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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 2009年，HansClevers 等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开创了类器官研究的时代。2013年，类器官被 Science 评为年度十大科学技术，HansClevers 也因类器官领域的开创性研究获得了2013年科学突破奖（BreakthroughPrize）。近年来，类器官领域研究成果不断，许多新型类器官和更复杂的类器官不断涌现，为新药研发、精准治疗、再生医学等领域带来了更强大的工具。由癌症患者样本培养而来的类器官，有助于在临床治疗中为患者提供最佳治疗策略。2022年4月25日，中美冠科、Merus公司和巴塞罗那科学技术研究院的研究人员合作，在 Nature 子刊 NatureCancer 发表了题为：Functionalpatient-derivedorganoidscreeningsidentifyMCLA-158asatherapeuticEGFR×LGR5bispecificantibodywithefficacyinepithelialtumors 的研究论文。该研究首次使用来自癌症患者的类器官库对500多个双特异性抗体进行筛选，从中发现了名为 MCLA-158 的 EGFR× LGR5 双特性抗体，能够有效抑制结直肠癌类器官的生长，并防治转移的发生。该研究为医药公司使用类器官进行药物发现奠定了基础。 2021年10月，Merus公司报告了其开发的名为 MCLA-158 的 EGFR× LGR5 双特性抗体治疗晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的中期临床试验的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，7名患者中3名出现了部分缓解，其中1名实现了完全缓解，7名患者均观察到肿瘤缩小。MCLA-158（Petosemtamab），是一种双特异性抗体，可识别癌症干细胞表面的两种蛋白——EGFR 和 LGR5，EGFR促进细胞不受控生长，而LGR5则是负责癌症扩散的肿瘤干细胞表面的标志物。MCLA-158能够抑制具有LGR5标志物的癌症干细胞中的EGFR蛋白，从而阻断引起癌症扩散的肿瘤干细胞的生长和存活。而且这种双特异性抗体不会影响健康干细胞的功能。之前的研究显示，MCLA-158 能够抑制头颈部肿瘤、食道肿瘤和胃肿瘤的临床前肿瘤模型的生产，还能抑制结直肠癌类器官的生长和转移。为了进一步开发和表征该双特异性抗体，HUBOrganoids（由类器官的开创者HansClevers创建）的研究人员建立了一个大型类器官库，包括来自结直肠癌患者的类器官、来自结直肠癌转移到肝脏的类器官以及来自正常非癌组织的类器官。OcellO公司（被中美冠科收购）的科学家对这一类器官库进行了高通量筛选。在药物开发的早期阶段，使用来自患者肿瘤组织类器官，有助于识别对患者有效的，甚至是对携带特定突变肿瘤有效的治疗性药物。而使用来自健康组织的类器官，可以识别对器官产生不良作用的药物，评估药物的有害影响，从而在研究初期撤回毒性作用更大的药物。在这项研究中，研究团队在结直肠癌患者来源的类器官和健康结肠粘膜来源的类器官进行高通量筛选，从500多种双特异性抗体中发现了 MCLA-158。MCLA-158能够特异性触发 LGR5阳性癌症干细胞中的EGFR蛋白降解，而对 LGR5阳性健康结肠干细胞的毒性很小。MCLA-158在几种上皮癌类型的临床前模型中表现出治疗特性，例如KRAS突变型结直肠癌的生长抑制、转移起始的阻断和肿瘤生长的抑制。这也是首次在实体瘤类器官中筛选到临床候选药物，为基于类器官的药物发现奠定了基础。2022年05月26日
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徐运清主治医师 武汉市黄陂区人民医院 肿瘤科 适用人群（一）在晚期姑息治疗中的应用1.专家意见：MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者，且ECOG评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。2.疗程：cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗，每4周期进行疗效评估；8周期后未出现疾病进展的患者进入维持治疗（5FU/LV或卡培他滨+贝伐珠单抗）。维持治疗期间出现疾病进展的患者进入或再引入二线治疗。若奥沙利铂相关外周神经毒性<2级，可推荐cmFOLFOXIRI +贝伐珠单抗再引入治疗。3.说明：意大利GONO研究小组，2007年一项发表在J Clin Oncol的FOLFOXIRI方案对比FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌的三期多中心随机对照临床试验结果显示，FOLFOXIRI组缓解率（response rate，RR）显著高于FOLFIRI组（60%比34%，P<0.0001）［4］。2014年Falcone团队发表的TRIBE研究首次证实，与FOLFIRI+贝伐珠单抗相比，一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗能显著延长晚期结直肠癌患者的PFS（12.1个月比9.7个月）和提高ORR（65%比53%），奠定了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在晚期结直肠癌姑息治疗中强烈治疗方案的基础［5］。值得注意的是，对于RAS/BRAF野生型的转移性左半结肠癌，NCCN指南推荐抗EGFR单抗联合两药化疗作为一线治疗方案，而FOLFOXIRI联合抗EGFR药物是否可以作为左半野生型转移性结直肠癌的一线姑息治疗策略，尚无足够临床数据。4.特殊人群的治疗推荐： NCCN指南建议BRAFV600E突变、ECOG评分0~1分的结直肠癌患者一线治疗使用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。（二）在转化治疗中的应用1.专家意见：初始不可切除、但仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR的转移性结直肠癌，且ECOG评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI +贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者推荐cmFOLFOXIRI+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。2、说明：METHEP研究纳入125例初始不可切除或潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，与标准的两药化疗相比，FOLFIRINOX显示出更高的有效率，转化率高达67%［14］。一项多个国家的二期随机对照研究（OLIVIA研究）纳入既往未经治疗、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，试验组（FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗）的ORR显著高于对照组（mFOLFOX6联合贝伐珠单抗）（81%比62%），R0切除率分别为49%和23%，总体手术切除率分别为61%和49%，中位PFS分别为18.6个月和11.5个月；试验组毒性虽高于对照组，但整体可控［15］。（三）改良三药方案在新辅助治疗中的应用1.专家意见：对于局部晚期（cT3~4或N2）直肠癌患者，且其ECOG体力状况评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI方案作为新辅助治疗的选择，通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。2.疗程：术前新辅助cmFOLFOXIRI方案4~6周期，通过盆腔增强MRI评估肿瘤退缩情况，各中心根据MDT讨论和经验选择后续同步放化疗治疗。3.说明： FORTUNE研究是一项单臂二期临床试验，旨在评估术前cmFOLFOXIRI+选择性放疗在局部晚期直肠癌的疗效。该研究共纳入106例局部晚期直肠癌患者，术前应用cmFOLFOXIRI化疗4~6周期，根据退缩情况选择性放疗，病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）达20.4%（21/103），肿瘤降期率（ypT0~2N0M0）达42.7%（44/103），总体化疗耐受性良好；cmFOLFOXIRI化疗后共有12例患者进行了长程放化疗，pCR率为41.7%（5/12）；92例未接受长程放化疗者（包括2例化疗+短程放疗）的pCR率为17.4%（16/92）［24］。这一研究成果被NCCN指南引用和采纳［25］。目前，2020年版NCCN指南推荐cT4N+的局部晚期直肠癌可考虑单纯FOLFOXIRI三药新辅助化疗12~16周后再进行放化疗［25］。暂无FOLFOXIRI三药方案在结肠癌新辅助治疗中的数据报道。二、改良三药方案的用法与剂量1. cmFOLFOXIRI方案：奥沙利铂85mg/m2静脉滴注>120min，第1天；伊立替康150~165mg/m2静脉滴注90min，第1天；亚叶酸400mg/m2静脉滴注120min，第1天；5FU2400~2800mg/m2持续静脉滴注46~48h；每2周重复。2.靶向药物：贝伐珠单抗5mg/kg，首次静脉滴注>90min，之后静脉滴注30~60min，第1天，每2周重复；西妥昔单抗500mg/m2，首次静脉滴注>120min，之后静脉滴注>60min，第1天，每2周重复。在国内，邓艳红教授团队基于中国人群特点、3个化疗药物的作用机制特点和前期研究数据，认为铂类是剂量依赖型药物，剂量不宜调整，而5FU的范围较广取低值，伊立替康的毒性部分与5FU重叠，因此建议20%的剂量下调，形成了中国的改良三药cmFOLFOXIRI方案，将原方案中的伊立替康由180mg/m2减少至150~165mg/m2，5FU由3200mg/m2减少至2400~2800mg/m2。该中心的一项回顾性研究共纳入113例局部晚期和199例转移性结直肠癌患者，使用中国改良版cmFOLFOXIRI +靶向治疗（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）方案，对其中177例进行了初步疗效评估，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）达93.8%，ORR达63.8%，部 分 缓 解 率（partial response，PR）达61.6%；3级以上粒细胞缺乏、疲劳及贫血发生率分别为22.1%、11.2%和8.9%，严重不良事件（粒缺性发热、肠穿孔）发生率为6.4%［30］。三、不良反应管理经剂量改良后，cmFOLFOXIRI用于中国结直肠癌人群治疗的不良反应可控，安全性良好，其中常见的3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻和乏力。TRIBE2研究中采用FOLFOXIRI方案的药物剂量强度过高，在不良事件方面，一线治疗期间FOLFOXIRI组最常见的3~4级不良事件是腹泻（17%）和中性粒细胞减少（50%）［6］。而采用cmFOLFOXIRI在我国结直肠癌人群中的3~4级中性粒细胞减少发生率为42.5%，腹泻、乏力以及恶心呕吐发生率分别仅为2%、3.8%和8.5%，较标准剂量FOLFOXIRI方案的不良反应发生率明显降低，患者化疗的完成率也得到有效提高［24，30］。参考文献：［1］郑荣寿，孙可欣，张思维，等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］. 中华肿瘤杂志，2019，41（1）：1928. 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李进主任医师 上海市东方医院 肿瘤科 作为一款我国自主原研的抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），呋喹替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，并被《CSCO结直肠癌诊疗指南（2019版）》以最高等级的1A类证据、最大力度的Ⅰ级推荐作为mCRC患者的三线治疗标准方案，该推荐等级延续至今。 随着研究的不断深入，呋喹替尼在联合用药方面进行了更多探索。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，同济大学附属东方医院李进教授团队发表了一项研究报告，探索了呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期结直肠癌（CRC）治疗领域的初步应用数据，将中国实力展现在国际舞台，推动了我国科研技术向“国际引领者”迈进的步伐。在这个激动人心的时刻，本报特邀李进教授分享相关研究成果，展望抗肿瘤领域的未来前景。 研究名称呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的Ib期研究初步结果 研究背景本研究的目的是探索呋喹替尼（VEGFR抑制剂）联合信迪利单抗（PD-1单抗），治疗晚期CRC及其他实体瘤患者的安全性和协同抗肿瘤效应。 研究方法该研究为Ib期多中心临床研究，纳入了包括CRC在内的各类型肿瘤，目前研究仍在进行中，本次报告的为mCRC治疗组。该治疗组共纳入44例至少经氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康二线治疗失败的mCRC患者，接受呋喹替尼 [5 mg、每日一次、间歇性给药（连续服药2周、停药1周），或3 mg、每日一次、连续给药；每队n=22] 和信迪利单抗（200 mg，每3周一次）联合治疗，旨在评估该联合方案治疗mCRC的安全性和协同抗肿瘤效应。主要研究终点为安全性、耐受性及Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D），次要终点为客观缓解率（ORR）。 研究结果截至2021年1月5日，共有44例患者入选，呋喹替尼 [5 mg、每日一次、间歇性给药（连续服药2周、停药1周）] 联合信迪利单抗（200 mg，每3周一次）被确定为RP2D。在44例意向性治疗（ITT）人群中，ORR为22.7%，疾病控制率（DCR）为86.4%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为11.8个月。在RP2D队列中，ORR为27.3%，DCR为95.5%，中位PFS为6.9个月。 研究结论呋喹替尼联合信迪利治疗用于标准治疗失败或不适合进行标准治疗的晚期CRC患者，安全可控、耐受性好，且显示出极具前景的抗肿瘤活性。 呋喹替尼联合信迪利单抗研究结果令人振奋 论坛报：本次ASCO会议上，您和您的团队报告了一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的Ib期研究初步结果，首先想请您分享一下此时此刻您的感受？李进教授：本研究是呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的前瞻性探索研究，得到全国多家中心的大力支持，相关成果已在本次ASCO会议报道。虽然入组病例不多，但却获得了令人振奋的成果。未来也将继续探索该联合方案在其他消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等多种我国高发的实体肿瘤中的有效性和安全性，期待能够有更多研究中心参与进来，为广大肿瘤患者带来福音！ 单药治疗效果亮眼联合治疗再创佳绩 论坛报：请问您及您的研究团队此次开展呋喹替尼联合信迪利单抗研究的初衷是？呋喹替尼联合PD-1单抗治疗的优势有哪些？李进教授：基于前期FRESCO研究的结果，呋喹替尼在2018年9月于我国获批上市。在临床实践过程中发现，无论是临床试验或是真实世界研究中，均有诸多证据表明呋喹替尼可以显著延长CRC患者三线治疗的生存期和疾病控制持续时间。然而，呋喹替尼单药为CRC患者带来的获益仍较为有限，尚需探索更多联合治疗策略以更好地帮助患者。 随着免疫治疗时代的到来，免疫检查点抑制剂在肺癌、肝癌、淋巴瘤等多个瘤种的治疗中取得了重大突破，实现了一定程度上的长期生存，将抗肿瘤治疗推向了新的高度。基于此，研究者们不断地进行更多联合治疗方案的探索，以期进一步提高免疫治疗疗效。其中，免疫检查点抑制剂联合小分子靶向药物的联合方案进展迅速，但在CRC治疗领域却始终未曾取得令人满意的成果，有效率不足20%，疾病控制时间也较短。鉴于FRESCO研究取得的亮眼成绩，我们开展了呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的临床研究，进一步探索呋喹替尼联合免疫治疗的抗肿瘤效应。 在本次汇报的Ib期研究中，对不同的用药剂量和给药间期进行了探索，进一步确定了呋喹替尼 [5 mg、每日一次、间歇性给药（连续服药2周、停药1周）] 联合信迪利单抗（200 mg，每3周一次）的用药方案，可实现最佳的安全性和有效性。未来，我们也将采用这一联合治疗方式开展Ⅱ/Ⅲ期临床研究，或者针对CRC患者治疗的头对头研究，如对比目前标准三线治疗方案——呋喹替尼单药与呋喹替尼联合信迪利单抗的治疗疗效，期待为中国乃至全球患者带来更多切实的帮助。 成为CRC领域里程碑为多瘤种治疗奠定基础 论坛报：请问此次公布的“双国药组合”方案，会对我国CRC临床实践提供哪些方面的指导和参考？李进教授：所有的临床研究都需经过不断的探索验证，再进行临床应用。既往中国小分子靶向药物联合PD-1单抗在肝癌治疗中已取得重要进展，本项I期研究作为国产TKI联合PD-1单抗治疗CRC患者研究的领跑者，取得了振奋人心的成果，是中国新药创新进步和发展过程中鼓舞人心的里程碑事件。相信随着未来研究成果在Ⅱ/Ⅲ期临床研究中得到进一步验证，将为CRC治疗领域带来重大突破，也为呋喹替尼联合信迪利单抗治疗其他肿瘤患者打下坚实基础。期待未来通过不断的探索和创新，能够最大化发挥药物疗效，让更多患者从治疗中获益，这也是我们作为临床医生和科研工作者的初衷。 助力企业实现创新转化期待早日实现健康中国 论坛报：可否请您谈谈，未来您和您的团队还会在哪些方面开展更多学术研究？您对于我国本土创新药物的未来有哪些方面的期待？李进教授：中国原研创新药物从十余年前起步，到如今已经取得了较大的成就。很多产品不仅为国内患者带来帮助，也进入了国际医药领域，造福全球患者。毫无疑问，我们在新药研发的过程中经历了很多艰辛和困难，庆幸的是在全国民族制药企业和广大临床专家的不懈坚持和共同努力下，我国原研创新药物不断取得了重大突破。 然而，我们目前与西方发达国家水平仍有一些差距，我谨代表同济大学附属东方医院临床研究中心，期盼未来能够通过不懈努力，为中国药物创新作出更多贡献。目前，我们中心有100余项临床研究正在开展，其中I期研究多达70余项，期待未来能够通过I期研究的优异数据，快速帮助制药企业提高新产品质量标准，通过真实可靠的研究数据，实现从“me-too / me-better”到“源头创新”的模式转化，并为进一步的Ⅱ/Ⅲ期临床研究提供助力，为药物创新增添支持力量。相信未来在国家大力的支持和推动下，中国制药创新将迎来新的高峰，助力推荐健康中国建设。2021年06月17日9949
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程丽萍主治医师 武汉市黄陂区人民医院 肿瘤科 原创： 肿瘤资讯 转自：良医汇-肿瘤医生APP 2019年3月22日—23日，由中国临床肿瘤学会(CSCO)和美国癌症研究协会(AACR)携手举办的2019年CSCO肿瘤免疫治疗高峰论坛暨2019年CSCO-AACR免疫治疗联合研讨会在上海隆重召开。会议期间【肿瘤资讯】采访到中山大学附属肿瘤医院的陈功教授，陈教授就微卫星稳定（MSS）型结直肠癌免疫治疗的可能突破方向做了详细介绍，最后强调未来免疫治疗的突破必须是以基础研究的突破为基础。 陈功教授：目前能够从免疫治疗中获益的结直肠癌患者中，以微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌患者最为突出，但此类患者比例只有5%～8%。中山大学肿瘤医院自2011年开始对所有手术切除的肠癌原发病灶标本进行免疫组化检测错配修复（MMR）蛋白是否表达的研究，Ⅳ期肠癌中错配修复缺陷（dMMR）肿瘤比例是4.7%，与国外报告的结果非常接近，再次表明此类患者较少的同时，也从另一个侧面反映了MMR基因突变，由于新抗原的增多，使人体免疫系统仍处于比较正常的状态，患者因此较少发展到Ⅳ期，Ⅱ期dMMR肿瘤比例比较高，为15%～20%。相对于MSI-H肿瘤是热肿瘤，95%以上的结直肠肿瘤是冷肿瘤，目前免疫治疗在冷肿瘤患者中的应用非常困难，未来在以下两个研究方向可能会有突破。 第一，除了MSI-H之外，找到一些新的标志物，以便从微卫星稳定（MSS）人群中甄别可对免疫治疗有应答的患者。PD-L1是筛选肺癌和黑色素瘤免疫治疗获益人群的很好指标，但在结直肠癌中的应用却是失败的。比较有前途的两个指标是肿瘤突变总负荷（TMB）和新生抗原总负荷（TNB），实际上TMB 和TNB与dMMR有重叠交叉，也就是大部分错配修复正常（pMMR）患者的TMB是低的，但如果pMMR患者的TMB增高，可以考虑尝试免疫治疗。最有前途的标志物可能是POLE和POLD基因突变，这两个基因是DNA修复的最后一道关卡，一旦突变，肿瘤负荷会非常高。我们中心的肠癌病例观察发现，POLE和POLD突变患者绝大多数都是MSS型，MSS型肠癌中POLE和POLD突变概率只有1%或更少，Ⅳ期肠癌可能更少，Ⅱ～Ⅲ期肠癌可能略高，也就是说如果患者是MSS，想尝试免疫治疗，现在比较有前途的证据只有TMB、POLE和POLD突变，如果有上述改变，可以考虑尝试免疫治疗，否则无论是PD-1单抗还是PD-L1单抗亦或是与CTLA-4单抗两种免疫治疗联合，结果均不理想。 第二，确定是MSS型的结直肠肿瘤，同时也没有任何一个可以考虑尝试免疫治疗的阳性标志，这样的患者如何进行免疫治疗呢？概括一下主要有以下四种方法：一是联合免疫治疗，如PD-1抑制剂联合CTLA-4单抗或PDL-1抑制剂联合CTLA-4单抗，在2019年ASCO GI之前所有免疫联合治疗均失败，伊匹木单抗不论是联合纳武利尤单抗还是帕博利珠单抗治疗，结果均失败。但在2019年ASCO GI上，来自加拿大的CCTG CO.26研究，第一次报道了阳性结果，该研究中98%的患者都是经过标准治疗失败的MSS型晚期肠癌，采用CTLA-4单抗tremelimumab联合PD-L1单抗durvalumab治疗，并与最佳支持治疗对比，结果主要研究终点总生存时间（OS）达到，OS延长2月余，死亡风险降低也达到了研究预设的35%。但这项研究并未得到业界广泛认可，因为其结果并不像MSI-H患者那样突出，研究中没有患者获得完全缓解（CR），治疗反应率不足1%，而 MSI-H患者治疗反应率为40%～50%，OS获益很长，一般都超过半年以上。所以这项研究结果虽然阳性，但我个人认为对现有治疗并不会带来太多改变。第二种尝试就是把冷肿瘤变成热肿瘤，也就是将免疫原性低的状态变成免疫原性高的状态，这主要通过联合其他治疗来实现，如抗血管生成治疗以及一些靶向药物。美国开展的一项抗血管生成治疗联合化疗后再联用PD-L1单抗治疗的研究也已失败告终，未能证明通过抗血管生成和化疗调节逆转免疫冷肿瘤状态。第三种尝试是MEK抑制剂。MEK是KRAS和EGFR的下游通路，MEK基因突变被阻滞后，MHC-I类抗原上调，从某种意义上讲将冷肿瘤变成了热肿瘤，所以罗氏公司采用MEK抑制剂cobimetinib联合PD-L1单抗atezolizumab治疗，Ⅱ期研究结果显示，治疗反应率18%，但遗憾的是Ⅲ期研究失败。第四种尝试是与局部治疗联合，如放疗。理论上认为放疗可导致肿瘤凝固性坏死，释放新抗原，但在肠癌中联合治疗的效果如何仍待探索。此外，消融也可导致肿瘤细胞坏死，但能否释放新抗原仍是未知。综上所述，正如陈列平教授所言，MSS免疫耐受型肿瘤或是冷肿瘤，要想有免疫治疗上的突破，必须潜心基础研究，没有基础研究的突破是不会有免疫治疗上的根本突破。2021年01月30日1189
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彭慧副主任医师 中山六院 结直肠肛门外科 去医院里面检查的话，血常规是一项普通的再普通的基础检查。而最新研究发现，在血常规报告里竟也隐藏着癌症发病的秘密。一般来说，我们在做血常规的时候，最主要关注的都是C反应蛋白和白细胞计数，来提示我们是否有疾病的发生。但是其中还有一项很重要的指数：血小板计数。 相信看过《工作细胞》的小伙伴都不会忘记那个萌萌哒的血小板的形象，没错，今天我们要说的主角就是血小板。 在人体中，血小板承担着一个很重要的职责，那就是凝血。我们的皮肤其实也是很脆弱的，在划伤或者破损之后，血小板就会及时的随着血液流动到伤口处，开始发挥凝血作用，帮助伤口恢复。 但是让人没想到的是，血小板出现异常升高或许还和癌症有关。近期一项刊登在《British Journal of General Practice》杂志上的文章就为我们揭开了这个血常规中的数据和癌症发病风险之间的关系：老年男性血小板计数高于正常值的话，癌症发病风险将大大增加。 这项最新的研究通过对临床时间研究和国家癌症数据中心的癌症患者数据进行分析，找出了其中接近30万名血小板水平超过正常水平的患者。 而让人没想到的是，这些数据最终的结果让人大吃一惊：在这30万名血小板水平较高的患者中，在一年后诊断发现患有癌症的概率大大增加。在一共68181名男性患者中，竟然有1869例患者在1年后被确诊为癌症，同时有720个患者被确诊为高危癌症，这个数据远远超过了正常比例。 同时，在进一步的研究分析中发现：当血小板升高的时候，发病风险会明显增加的就是肺癌和结直肠癌——和对照组相比，如果超过正常值的话，那么肺癌的发病风险将升高470%，结直肠癌的发病风险将升高390%！ 在对男性群体的数据进行进一步的年龄分层分析，发现年龄是一个很重要的因素。对于年龄超过60岁的患者来说，如果血小板已经接近或者超过正常值，那么提示患者的患癌风险会更高。 我们都知道，对于癌症来说，早诊早治尤为重要。大多数肿瘤早期的生存率往往都可以超过90%，同时治疗费用也会大幅度的降低。但是一旦肿瘤迈过早期这个门槛，死亡率就会大幅度提升，即使是治疗费用大幅度升高也很难取得很好的治疗效果。因此有一个简单的指标可以帮助我们判断患者是否有发病的风险尤为重要。 在此研究学者也呼吁，对于超过60岁的男性患者，如果在进行血常规检测的时候发现超过正常值，就应该进行癌症筛查，更好地在早期发现癌症。 而除了血小板之外，最近这些年，人们开发出了越来越多的检测工具和指标，帮助我们进行癌症的早期筛查，其中最引人瞩目的就是ct DNA和CTC检测。同样是抽取血液进行分析，从而发现早期癌症的蛛丝马迹，让我们有了在超早期发现癌症的可能，并且目前也在不断地提高准确度，相信随着检测技术的提升，将会帮助我们更好地落实癌症患者的早诊早治。2020年10月08日1148
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王晓辉主任医师 宣武医院 普通外科 结直肠癌患者一旦出现远处转移（肝脏转移，肺脏转移等），就是晚期，这也是患者死亡的主要原因。在首次就诊时，大约20%的患者就已经出现远处转移。而那些在初诊时不是晚期的结直肠癌患者，接受根治性手术后的随访过程中，最终也将有30-40%的患者出现肝脏或者肺脏转移。 其中，约有10-15%的转移性结直肠癌患者会携带BRAF基因突变，其中V600E位点突变是最常见的BRAF基因突变，携带BRAF V600E突变的这部分转移性结直肠癌患者的预后非常差。由于既往缺乏有效药物，具有该基因位点突变患者的死亡风险是携带野生型（未发生突变）BRAF基因患者的两倍。但是，这种悲观的结局得以逆转。得益于一项晚期结直肠癌的大型研究-BEACON试验，该研究证实了在BRAF V600E突变的这部分转移性结直肠癌患者中，康奈非尼和比美替尼这两个靶向药物的有效性。在使用大肠癌治疗清单中的老药西妥昔单抗的基础上，联合应用康奈非尼和比美替尼，可以将晚期患者的总生存时间延长约半年，副作用也可控。即使只联合应用康奈非尼，也取得了令人满意的疗效。BEACON研究开创了一个新时代，提供了一种全新思路与全新理论。靶向药物的联合治疗为晚期结直肠癌患者带来了福音。2020年08月09日3458
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陈志刚副主任医师 苏州大学附属第二医院 肿瘤科 近年来，随着生态环境及人类生产生活方式的改变，恶性肿瘤的发病率不断上升。结直肠癌是全球范围内发病率及病死率极高的恶性肿瘤之一。据报道，结直肠癌的发病率在全球范围内仅次于肺癌及乳腺癌位居第3，病死率仅次于肺癌位居第2；在中国，结直肠癌的发病率及病死率均位居第5，严重危害着人们的生命健康与安全。腹膜是结直肠癌第3常见的转移部位，尽管近年来诊疗水平逐步提高，但仍有8%~15%的结直肠癌患者在诊断时已经发生了腹膜转移。腹膜转移后期常伴发恶性腹腔积液、肠梗阻，不仅使患者出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、食欲下降甚至呼吸困难等一系列严重影响生活质量的症状，且提示预后不良，结直肠癌合并腹膜转移患者的5年生存率仅为20%~25%，这些患者被确诊后的中位生存期仅为6~9个月，发生恶性腹腔积液的患者1年生存率﹤10%。2016年10月，美国癌症联合委员会第八版癌症分期系统在结直肠癌远处转移（M）的分期中新增了M1c期，即结直肠癌腹膜转移（无论是否合并其他器官部位转移），M1b期改为“转移灶超出一个器官或部位，但没有腹膜转移”，以警示结直肠癌腹膜转移的预后之差。本文就结直肠癌腹膜转移的研究进展作一综述。苏州大学附属第二医院肿瘤科陈志刚1结直肠癌腹膜转移及恶性腹腔积液的发病机制1.1腹膜转移的发生腹膜转移可源于术前肿瘤细胞的扩散，也可源于术中创伤所致的肿瘤细胞脱落、转移淋巴结破裂、淋巴管癌栓破裂或术野出血等诱发的腹腔游离癌细胞着床腹膜。而右半结肠癌、肿瘤浸润肠腔超过1/2周、组织分化程度低、肿瘤浸润浆膜或浆膜外、有淋巴结转移、术前癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）10ng/ml是结直肠癌术后发生腹腔种植转移的高危因素。另有研究表明，腹腔微环境中的多种细胞成分，如人腹膜间皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞、脂肪细胞及肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞构成的腹腔微环境为腹膜转移创建了适宜的土壤。1.2腹腔积液的产生腹腔积液的产生主要由血管的静脉压和通透性、血浆胶体渗透压、水钠潴留等因素决定。恶性腹腔积液的形成原因较为复杂，结直肠癌腹膜转移常通过肿瘤细胞造成淋巴结梗阻、淋巴回流受阻、肿瘤侵袭腹膜及肠壁，使血管内皮受损、腹膜新生血管形成，促进基质金属蛋白酶（MMP）和血管内皮生长因子的表达，从而造成恶性腹腔积液，进一步降低患者的生存质量，缩短其生存期。2结直肠癌腹膜转移的诊断及评分2.1诊断已出现腹腔积液的结直肠癌患者可以通过腹腔穿刺液的细胞学检查确诊，其余患者可通过影像学诊断进行评估，影像学评估是术前发现腹膜转移的重要手段18。目前国际上常用的影像学方法包括计算机断层扫描（computertomography，CT）、正电子发射断层显像（PET-CT）、磁共振成像以及超声，其确诊率大约为40%19，但影像学对于体积较小的转移结节的灵敏度仅为11%~48%20。血清肿瘤标志物CEA、糖类抗原125（carbohydrateantigen，CA125）、糖类抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）水平结合临床特征对结直肠癌转移具有重要的诊断及监测意义。但部分同时性腹膜转移患者不会出现肿瘤标志物升高，因此，肿瘤标志物只能作为腹膜转移的辅助诊断方法。此外，腹腔镜检查在诊断腹膜转移及原发疾病分期方面具有诸多优势，诊断性腹腔镜检查、腹腔游离癌细胞检查、腹腔积液或腹腔灌洗液检查也是诊断腹膜转移的重要方法，但灵敏度较低，诊断性腹腔镜检查结合腹腔游离癌细胞检查可提高灵敏度。2.2评分2006年米兰会议的一份共识指出：确诊为结直肠癌腹膜转移的患者需完善全面的结肠镜检查、使用最大剂量对比剂的胸腹盆增强CT检查，若病灶分布广泛，可考虑行PET-CT检查。目前临床最常采用腹膜癌指数（PCI）分期系统对结直肠癌腹膜转移肿瘤负荷进行标准化评估。PCI评分系统将腹部分为9个区域，将小肠进一步分为4个区域，每个区域按肿瘤大小评分为0~3分，最大可能分值为39分，最小可能分值为0分。3 结直肠癌腹膜转移的治疗结直肠癌腹膜转移患者单纯应用全身化疗后的中位生存期仅为5.2~7.0个月，而伴有恶性肠梗阻患者的中位生存期为3.0~3.5个月24。既往对结直肠癌腹膜转移通常采取保守治疗，预后较差，之后所采用的针对晚期结直肠癌的含奥沙利铂、伊立替康等药物的一、二线化疗也收效甚微。近年来随着结直肠癌化疗、靶向治疗及免疫治疗的进展，越来越多的晚期结直肠癌患者可以获得长期生存。如可应用于一、二线治疗的抗血管生成药物贝伐珠珠单抗、阿柏西普可提高患者的无病生存期（progressfreesurvival，PFS）及缓解率（responserate，RR），可应用于三线治疗的新药瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼可延长患者的总生存期。作为针对BRAFV600E突变、微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）等特定基因的精准治疗药物，BRAF抑制剂（达拉菲尼等）及程序性死亡受体1（programmedcelldeath1，PDCD1，也称PD-1）程序性死亡受体配体1（programmedcelldeath1ligand1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂（Keytruda、Opdivo）也取得了可观的获益。学术界对结直肠癌腹膜转移的认识在逐渐转变，现在倾向于将其定义为局域性病变，积极而恰当的治疗可以使部分患者获得长期生存。国际上新的研究结果及治疗经验证明了对于防治恶性肿瘤腹膜转移及其伴发的恶性腹腔积液，细胞减灭术（cytoreductivesurgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）具有显著的优势。2014年第九届国际腹膜癌大会在荷兰阿姆斯特丹召开，腹膜表面肿瘤国际协作组联盟制定的《肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议》将CRS/HIPEC治疗模式作为经选择的结直肠癌腹膜转移患者的标准治疗方法。目前以CRS+HIPEC为核心的治疗方案已写入多个腹膜转移治疗的专家共识中。3.1 CRSCRS是Sugarbaker建立的以尽可能地切除所有肉眼可见的位于腹膜的肿瘤结节为目的，以尽可能达到彻底减灭即R0切除为原则，从而治疗腹膜转移癌的复杂术式。腹膜及内脏可切除范围比较广泛，应根据转移灶的分布选择相应的范围。在行HIPEC前要尽可能地实施CRS，最大程度地清除肉眼可见的病灶，为HIPEC提供良好的条件。CRS的完全性是保证疗效的关键，CRS的完全性采用细胞减灭术完全性分级（completenessofcytoreduction，CC）进行评估，其中又以Jacquet和Sugarbaker的CC分级系统应用最为广泛。Elias等通过大样本的回顾性研究发现，CRS术后腹腔无肉眼可见残留病灶患者的中位生存期为33个月，5年生存率为29%；残留结节厚度﹤0.25cm的患者中位生存期为20个月，5年生存率为14%；残留结节厚度0.25cm的患者中位生存期为7个月，5年生存率为0%。3.2 HIPECHIPEC是指将含化疗药物的灌注液精准控温、循环灌注、充盈腹腔，并维持一定的时间，通过“腹膜-血浆屏障”、热效应及其与化疗药物的协同作用等机制以及大容量灌注液的机械冲洗作用来有效清除游离肿瘤细胞、亚临床病灶和微小癌结节，以防治腹膜种植转移。1980年Spratt等首次报道HIPEC，后经学者不断探索，其技术不断发展，目前HIPEC已成为成熟的临床应用技术，对于防止结直肠癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、胆管癌、腹膜恶性间皮瘤等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其伴发的恶性腹腔积液具有独特的疗效。HIPEC能够大容量清除或缩小腹膜转移癌结节，改变肿瘤细胞的生物学特性，抑制或消除恶性腹腔积液。3.3 CRS+HIEPC的适应证和禁忌证欧洲肿瘤内科学会指南推荐对于PCI﹤12的结直肠癌腹膜转移患者可以采取CRS+HIPEC治疗。2015年中国制定的《细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识》中提到腹膜转移PCI评分﹤20可以考虑行CRS+HIPEC。对于高PCI的患者可以通过新辅助化疗降期后行CRS+HIPEC或对症姑息性治疗。CRS+HIPEC的禁忌证包括：①腹腔内存在广泛粘连；②吻合口存在愈合不良因素，如水肿、缺血等；③严重的多处多段肠梗阻；④有明显肝肾功能不全或心血管系统病变者；⑤生命体征不稳定或恶病质患者。总之，PCI能够帮助临床医师选择适宜手术的患者，也能避免对高危患者施行不必要的手术。3.4腹腔灌注化疗常用药物及机制有效的腹腔灌注化疗药物应具备分子量大、腹膜通透性低、血浆清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及肿瘤组织穿透能力强等特点。目前可用于结直肠癌腹腔灌注化疗的药物包括铂类、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）、雷替曲塞、丝裂霉素等，但关于用药方案尚无统一标准。3.4.1铂类铂类药物具有相似的抗肿瘤作用机制，代表药物有第一代的顺铂，第二代的卡铂、奈达铂，第三代的洛铂、奥沙利铂，其中顺铂、卡铂腹腔灌注化疗不仅能够提高腹腔及门静脉的药物浓度，而且在腹膜组织和肿瘤组织内具有一定的聚积性，对于杀灭腹腔亚临床病灶、改善临床分期、控制医源性转移、提高治愈率具有重要作用。而第三代铂类洛铂具有水溶性大、稳定性好的优点，无肾毒性、耳毒性、神经毒性，消化道毒性也较轻，且与其他铂类无交叉耐药，理论上更适合腹腔灌注化疗。3.4.2 5-Fu5-Fu是一种广谱抗肿瘤药物，已被证实腹腔内注入可有效杀伤腹膜表面的微小病灶。安全性方面，有研究显示，5-Fu缓释剂注入后，其代谢主要发生在肿瘤内部，而不能大量进入血液循环中，故一般不会对正常组织产生较大损伤，相应的不良反应均在可耐受范围内。一项荟萃分析发现，结直肠癌根治术中使用缓释型氟尿嘧啶可显著延长患者的2年生存期，降低2年复发率，且未明显增加术后并发症发生率。3.4.3雷替曲塞雷替曲塞是一种抗代谢类叶酸类似物，抑瘤活性较5-Fu更高43。进展期胃肠道肿瘤术中使用雷替曲塞腹腔灌注具有良好的治疗效果，但易引起骨髓抑制，带来潜在的并发症，使用时需要加强病情观察。3.4.4丝裂霉素丝裂霉素由链霉素提取而来，属于细胞周期非特异性药物，对胃肠道肿瘤具有很强的杀伤作用，但它在体内代谢非常迅速，应用时可以纤维蛋白凝胶作为缓释载体，以降低其在外周血中的浓度，提高化疗效果、减轻化疗不良反应。3.4.5贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种合成的抗血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）单克隆抗体，是治疗转移癌的常用药物之一，被应用于多种肿瘤并取得了良好的疗效，目前广泛应用于晚期结直肠癌的强化治疗和维持治疗中。研究表明，恶性腹腔积液的形成原因之一是血管通透性增加导致壁层腹膜形成许多新生血管及糖蛋白。20世纪70年代Judah Folkman提出抗血管治疗理论来抑制肿瘤生长及恶性腹腔积液。贝伐珠单抗可特异性地抑制VEGF通路，使血管渗透压下降，抑制血管生成。近年来贝伐珠单抗在恶性腹腔积液中的治疗作用被不断证实。研究表明，与接受常规腹腔灌注化疗的结直肠癌患者相比，接受贝伐珠单抗联合腹腔灌注化疗患者的预后较好。3.4.6恩度恩度是一种新型的重组人血管内皮抑制素，具有显著的抗血管生成及抑制VEGF表达的作用，其主要机制为结合内皮细胞表面的蛋白并进入内皮细胞，从而影响内皮细胞的信号通路及调节内皮细胞的基因表达，具有抗瘤谱广、毒性低及不易产生耐药等优点50。经恩度治疗后腹腔积液中VEGF水平明显减少。恩度可以抑制血管内皮细胞的迁移、侵袭和增殖，使血管内皮细胞更易受到化疗药物的攻击，与化疗药物具有协同作用。研究表明，恩度联合顺铂、5-Fu等腹腔灌注治疗非小细胞肺癌、卵巢上皮癌、胃癌腹膜转移及恶性胸腹腔积液疗效确切，且不增加化疗不良反应。一项荟萃分析显示，与单纯化疗相比，恩度联合化疗治疗结直肠癌具有较高的RR（60.0%vs33.64%，P﹤0.0001）和临床获益率（82.73%vs55.45%，P﹤0.0001），且不良反应未见明显增加。3.4.7其他生物制剂红色诺卡氏菌的细胞壁骨架是一种免疫调节剂，可增强体内巨噬细胞和自然杀伤细胞的免疫活性，具有抑制肿瘤细胞增殖、减少肿瘤复发的作用，可显著延长肿瘤患者的生存期。适用于各种肿瘤引起的胸腔积液、腹腔积液的控制，也可用于肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、恶性淋巴瘤、晚期胃癌和食管癌的辅助治疗。4小结随着科学技术的不断发展以及治疗方案的不断探索，现代医疗越来越能改善患者的整体健康及生活质量。作为医者，要不断地致力于发病机制及治疗方案的研究，以努力达到临床治愈的终极目的。CRS联合HIPEC的应用已大大改善了结直肠癌腹膜转移患者的预后和生存期，但仍有很长的路要走。一方面，应进一步深入腹腔微环境的研究，以期为腹膜转移的治疗提供更多的思路。另一方面，应积极开展大样本的前瞻性、随机对照、多中心临床研究以明确HIPEC的安全性，探索有效的药物种类及合理的给药方案，从而进一步提高结肠癌腹膜转移及恶性腹腔积液的治疗水平。2020年05月07日11931
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夏坤锟副主任医师 郑大一附院 结直肠肛门外科 微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）是指由于错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白缺失（deficient MMR，dMMR）导致微卫星序列（通常由1-6个核苷酸为单位的串联重复DNA序列）复制错误不能被修复，当错误累积到一定程度即形成微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）。目前在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）诊疗中已常规开展微卫星稳定性检测，但其对CRC的临床指导意义部分尚存在争议。以下我们将提出并回答十个结直肠癌与微卫星不稳定的临床问题，以期能引发一些思考并提供临床参考建议。01哪些结直肠癌需要进行MSI/MMR检测?目前越来越多的证据显示无论家族史和发病年龄，对CRC患者进行林奇综合症（Lynch Syndrome，LS）的筛查有助于发现更多的LS患者，而MSI/MMR检测是筛查的重要手段；对于II期CRC预后、高危II期辅助治疗的选择，以及IV期CRC免疫治疗均有明确的指导作用。虽然微卫星状态对III期CRC的价值尚存在争议，但氟尿嘧啶单药辅助化疗不获益的结论对不能耐受含铂方案的患者仍有重要提示价值。因此，美国NCCN指南及美国胃肠病协会均建议对所有CRC无论年龄及分期，都应该进行MSI/MMR检测。02如何选择MSI/MMR的检测方法？目前检测微卫星状态的方法主要有三种，包括免疫组化（immunohistochemistry，IHC）、聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）以及二代测序（next-generation sequence，NGS）。（1） PCR采用PCR方法比较肿瘤组织和正常组织DNA中重复核苷酸序列长度是最早确立检测CRC微卫星状态的分子手段，也是MSI检测的金标准。目前最常用的Bethesda标准由2个单核苷酸重复序列（BAT-25和BAT-26）和3种二核苷酸重复序列（D5S346，D2S123和D17S250）构成。就Bethesda标准而言，五个位点中出现2个或以上的不稳定（Pentaplex panel出现3个及以上或更大panel中存在≥30%的重复不稳定序列）为MSI-H，存在1个位点（或更大panel中10-30%的重复不稳定序列）为微卫星低度不稳定（microsatellite instability-low，MSI-L），而无不稳定位点（或更大panel中＜10%重复序列）则为微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）。既往研究表明MSI-L与MSS肿瘤生物学特点没有明显的差异，所以临床中通常将MSI-L与MSS归为一组微卫星稳定。虽然PCR是“金标准”，但由于不能提供准确的突变基因、实验周期较长等特点一定程度上限制了其临床的使用。（2）IHC免疫组化以其简便快捷的优势成为目前最常用的检测方式，通过使用相应抗体检测四种常见错配修复基因（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）在细胞核内表达的情况，明确是否存在错配修复功能缺陷。存在1种或以上蛋白表达阴性即为dMMR，相当于MSI-H；否则为错配修复蛋白完整（proficient MMR，pMMR），相当于MSI-L/MSS。IHC检测的MMR经过严格质控后可以达到与PCR检测90-95%以上的一致率。另约有5-11%的MSI-H CRC其四个错配修复蛋白可以完整表达，其原因包括错配修复基因一些少见的错义突变(多为MLH1和MSH6基因）虽然影响其蛋白功能，而蛋白翻译和抗原性正常，仍能被抗体所识别，IHC检测实为“假阳性”；此外，由于错配修复系统的蛋白存在功能重叠（PMS2和PMS1、MSH6和MSH3），因此虽然蛋白表达缺失，IHC表现为dMMR，而PCR却显示MSS。免疫组化检测本身也存在主观性，且受检测抗体质量、检测过程（固定、染色）等因素影响，导致各中心的检测准确率高低不一。（3）NGS随着高通量测序技术在肿瘤领域的深入发展，NGS也开始应用于MSI检测。对于CRC而言，同时进行MSI和RAS、RAF等靶向基因检测可以减少组织样本需求量。此外，检测肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）、胚系基因，并发现PCR不能测出的体细胞杂合性缺失突变以及其他基因结构突变导致dMMR，也是NGS的优势。目前基于NGS检测MSI状态主要有两种方式，其一是通过全外显子测序检测TMB估测MSI状态，TMB高与MSI-H显著相关。另一种方式是通过选择一组位点的reads数目分布直接评估微卫星不稳定的程度(MSIsensor、mSINGS)。上述方法都证实了其对MSI状态评估的准确性，甚至部分方法经过了免疫治疗临床试验的验证。来自浙江大学一项研究业已证实，相较于传统PCR检测，NGS-MSI（MSI-ColonCore）一致性高达99%。但目前NGS检测MSI尚缺乏统一的标准，对检测平台的仪器、技术和生信分析能力有着更高的要求，昂贵的测序费用也是临床医生必须考虑的问题。因此，三种检测方法从临床需求来说，我们通常首选IHC或PCR检测；如果某些患者IHC或PCR检测提示为pMMR/MSS，但具有发病年龄早（小于50岁）、强烈的肿瘤家族史、右半黏液腺/印戒细胞癌、对常规化疗原发耐药等特殊情况，可考虑行NGS复核其微卫星状态避免漏诊。03同一肿瘤存在MSI/MMR的异质性吗?虽然MSI被认为是CRC发生的早期事件，异质性小，但MSI作为免疫治疗疗效的预测指标，对帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗的客观缓解率（objective response rate, ORR）通常小于50%（28-52%），反映了该类肿瘤确实存在异质性可能。目前已有CRC中原发灶肿瘤内MSI异质性的个案报道，但似乎对免疫治疗没有明显影响，该结论可能还需大样本研究进一步证实。原发灶和转移灶MSI的异质性数据也比较有限，大部分小样本研究均得到在肝、肺、远处淋巴结的转移灶与原发灶较一致率较高（92-100%），而腹膜及卵巢与原发灶一致率较低（75-78%、0%，分别）。但另一项回顾性分析40例肠癌肝转移标本，原发灶与肝转移灶一致率为85%（34/40）。2018年ASCO公布的一项研究显示，331例CRC患者，23例dMMR原发灶患者中26.1%转移灶检出pMMR，而308例pMMR原发灶中，3.6%转移灶检出dMMR，研究认为CRC原发灶与转移灶MMR状态存在差异。总体来说，原发灶瘤内和原发灶与转移灶的MSI一致性比较高，通常对一处进行微卫星状态评估即可。但对于术后较长时间后才复发转移或经过多线多疗程治疗后的患者，如果情况允许，也可考虑再次活检评估微卫星状态。04液体活检可以在MSI/MMR检测中运用吗？通过NGS检测外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的MSI（MSI from blood, bMSI）已逐渐崭露头角，这为晚期肿瘤患者标本取材困难或不足提供了新的解决办法。在一项大样本（n=1145，近800例为CRC）对比循环DNA与组织DNA检测MSI的研究中，相较于组织MSI，bMSI达到98.4%的一致率和95%的准确率。另一个2019年在ASCO-GI公布的bMSISEA方法（NGS）通过ctDNA检测了87例CRC样本（43例MSI-H和44例MSS），当血浆ctDNA含量>0.4%时，检测灵敏度可达94.1%，准确性达97.7%；当血浆ctDNA含量>1%时，准确性可达到100%。此外，由北京肿瘤医院消化内科沈琳教授牵头的bMSI在以消化系统为主的多中心临床疗效验证队列研究（IMPACT研究）业已进入数据分析阶段，结果值得期待。因此，对于肿瘤负荷大，ctDNA含量较高，而组织标本取材困难时，液体活检检测可考虑作为一种替代方法。05高危II期MSI-H/dMMR结直肠癌是否应该行辅助化疗？II期CRC中，MSI-H/dMMR发生率约15%，是明确的独立良好预后指标；氟尿嘧啶单药在II期MSI-H/dMMR辅助化疗不能获益。无高危因素的II期MSI-H/dMMR CRC建议观察，但对于高危II期CRC辅助化疗，MSI-H/dMMR预测作用仍存在争议。一项结肠癌大样本MSI-H/dMMR研究（n=433）亚组分析显示高危II期的MSI-H/dMMR患者（n=149），氟尿嘧啶联合奥沙利铂相较于单纯手术治疗有提高无疾病生存期（disease-free survival，DFS）的趋势（HR=0.13，P=0.06），而氟尿嘧啶与单纯手术治疗比较无显著DFS差异（HR=0.85， P=0.83）。另一项基于公共数据库的II期结肠癌（n=3851）回顾性分析同样证实在具有高危因素的MSI-H/dMMR患者（n=1906）中，无论单药（HR 0.38，P=0.006）或联合化疗(HR 0.58，P=0.02)，均能延长总生存时间（overall survival，OS）。但也有研究认为即使在复发风险最高的pT4组中，MSI-H/dMMR患者单纯手术、单药及联合化疗对预后无显著性差异（P=0.691）。鉴于II期MSI-H/dMMR辅助治疗的数据多来自于回顾性研究的亚组分析，且样本量有限，仍需要前瞻性研究进一步证实。目前NCCN指南建议高危II期MSI-H/dMMR单纯观察,而CSCO指南建议行联合化疗。总的来说，在免疫辅助治疗时代来临前，根据现有证据我们强烈推荐对高危II期MSI-H/dMMR患者进行个体化的治疗决策。对于老年、体质偏弱或担心化疗相关不良反应的患者，可以选择定期观察随访；而对于包含多个高危因素、相对年轻且治疗积极的患者，在充分沟通获益和风险后，我们倾向可以考虑行3个月联合方案辅助化疗。06MSI/MMR状态对III期结直肠癌有预后及治疗指导作用吗？III期CRC中，MSI-H/dMMR约占10%，这一分期患者微卫星状态的预后及预测作用均存在争议。部分研究认为III期MSI-H/dMMR仍是预后良好的因素，也有数据显示MMR状态在III期结肠癌中与预后无关。结合CRC的异质性，单一的标志物较难准确判断预后。近年来提出的以II-III期结肠癌为基础的结直肠癌共识分子分型（consensus molecular subtype，CMS）评分，其中MSI-H、BRAF突变等被归类于CMS1型（免疫型），该型在III期CRC中预后较其他亚型更好。但MSI和BRAF对于III期CRC与预后所占权重仍无定论，就目前的证据来说，在接受FOLFOX方案辅助化疗的患者中，MSS/BRAF突变型预后最差，MSI-H/BRAF野生型预后相对更好，而MSI-H/BRAF突变和MSS/BRAF野生型预后居中。此外，KRAS和左右半因素也应纳入协助判断。同时，2019年ESMO报道的一项研究显示术后ctDNA监测可以识别III期肠癌高复发人群，综合多个因素的预测模型或许是未来预后、预测疗效探索方向。就其预测作用而言，大部分研究支持氟尿嘧啶单药对MSI-H/dMMR结肠癌辅助治疗不获益的结论同样适用于III期的患者。而奥沙利铂在错配修复蛋白缺失情况下不影响其与DNA形成的螯合物发挥抗肿瘤作用。目前几个大型辅助治疗研究的汇总分析均显示在接受奥沙利铂为基础的联合方案辅助化疗的III期CRC中，MSI-H/dMMR仍是一个预后良好的因素，且结合MSI-H/dMMR III期患者3年内仍有近30-50%复发的可能性，因此目前仍建议这部分患者行术后标准的联合辅助化疗。辅助免疫治疗尽管没有证据，目前正在进行的一项III期随机对照研究（NCT02912559），拟入组700例III期MSI-H/dMMR结肠癌，试验组接受6个月FOLFOX联合Atezolizumab后使用Atezolizumab维持6个月，以DFS作为主要终点，该项研究预计在2020年12月完成。对于局部分期非常晚的MSI-H/dMMR CRC患者（尤其是ctDNA阳性）是否是辅助免疫治疗最能获益的人群，我们期待其结果的公布。07MSI-H/dMMR结直肠癌是否应该行新辅助免疫治疗？对于新辅助治疗领域，FOxTROT研究对结肠癌患者进行6周FOLFOX±帕尼单抗新辅助化疗，术后病理显示dMMR患者肿瘤退缩反应明显差于pMMR患者（P<0.001），因此不推荐常规行新辅助化疗，但肿瘤最大程度退缩的时间、最佳化疗周期以及对dMMR合适的化疗药物需要进一步探索。此外，NICHE研究使用Nivolumab（3mg/kg，d1，d15）联合小剂量Ipilimumab（1mg/kg，d1）作为新辅助方案治疗I-III期结肠癌的初步结果显示，患者在治疗后6周内接受手术，其中dMMR患者（n=7），57%（4/7）达到病理完全缓解，余下患者（3/7）残留癌细胞比例均≤2%。该项研究结果为新辅助免疫治疗提供了证据，但是否能转化为生存获益还需等待下一步的研究数据。同时，免疫治疗的不良反应也是是否行新辅助免疫治疗必须考量的因素。虽然免疫治疗单药3级以上不良反应发生率多<3%，致死性不良反应概率也较低（0.3-1.3%），但双免疫治疗时不良反应会明显增加。考虑到可切除MSI-H/dMMR CRC整体预后较好，是否还需行新辅助免疫治疗一定要慎重评估。因此，我们推荐在多学科指导下，对于局部分期晚（如T4b）、肿瘤负荷大且需要联合脏器切除或者中低位直肠癌涉及保肛或肛周切缘阳性问题的MSI-H/dMMR患者，可以考虑尝试新辅助免疫单药治疗甚至联合免疫治疗。08MSI/MMR状态对IV期结直肠癌有预后及治疗指导作用吗？（1）预后评估在转移性结直肠癌（metastatic CRC，mCRC）中，MSI-H/dMMR被认为可能是预后不良的指标，免疫检查点（PD-1、PD-L1、CTLA-4等）的表达抵消了免疫浸润对生存的积极影响可能是潜在的机制。但该结论也仍然存在争议，如CALGB/SWOG 80405研究认为，MSI-H/dMMR并不是IV期CRC的不良预后因素。（2）化疗疗效预测意义两个早期小样本研究认为5-FU对mCRC治疗有效，但该结论并未得到后续研究的支持。一个多中心回顾性分析得到MSI-H/dMMR mCRC接受一线氟尿嘧啶单药有效率仅14%，因此5-FU对MSI-H/dMMR的mCRC可能是疗效不佳的。奥沙利铂与伊立替康对MSI-H/dMMR mCRC的疗效是目前另一个争议点。伊立替康为基础方案一线治疗MSI-H/dMMR mCRC回顾性研究亚组分析显示，患者反应率为72%；而奥沙利铂为基础的治疗反应率仅22-33%。由于数据来自于不同研究的亚组分析，病例数有限，可比性较差。但如前文所述FOxTROT研究显示FOLFOX方案新辅助化疗的dMMR患者术后病理肿瘤退缩反应明显差于pMMR患者，因此该结果提示dMMR患者对奥沙利铂治疗反应相对不敏感。另外，一项多中心回顾性研究纳入284例MSI-H/dMMR CRC患者，FU为基础、奥沙利铂为基础以及伊立替康为基础的方案并未显示出对中位PFS（3.9月、4.4月和3.0月，P=0.20）和OS（17.9月、16.8月和23.9月，P=0.14）的统计学差异，但似乎伊立替康相对更有优势。（3）靶向治疗疗效预测意义就靶向治疗而言，目前mCRC批准使用的表皮因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制剂和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂，据研究显示：MSI-H/dMMR肿瘤启动子甲基化引起EGFR配体减少，使EGFR抑制剂疗效降低；贝伐珠单抗可以通过抑制血管生成、血管正常化减少免疫抑制细胞，增强免疫反应，故贝伐珠单抗疗效可能优于西妥昔单抗。CALGB/SWOG 80405研究一线FOLFOX联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗mCRC，分析显示MSI-H/dMMR亚组中FOLFOX联合贝伐珠单抗优于联合西妥昔单抗（中位OS 30个月 vs 11.9个月），印证了上述结论。此外，虽然靶向药物在辅助治疗研究中为阴性结果，NASBP C-08研究亚组分析得到II-III期CRC MSI-H患者FOLFOX+贝伐珠单抗优于化疗组。有限的研究的亚组分析显示VEGF抑制剂对MSI-H/dMMR肿瘤可能有一定应用前景。（4）免疫治疗疗效预测意义MSI-H/dMMR是包括CRC在内的泛瘤种免疫治疗疗效预测指标。在KEYNOTE-158纳入27种非CRC的不同部位肿瘤使用帕博丽珠单抗治疗分析得到，子宫内膜癌疗效最佳（ORR 57.1%，中位PFS 25.7个月），胰腺相对较差（ORR 18.2%，中位PFS 2.1个月），而颅内肿瘤对免疫治疗基本没有反应。同时，单CRC肿瘤对免疫治疗也存在疗效差异，说明MSI-H/dMMR单独作为免疫疗效预测仍未满足临床需求。在MSI-H/dMMR CRC中，涉及免疫调节途径和抗原呈递途径的基因常常发生突变，导致免疫逃逸，这或许是部分MSI-H肿瘤对免疫治疗无效的原因之一。一项纳入22例经免疫治疗的MSI-H的mCRC的研究显示，TMB与ORR和PFS密切相关，所有高TMB患者（TMB＞41Muts/Mb）疾病得到控制、中位PFS尚未达到（中位随访时间超过18个月）；而低TMB者（TMB ＜37 Muts/Mb）疾病控制率（disease control rate，DCR）仅33.3%、中位PFS仅2个月，联合MSI与其他指标预测免疫反应可能更具有前景。目前NCCN指南建议二线及以上或不能耐受强烈治疗的一线MSI-H/dMMR mCRC进行免疫治疗。在2020年ASCO GI 公布Checkmate-142研究一线使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗MSI-H/dMMR CRC的ORR 达到64%，相较于其二线以上的治疗结果仍有进一步提高（ORR 55%），可见免疫治疗夺取CRC一线治疗领地是必然的趋势。此外，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗（ORR 66%）似乎也是优于单药纳武利尤单抗（ORR 31.1%）或帕博丽珠单抗（ORR 33%）。因此，双免疫治疗也是“未来可期”的一种选择。 09检测不同错配修复基因的胚系突变对林奇综合征携带者有哪些意义？林奇综合征（LS）是与遗传相关的一类疾病，以易患包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等多种肿瘤和发病时间早为特点。LS是CRC致病机制之一，约占全部CRC的2-4%。在LS的致病基因中，MLH1占42%，MSH2约占33%，MSH6占18%，PMS2约占7.5%；此外，位于MSH2上游的EPCAM基因也可通过导致MSH2甲基化进而导致LS，IHC表现为MSH2、MSH6蛋白缺失，比例约1-3%。通常认为，检测到MLH1甲基化可基本排除LS，而在受精卵至胚胎早期阶段由非遗传因素导致的MLH1甲基化，仍可归于LS，并且该类型常常与年轻发病和多原发肿瘤相关，但这种情况极为罕见。LS中不同MMR基因胚系突变导致的CRC终身患病风险也不同，其中MLH1和MSH2为30-74%，MSH6仅10-22%，PMS2为15-20%。LS患者结肠癌切除术后10年内再次出现CRC的概率为16-19%；接受全结肠癌切除术患者较部分切术患者生存期延长，但年龄越大获益越小。因此，对年轻、MLH1/MSH2胚系突变患者建议积极行全结肠切除。而MSH6和PMS2胚系突变是否需更激进地行预防性切除目前还存在争议。此外，CRC患者肠外肿瘤发生风险也明显升高，以子宫内膜癌最为常见，其他包括卵巢癌、胃癌、前列腺癌等;其中卵巢癌中，由MSH6突变导致的概率高达71%，MLH1和MSH2突变导致的发生率为54%，PMS2为15%，因此建议已生育或40岁以上女性行预防性子宫附件切除术也可能要考虑胚系突变是来源于哪个MMR基因。LS的筛查意义更多在于对其近亲家属患病的及早发现，甚至预防。目前阿司匹林对CRC的预防作用已经大量研究。阿司匹林对照安慰剂可减小LS患者CRC发生率，但阿司匹林具体剂量和治疗持续时间尚有待进一步研究。2019年的AACR年会上公布的一项基于错配修复系统功能缺失导致染色体编码区微卫星序列移码突变的累积而产生移码突变衍生肽（frameshift-mutation-derived peptides，FSPs）新抗原疫苗的I/IIa期研究结果显示：接种肿瘤抗原的Lynch综合征小鼠模型，与未接种Lynch综合征疫苗的小鼠相比，显著降低了肠道肿瘤负荷；与单纯接种相比，联合注射非甾体抗炎药萘普生，显著提高了Lynch综合征小鼠的总体生存率。虽然仅是一项临床前研究，但该研究是开发Lynch综合征患者预防肿瘤疫苗的第一步。10MSI-H/BRAFV600突变结直肠癌的治疗如何选择？BRAFV600E突变在CRC中发生率约5-10%。由于BRAF突变肿瘤与CpG岛甲基化相关，而后者可以引起MLH1启动子的失活，因而BRAFV600E突变和MSI-H/dMMR关系较为密切，且以散发型MSI-H/dMMR CRC为主，仅1.4%出现在LS中，通常对BRAFV600E突变的患者不再建议进一步行胚系突变的检测。研究显示，MSI-H/dMMR mCRC中BRAFV600E约占35-50%，BRAFV600E突变的mCRC中约20-55%为MSI-H/dMMR。BRAFV600E突变CRC肿瘤有较高水平的CD8+肿瘤淋巴细胞浸润，预示着BRAFV600E突变型患者更可能从免疫治疗获益。KEYNOTE-164研究中，帕博丽珠单抗治疗在MSI-H/dMMR CRC的亚组分析显示：BRAFV600E突变组总缓解率达55%(5/9)；而在Checkmate-142研究中，双免疫治疗MSI-H/dMMR mCRC亚组分析显示BRAF突变患者的ORR和DCR达55%（16/29）和79%(23/29)；单纯从数值上比较，较联合BRAFV600E、EGFR和MEK抑制剂的两药或三药靶向治疗更高（靶向治疗ORR 12-26%）。但BRAF突变的靶向治疗研究中未对MSI状态进一步进行亚组分析。在黑色素瘤中，目前建议肿瘤负荷较大的BRAFV600E突变患者先进行BRAFV600E/MEK抑制剂达到快速缩小肿瘤目的，后进行免疫治疗，且基于BRAFV600E抑制剂有增强免疫反应的临床前试验结果，目前靶向联合免疫治疗的研究也在火热进行，并且取得了不错的结果。而靶向治疗在BRAFV600E突变的CRC疗效似乎没有那么出彩，因此对于MSI-H/dMMR伴BRAFV600E突变的CRC患者，我们更倾向于优先选择免疫治疗，进展后考虑多靶点靶向治疗。未来针对这个非常特殊的人群，免疫治疗和靶向治疗的使用先后顺序甚至联合使用都需进一步临床研究探索。综上，MSI-H/dMMR是目前CRC全程管理中的重要指标分子标记物，无论是对患者的遗传筛查、预后和治疗决策的选择均发挥了重要作用，因此建议对所有CRC患者进行微卫星检测。同时，MSI-H/dMMR CRC还存在许多未知和争议，仍需在临床运用中和基础研究中不断探索。2020年03月03日9781
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