因造血干细胞移植后患者由于CMV特异性T淋巴细胞缺乏和免疫抑制剂的使用，导致潜伏的巨细胞病毒在CMV血清学阳性的患者中再激活。异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒再激活发生率高达10%-60%，部分患者可能累及肺、胃肠道、视网膜以及中枢神经系统等器官。其中，巨细胞病毒肺炎的发病率在4%左右，死亡率高达30-50%。胸闷、气促以及影像学检查表现为弥漫分布的磨玻璃影和多发小叶中心磨玻璃结节影等间质性改变是CMV肺炎的重要特征，而病原学检测成为诊断的核心。采用聚合酶链反应（PCR）检测灌洗液中巨细胞病毒DNA拷贝数对CMV肺炎诊断的灵敏感高，特异性好。我们中心在既往的研究中发现，接近半数移植后巨细胞病毒肺炎患者临床症状不典型，甚至无症状的时候已经出现早期的影像学改变。而且，我们也发现，在23.5%的CMV肺炎患者中，发病时血浆CMV-DNA检测为阴性，提示血浆CMV-DNA 低拷贝数或者阴性，不能排除CMV肺炎，气管镜肺泡灌洗术检查对诊断CMV肺炎更加可靠。由于CMV肺炎致死率很高，及时应用有效的抗病毒药物更昔洛韦或膦甲酸钠能够改善预后生存，患者一旦进展至呼吸衰竭，需要机械通气治疗往往预示预后不良，而且，接近1/3的病毒性肺炎往往合并下呼吸道病原体感染，混合感染也是导致死亡的危险因素之一。总之，在单倍体移植日益成为主流的今天，CMV肺炎由于其高死亡率而需要引起高度重视。以肺泡灌洗液PCR为核心的分子生物学检测手段结合影像学和临床表现有助于早期临床诊断CMV肺炎，并指导临床尽早开展病因学精准治疗，有助于降低CMV肺炎患者死亡率。2020年05月21日5715
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黄睿副主任医师 南方医科大学珠江医院 血液科 慢性移植物抗宿主病（GVHD）通常发生在移植100天以后。临床表现多样，常见的有口腔溃疡、皮疹、肝功能异常、眼干等等。如果出现异常情况，要及时就诊，医生会进行综合评估，诊断为轻度、中度还是重度。轻度的慢排是有助于减少疾病复发，一般不需要太积极干预。中、重度的慢排需要系统性治疗，一线治疗药物仍然是糖皮质激素加环孢素。皮肤和眼部慢排可以加上软膏和眼药水。慢性排异的疗效评估需要较长的时间，初始治疗2周有进展，6-8周无改善，考虑激素耐药，需要更换二线药物。二线药物更换后，4周有进展，8-12周无改善，再更换药物。有慢排的患者，建议每3个月进行一次全面评估。2020年03月15日3044
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2020年01月04日2759
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吴彤主任医师 北京高博博仁医院 移植技术 一什么是移植物抗宿主病？异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）是目前治疗各种恶性血液病的有效手段之一，HSCT后成功植入移植物的T淋巴细胞，可以损伤宿主组织，导致移植物抗宿主病（GVHD）。B细胞也可能在GVHD发病中发挥作用。GVHD一般可分为急性和慢性两种。一般急性GVHD在异基因造血干细胞移植后100天内发生，慢性GVHD在异基因造血干细胞移植后100天后发生，移植后2周以内发生称为超急性，急性GVHD，包括超急性GVHD，是异基因造血干细胞移植的主要合并症，急性移植物抗宿主病（a GVHD）同时也是移植后的主要死亡原因之一。二移植物抗宿主病的发生条件早年Billingham就指出，GVHD的发生有3个必备条件：移植物含有免疫活性细胞、供受者之间存在组织不相容性、受者不排斥或灭活输注或植入的细胞。三急性移植物抗宿主病急性移植物抗宿主病的临床表现：1.皮疹：皮疹是最常见及最早出现的改变，首先出现于手掌、足底的皮肤斑丘疹往往是a GVHD的先发征象，也可发生在躯干部和四肢，皮损的同时可伴有不同程度的瘙痒。2.肠道：一般出现在皮肤aGVHD后或在皮肤aGVHD治疗好转的过程中。起病常表现为恶心呕吐和绿色水样便，腹泻量与肠道累及程度呈正相关。极轻者仅表现为食欲减退和恶心，严重者则为血性水样便甚至带有脱落的肠道粘膜上皮，更严重者可出现肠梗阻。3.肝脏：常在移植40天后出现，一般是继皮肤及肠道症状缓解之后出现，多提示aGVHD病情进展，表现为肝功能异常，包括尿中尿胆原升高，胆红素、谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高，一般常以胆红素增高的程度评价aGVHD的严重程度。四慢性移植物抗宿主病慢性移植物抗宿主病的临床表现：慢性移植物抗宿主病（c GVHD）是异基因造血干细胞移植晚期最主要的并发症，发生在移植3个月后至1年半，少数患者可发生在移植2年后，是造成晚期非复发死亡的最主要原因，大多数cGVHD患者继发于在a GVHD后，20～30%cGVHD患者无急性GVHD,cGVHD者复发率低。c GVHD临床表现多样性，累及脏器较a GVHD更多，累及器官主要包括皮肤、眼睛、口腔、指甲、胃肠道、肝脏、肺，还可累及肌肉、筋膜和关节、造血系统、免疫系统和浆膜等。1.口腔：是临床最早发现c GVHD的窗口，最重要的体征是伴有溃疡引起疼痛的干燥表现2.皮肤：最易受累，约90%以上的cGVHD患者皮肤受累，通常以全身红斑伴有斑块状及波纹状脱皮出现，最终结果是皮肤及关节色素沉着或色素减退（类似于白化病）3.肝脏：cGVHD主要表现为胆汁瘀积4.肺脏：最常见的表现是阻塞性细支气管炎5.胃肠道：受累不常见，然而分泌性腹泻及脂肪吸收异常导致体重减轻6.免疫缺陷：几乎所有患者反复发生感染参考资料：血液病治疗学（第二版）本文转载北京博仁医院微信公众号2019年12月16日8098
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