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刘春晖副主任医师 北京天坛医院 神经外科 肢端肥大症和巨人症几乎均继发于生长激素（GH）型垂体腺瘤，此类肿瘤不仅造成GH过多分泌，还引起胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的分泌增加，对全身器官和组织造成广泛影响，其中对心血管和呼吸系统的影响是造成肢端肥大症患者死亡的主要原因。所以，对于肢端肥大症患者，不能因为不在乎面容改变或手指/足趾粗大而拒绝治疗。治疗的主要目的，是为了预防和阻止患者将来发生不可逆转的心血管和呼吸系统并发症，同时也避免垂体瘤增大所造成的的视力损害。虽然有不少患者在接手治疗后，面容改变和手足的“绷紧感”也有很大的改善，但治疗的主要目的并非仅仅是纠正畸变的外貌。肢端肥大症对于心血管功能的病理影响是：GH长期刺激心肌细胞，可导致心肌肥厚、心脏扩大、舒张功能下降、间质纤维化、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化，高血压。呼吸系统疾病也是肢端肥大症最主要致死原因之一。例如：患者上呼吸道黏膜增厚、口咽部及声带孔狭窄、气道不畅，就容易引起上呼吸道梗阻；肺泡增多，肺弹性下降、肺活量降低，将进一步导致肺顺应性下降，肺静脉压增高，肺功能不全；舌体肥大后坠、吸气性咽峡部塌陷，不仅是形成鼾症的原因，还特别容易造成夜间慢性缺氧（阻塞性睡眠呼吸暂停综合征），严重时可导致睡眠猝死。GH对骨骼系统的影响较大，可促进肋骨变长变粗，胸部前倾，使胸廓活动受限，容易诱发和加重呼吸系统疾病。在消化系统，GH和IGF-1使胃肠道细胞增殖，使胃肠道息肉和肠癌发生率增加。在泌尿生殖系统，可引起肾脏肥大，肾小球和肾小管体积增大，导致肾脏高滤过。肢端肥大症患者的垂体腺瘤也可能同时高分泌其他垂体激素，造成两种或多种激素高分泌的表现，如催乳素分泌增多，造成女性性腺功能减退，容易发生骨质疏松；肢端肥大症可导致男女外生殖系统增大，男性睾丸分泌增加，在疾病的早期可导致性欲增强，在疾病后期则性欲逐渐下降，生精减少，生殖能力下降；在女性可导致性欲减退，月经紊乱，闭经不孕，泌乳。还使皮肤增厚粗糙、毛囊增多、毛发变粗、出汗增加、皮肤油腻、痤疮，并发纤维瘤，面部容易出现皱纹，眶上嵴、颧骨及下颌骨增大突出，牙缝增宽，咬合错位，声音低沉，面貌怪异。上述这些病变，在GH水平恢复正常后可能在一定程度上得到缓解。可见，肢端肥大只是GH和IGF-1高分泌的外在表现，而它们所引起的机体内部各个系统和器官的问题则更加严重、对生命威胁更大。已经有科学研究表明，对于未经治疗的肢端肥大症患者，不仅生活质量严重下降，并且平均寿命比预期减少10岁，不应认为“外貌改变不重要”，一旦确诊就应尽早治疗，以减少疾病对各个系统和脏器的病理影响。越早接受治疗，脏器功能恢复正常的可能性就越大，这不仅提高了生活质量，也延长了寿命。2022年12月04日
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姚勇主任医师 北京协和医院 神经外科 【摘要】《中国肢端肥大症诊治共识(2021版)》结合了国内外垂体生长激素腺瘤研究进展、肢端肥大症诊治的循证证据和我国国情，旨在规范对肢端肥大症患者早期筛查、并发症诊治和长期随访，强化多学科合作诊疗模式及个体化诊治理念。【关键词】肢端肥大症；诊治共识肢端肥大症(以下简称肢大)是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌代谢性疾病。肢大病因是体内产生过量的生长激素(GH)，其中超过95%的肢大患者是由分泌GH的垂体腺瘤所致。GH刺激肝脏产生胰岛素样生长因子‑1(IGF‑1)，肢大患者长期过量分泌的GH和IGF‑1促进全身软组织、骨和软骨过度增生，导致患者出现典型肢大症状、体征，并可引起呼吸系统、心血管系统、消化系统和糖代谢等多器官/系统并发症；垂体腺瘤(以下简称腺瘤)局部压迫或侵袭可致患者头痛、视觉功能障碍和腺垂体功能减退等。肢大及相关并发症严重影响患者健康、生活质量和寿命。我国肢大临床流行病学数据不详。国外报道肢大患病率为(2.8~13.7)/10万，年发病率为(0.2~1.1)/10万[1]。患病率无显著的性别差异，确诊时中位年龄为40.5~47.0岁，延迟诊断长达4.5~9.0年以上，延误诊断会显著增加肢大患者并发症发生率和治疗难度。随着遗传学技术的发展，发现部分患者(特别是巨人症型肢大患者)的垂体生长激素腺瘤与单基因突变等相关。至今已知和肢大相关的遗传缺陷疾病包括多发性内分泌腺瘤病1型和4型(MEN1和CDKN1B)、家族性孤立性垂体腺瘤(AIP)、McCune‑Albright综合征(GNAS1)、Carney复合征(PRKAR1A)、3P(副神经节瘤‑嗜铬细胞瘤‑垂体腺瘤)综合征(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)、X染色体 连锁肢端肥大性巨人症(GPR101)等。《中国肢端肥大症诊治共识(2021版)》是对 2013版指南的修订，结合国内外垂体腺瘤研究进 展、肢大诊治的循证证据和我国国情，制定的肢端 肥大症诊断、治疗和随诊的规范流程，提出早期筛 查、倡导肢大并发症的规范诊治和长期随访，强化 对肢大患者多学科合作诊疗(MDT )模式及个体化 诊治的理念。经20余年的实践提高，一些垂体腺 瘤治疗中心的MDT 团队已经进一步建设为垂体瘤 卓越诊疗中心(Pituitary tumor centers of excellence， PTCOE )，PTCOE 除了为患者提供高质量诊疗服务 外，还具备医师培训、患者教育和科学研究的责任 和能力。诊 断一、临床表现垂体GH腺瘤所致肢大患者的临床表现包括GH和IGF‑1过量分泌所致临床症状、腺瘤局部侵犯所致症状[2]、腺垂体功能减退、垂体卒中和其他临床表现。(一)GH和IGF‑1过度分泌相关的临床表现患者临床表现隐匿，常在起病后较长时间被察觉，多数患者是因相关并发症就诊时得以诊断。1.肢体与面容改变：高水平的GH和IGF‑1可以促进骨骼及软组织增生，可导致骨骺尚未闭合的儿童青少年发生巨人症[3]；而成年患者出现肢大相关的肢体及面容改变，包括眉弓和颧骨突出、鼻翼增宽、嘴唇增厚、齿列稀疏、舌体肥厚、反咬合、下颌前突、手足肥大等；此外，患者可出现多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮肤粗糙增厚和褶皱等[2]。2.心血管并发症：心血管疾病是肢大患者最常见的并发症[4]。左心室肥厚在肢大患者中发生率在70%~80%以上[4]；14%的患者可出现心肌纤维化[5]；高达60%的患者存在舒张功能障碍，但临床表现较轻或无临床症状[4]；不足3%的患者会进展为心肌收缩功能障碍[6]；30%~60%的肢大患者合并高血压[7]；心律失常在肢大患者中不常见，部分患者心电图可出现长QT间期改变或室性心律失常。此外，肢大患者高血压、高脂血症和糖代谢异常等并发症增加患者缺血性心脏病的发生风险[7]。心血管系统并发症是肢大患者常见死亡原因之一。3.糖脂代谢相关并发症：(1)葡萄糖代谢：GH过量分泌导致肢大患者发生胰岛素抵抗，病程较长者可发生胰岛素分泌不足，从而引起糖代谢异常[8]。糖代谢异常是肢大最常见的代谢并发症，20%~56%的患者发生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量异常[2]。(2)脂代谢：GH通过增加脂肪分解引起游离脂肪酸水平升高，进而导致高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇降低，13%~51%的肢大患者出现血脂紊乱[4]。4.呼吸系统并发症：GH和IGF‑1过量分泌刺激患者上颌骨及下颌骨生长、软组织增厚、上呼吸道结构改变致患者出现睡眠呼吸暂停综合征[2]。60%~80%的患者出现睡眠呼吸暂停，尤以男性多见，其中2/3患者为阻塞性睡眠呼吸暂停[2]。呼吸系统并发症是增加手术期麻醉风险的重要因素之一，临床研究显示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困难，且血清IGF‑1水平为独立预测因子[9]。5.骨和骨关节系统并发症：肢大相关的骨关节并发症包括关节软骨增厚、骨关节病和椎体骨折[2]。50%~70%的肢大患者并发骨关节病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髋关节[10]；肢大患者的椎体骨折患病率是正常人群的3~8倍，活动性肢大患者椎体骨折的发生率可高达60%[7]。GH和IGF‑1过量分泌使骨转换增加，致松质骨和皮质骨微结构损伤，控制GH水平可以改善骨转换异常，降低患者骨折发生风险。然而由于骨微结构的不可逆性损伤，部分肢大患者即使病情控制稳定，仍存在较高的椎体骨折风险[11]。6.神经肌肉系统并发症：肢大患者较常出现双手麻木疼痛、肌力下降等症状，神经检查可发现正中神经运动和感觉传导异常。骨、软骨和软组织增生可压迫正中神经引起腕管综合征。长期病情活跃的肢大患者可出现活动耐力的下降，肌电图可有肌病的表现。有效控制GH水平后肌力可逐渐改善。7.肿瘤相关并发症：恶性肿瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有关肢大患者合并恶性肿瘤发生风险的流行病学资料仍不一致。但肢大患者发生结肠息肉的风险显著增加是明确的，结肠息肉的患病率为27%~55%[4]。多项研究显示肢大患者结肠癌的风险也较正常人群增加2~14倍[12‑17]。肢大患者甲状腺结节的患病率可高达75%，其中部分患者为甲状腺恶性肿瘤[18‑19]。(二)腺瘤压迫所致的症状腺瘤占位效应和侵袭所致的症状包括头痛、视功能损害、颅神经受累症状及高催乳素血症等。1.头痛：60%以上的肢大患者出现头痛，头痛的严重程度可能与腺瘤大小不相关[2，20]。头痛可能反映了腺瘤生长对硬脑膜的牵拉或者腺瘤侵袭海绵窦对三叉神经的刺激[20]。2.视觉功能损害：垂体微腺瘤的“盗血”现象以及大腺瘤对视交叉的直接压迫，可导致肢大患者视力下降、双眼或单眼颞侧视野缺损，持续压迫严重者可导致失明[21]。3.其他颅神经受累症状：垂体腺瘤侵犯海绵窦时可能累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ颅神经，表现为患侧眼球运动障碍、眼睑下垂、瞳孔扩大或对光反应迟钝和复视等。4.高催乳素血症：部分肢大患者存在高催乳素血症，由垂体柄效应或腺瘤激素共分泌导致[21]，高催乳素血症可导致女性患者出现月经紊乱或闭经、溢乳；男性乳房发育和性功能减退等症状。(三)腺垂体功能减退约80%的GH腺瘤为大腺瘤。由于腺瘤对正常垂体的压迫和侵袭，约2/3的患者存在不同程度的腺垂体功能减退[21]。患者可出现相关临床表现：如女性性腺功能减退所致月经紊乱、闭经和不孕；男性性功能减退；甲状腺功能减退引起的畏寒、便秘和浮肿；肾上腺皮质功能减退引起的乏力和纳差等[22]。(四)垂体卒中垂体腺瘤患者中垂体卒中的发生率为2%~12%[23]。垂体卒中的临床表现包括突然发生的头痛、视力下降、视野缺损或复视、垂体功能减退等相关表现，甚至有意识障碍等[24]。当患者突发上述症状时，应警惕急性垂体卒中可能。(五)其他临床表现垂体腺瘤体积巨大时，患者还可能出现梗阻性脑积水[21]。混合型垂体腺瘤，如GH和促甲状腺激素混合型腺瘤患者可合并出现与甲状腺功能亢进相关的高代谢症状。单基因突变导致的肢大患者可出现其他相关临床表现，如McCune‑Albright综合征的肢大患者可出现颅骨等处多发骨纤维异常增殖症、皮肤牛奶咖啡斑等表现。肢大起病隐匿，临床上需注意筛查高危患者，以期早诊断早治疗。以下情况需警惕肢大可能，必要时进行血清GH和IGF‑1筛查：无高危因素出现新发糖尿病、高血压；心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病；多关节疼痛；无诱因出现乏力、头痛、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠多发息肉和进展性特征性面容改变。二、实验室检查当临床怀疑肢大时，应检测患者空腹或随机血清GH、IGF‑1水平，必要时行口服葡萄糖生长激素抑制试验(OGTT‑GH抑制试验)明确诊断。1.GH：肢大患者GH水平升高，但正常人应激状态下GH分泌也会升高，故不推荐单纯依赖空腹或随机GH水平作为诊断肢大指标。当随机GH＜1.0μg/L且IGF‑1水平在正常范围内可除外活动性肢大。2.IGF‑1：血清IGF‑1检测是肢大的重要生化诊断指标[21]，推荐用于存在典型肢大临床表现的患者，以及因睡眠呼吸暂停、糖尿病、高血压或垂体占位等疑诊患者的筛查[2]。健康成人的IGF‑1水平随着年龄增长逐渐降低，因此应以年龄和性别匹配的正常范围作为参考指标。此外，妊娠期和青春期IGF‑1水平会升高；全身炎症状态、慢性肝病、肝硬化、营养不良和神经性厌食、糖尿病控制不佳以及甲状腺功能减退症患者的IGF‑1水平可能降低[25‑26]。3.OGTT‑GH抑制试验：推荐采用口服葡萄糖生长激素抑制试验中GH谷值(OGTT‑GH谷值)明确肢大诊断[2]。试验方法：口服75g无水葡萄糖，分别在服用前(0min)和服用后30、60、90及120min取血测定血糖及GH水平。2014年美国内分泌学会的肢端肥大症实践指南推荐将OGTT‑GH谷值≥1.0μg/L作为诊断肢端肥大症的界值[21]。随着高灵敏度GH测定方法的广泛应用，GH的检测低限可达0.10~0.30μg/L，部分国家指南推荐OGTT‑GH谷值诊断界值降至0.4μg/L[21，27]。本共识仍推荐肢大诊断标准为OGTT‑GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT‑GH谷值＜1.0μg/L，但IGF‑1水平升高，仍建议进一步评估肢大诊断的可能性，必要时密切随诊。三、影像学检查影像学检查是肢大患者诊断和治疗后随访的重要检查。建议首选鞍区磁共振成像(MRI)以了解GH腺瘤的位置、大小、形态及侵袭性。增强高分辨薄层、3D薄层等体素采集及动态增强MRI扫描等技术可有效提高垂体微腺瘤的检出率，了解大腺瘤与邻近组织的关系。如存在MRI检查的禁忌证情况则建议行鞍区增强螺旋CT检查。当腺瘤侵犯颅底骨质时，可考虑MRI联合CT检查。当生化证实肢大而MRI检查提示未发现垂体腺瘤时，应考虑生长抑素标记的核素显像和胸腹盆影像学检查，用于排除异位分泌生长激素释放激素(GHRH)或GH的肿瘤。其他器官累及情况可结合CT增强扫描或X线摄片检查辅助诊断。四、其他评估肢大患者除垂体GH/IGF‑1轴的临床和生化评估外，还要关注垂体腺瘤的占位效应，例如其他腺垂体功能、视力视野检查，肢大相关并发症如糖尿病、高血压、心脏和呼吸系统疾病、骨骼和骨关节病变、甲状腺结节、肠道息肉及恶性肿瘤。另外也要注意评估是否合并高催乳素血症和中枢性甲状腺功能亢进症。1.其他腺垂体功能评估：垂体相关激素检查包括：催乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，以及相关靶腺激素水平，如血皮质醇(血F)/唾液皮质醇/24h尿游离皮质醇(24hUFC)、血清游离或总甲状腺素(FT4或T4)、游离或总三碘甲状腺原氨酸(FT3或T3)、血清雌二醇(E2)、睾酮(T)。根据实际情况必要时选择功能试验评估垂体靶腺储备功能，例如胰岛素低血糖试验可用于评估垂体‑肾上腺皮质轴功能低下。如患者有显著多尿、烦渴多饮，需鉴别除外垂体后叶肿瘤和非垂体腺瘤的鞍区疾病所致的中枢性尿崩症。2.视功能检查：简单无创的眼科检查是最佳矫正视力和视野检测，用于确定鞍区病变视交叉受损及监测鞍区病变的复发。视野检测中的平均视野缺损指数等指标可以作量化分析。光学相干断层扫描(OCT)测定视网膜神经纤维层(RNFL)厚度，评估视神经纤维损伤程度；视觉诱发电位(VEP)检测可以客观评估视路传导情况；弥散张量成像(DTI)等功能MRI检查，可以评估视束、视放射和视觉皮质等情况。3.其他肢大相关并发症评估：OGTT可评估糖代谢状态。已诊断糖尿病的患者，应监测血糖、糖化血红蛋白及糖尿病相关并发症。血压测量和血脂检测是评估肢大并发症的重要内容。对心脏病变的评估主要采用心电图、心脏彩超等无创心功能检查，若临床上考虑存在心肌病变，可选择心脏MRI检查。必要时需测定血清脑利钠肽和心肌酶水平[28]。呼吸系统主要通过多导睡眠监测，必要时行血气和肺功能评估[29]。建议通过血清肿瘤标记物、大便潜血和相关影像学检查筛查肿瘤，如甲状腺超声或穿刺活检(评估有无甲状腺肿大、结节或甲状腺癌)、肠镜(评估有无结肠息肉或结肠癌)。通过骨密度、骨关节影像学检查以及高分辨外周定量CT等评价骨和骨关节并发症。建议重视对肢大患者的焦虑、抑郁等情感障碍和生活质量的评估。4.遗传缺陷相关肢大患者的筛查：垂体GH腺瘤诊后需关注患者是否存在遗传缺陷导致肢大的相关临床表现，并进行相关合并症筛查，如关注血钙和甲状旁腺素水平、胰腺神经内分泌肿瘤如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤等肿瘤的相关症状，以除外患者是否存在MEN1等综合征。五、肢大的诊断和鉴别诊断根据患者的临床表现、实验室检测以及影像学检查，通过综合分析作出肢大的诊断，同时要对患者的病情活动程度、各系统急慢性并发症及治疗后患者病情控制情况作出明确的判断。如果临床诊断考虑与遗传综合征相关，建议进行相关遗传学检测，并进一步对有关合并症进行筛查和诊断。临床上需与出现类似肢大或类似巨人症(身材高大/身高加速增长)表现的疾病进行鉴别，这些疾病通常生长激素轴分泌正常。如原发性肥厚性骨关节病、Sotos综合征、Weaver综合征和Beckwith‑Wiedemann综合征等，患者病史和特征性体征可提供临床线索，通过遗传学检测协助明确诊断[30]。六、特定人群筛查正常女性妊娠时IGF‑1水平升高，可达到非妊娠状态的2~3倍[30]。妊娠期女性垂体分泌的GH与胎盘来源GH具有同源性，GH测定较难判断其来源，因此妊娠状态下诊断肢大或判断疾病活动度具有很大挑战性治疗一、肢大治疗的生化缓解和临床控制目标肢大治疗的目标包括生化缓解和临床控制两个方面：1.生化缓解：(1)血清GH水平下降至空腹或随机GH＜1.0μg/L(如GH≥1.0μg/L，需行OGTT‑GH抑制试验)，OGTT‑GH谷值＜1.0μg/L；(2)血清IGF‑1水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围内。2.临床控制：(1)腺瘤消除或者缩小，并防止其复发；(2)肢大的临床表现和特别是心血管、呼吸系统和代谢并发症得到改善；(3)尽量保留腺垂体功能，已有腺垂体功能减退的患者应给予相应靶腺激素的替代治疗。肢大治疗后空腹、随机GH或OGTT‑GH谷值＜1.0μg/L时，患者生存率与正常人群相似。虽然已有指南提出应采用更为严格的生化缓解目标即OGTT‑GH谷值＜0.4μg/L，但生化缓解目标与生活质量以及长期预后之间的关系仍有待更多临床研究证实。Yonenaga等[31]报道，术后IGF‑1降至正常的患者中，GH降至0.4μg/L以下的患者与低于1.0μg/L的患者相比，术后1年的各种指标(体质指数、血压、腺垂体功能、脂代谢和葡萄糖代谢)及生活质量评分的改善未显示更大获益。关于术后血清GH水平的缓解标准仍存争议，本共识仍推荐GH低于1.0μg/L，同时IGF‑1降至与年龄性别匹配的正常范围为肢大生化缓解标准。如患者空腹、随机GH或OGTT‑GH谷值低于1.0μg/L，而IGF‑1仍高于正常，需要密切观察和评估。除了生化缓解外，还需要关注肢大患者临床表现的稳定或好转、垂体腺瘤的影像学以及各种肢大并发症的转归和缓解情况，并对患者生活质量评估等综合病情作评价[32]。二、肢大的治疗方法手术、放疗和药物是肢大的治疗方法。需兼顾治疗的安全性、疗效的最大化及垂体功能的保护，结合患者的具体情况制定个体化治疗方案。(一)治疗流程肢大患者需要结合病情由垂体腺瘤MDT团队制定治疗方案。需考虑的因素有：(1)是否具备内分泌科、神经外科、放疗科、放射影像科和病理科专家组成的MDT小组；(2)患者垂体腺瘤激素过量分泌、侵袭性以及视功能等颅神经受损害程度；(3)患者就诊时的肢大相关并发症及其程度；(4)患者的治疗诉求。所有治疗方案应以力争将GH和IGF‑1分泌缓解到正常水平为目标。在争取获得生化缓解和解除腺瘤压迫的同时，MDT小组需为每例患者权衡治疗风险和获益、治疗禁忌证和不良反应。在治疗流程中多数患者以手术作为一线治疗。如果手术未能达到生化缓解和临床控制，则可接受药物治疗或者放疗。选择药物治疗的患者如最大剂量的长效生长抑素受体配体(somatostatinreceptorligands，SRLs)或多巴胺受体激动剂(dopaminereceptoragonists，DAs)仍不能有效临床控制或没有条件接受长期药物治疗的患者，则应根据患者的临床病情，考虑进行放射治疗，或者再次手术。部分患者伴有心脏和呼吸系统的严重并发症，可术前使用SRLs治疗12~24周，降低GH和IGF‑1水平，并改善并发症，为手术创造条件。少数患者因手术风险或禁忌证可以长期使用药物治疗。(二)手术治疗手术切除腺瘤是垂体GH腺瘤患者的首选治疗方法。手术可达到消除或缩小腺瘤、降低GH和IGF‑1水平的治疗目标。通常术后1周GH下降甚至恢复正常，同时糖代谢水平、心脏结构和功能、呼吸系统症状和软组织肿胀等逐渐改善。1.手术方法与疗效：垂体腺瘤的外科治疗主要是经鼻蝶入路手术，开颅手术只在少数情况下采用。经鼻蝶手术主要分为传统显微手术和内镜手术。研究显示，微腺瘤和大腺瘤的传统显微镜手术初始缓解率分别为77.6%和46.7%，内镜手术的初始缓解率分别为82.2%和60.0%；术后结合药物治疗和放疗能够显著提高长期缓解率[33]。手术应由经验丰富的神经外科医生实施，神经导航技术、多普勒超声技术和术中MRI检查可提高手术的安全性和全切除率。2.手术治疗及疗效的影响因素：手术治疗可以快速降低血清GH水平，缓解腺瘤压迫症状，有严重急性腺瘤压迫症状(如视功能进行性下降或腺瘤急性出血)及垂体功能减退的患者应及早接受手术治疗。对于手术不能控制和缓解且有局部压迫症状的大腺瘤患者，可以先进行腺瘤减瘤切除，解除压迫，以提高后续药物和放疗的疗效。术后有残瘤或复发的腺瘤，但预期仍可全切除腺瘤的肢大患者，应在具备相关条件的医院再次接受手术[34]。经SRLs等药物治疗和(或)放射治疗后腺瘤体积未明显缩小，且GH和IGF‑1未得到控制的患者，可在评估风险后考虑再次接受手术治疗，以期改善病情[35]。手术切除腺瘤也有助于深入进行病理学诊断，为术后的综合治疗提供依据。影响手术效果的主要因素：(1)垂体腺瘤的体积、质地和侵袭性；(2)术前GH和IGF‑1水平与手术疗效呈负相关；(3)手术医师的临床经验；(4)垂体腺瘤病理结果提示致密颗粒型GH细胞腺瘤的术后缓解率常高于稀疏颗粒型腺瘤；(5)术中辨认腺瘤假包膜及尽可能尝试假包膜外切除能提高手术疗效。3.手术治疗的并发症：虽然肢大手术技术已经取得长足进步，但仍存在手术并发症的风险。如可能导致嗅觉障碍、腺垂体功能减退、暂时或永久性中枢性尿崩症、损伤颅底重要神经、血管或脑组织及其血供，引起视神经等颅神经功能障碍、术后脑脊液鼻漏和(或)脑膜炎、菌血症、败血症、下丘脑综合征，甚至可导致患者死亡。垂体GH腺瘤患者接受全身麻醉的风险显著高于其他类型的垂体腺瘤，如患者心肺功能异常、围手术期风险增加、软组织增生导致的困难气道，从而增加麻醉中气管插管和拔管难度。对于有经验的神经外科医生，肢大患者手术并发症发生率为3%~10%，经蝶及开颅手术的围手术期病死率在0.1%~2.8%[36‑37]。4.神经外科手术技术进展：(1)手术入路的创新及侵犯海绵窦的腺瘤的手术治疗：随着内镜经鼻鞍区解剖学研究发展，国内外学者积极探索侵犯海绵窦的垂体腺瘤的手术入路及技术，如内镜下经鼻‑动眼神经三角入路，内镜经鼻选择性海绵窦内侧壁切除技术等，结合神经导航、术中多普勒超声检查等技术，可显著提高经鼻蝶手术对侵犯海绵窦的垂体腺瘤的切除率，减少颈内动脉损伤风险，降低手术并发症。(2)假包膜外切除技术：腺垂体与腺瘤之间的假包膜作为手术界面进行垂体腺瘤切除已获公认，实现腺瘤全切和垂体功能的最大保护。并非所有垂体腺瘤都可采用此种方式，术中脑脊液漏的处理也影响最终手术效果。(3)虚拟现实、增强现实与高清3D内镜。虚拟现实技术有助于术前制定垂体腺瘤手术策略，增强现实技术与术中MRI技术结合，可用于术中判断腺瘤边界。3D高清内镜呈现立体视角，便于术者判断腺瘤与周边血管神经的关系，提高手术安全性和疗效。5.分泌GH的垂体腺瘤病理：2017年WHO第四版内分泌肿瘤分类中垂体腺瘤的病理诊断建议以转录因子和腺垂体激素的免疫组化表达作为诊断依据，其中垂体特异性转录因子(pituitary‑specificPOU‑classhomeodomaintranscriptionfactor)PIT‑1是生长激素细胞腺瘤(somatotrophadenoma，SA)、催乳素细胞腺瘤和促甲状腺激素细胞腺瘤特异表达的转录因子。根据GH分泌颗粒的密度和细胞角蛋白的表达模式分为致密颗粒型生长激素细胞腺瘤(denselygranulatedsomatotrophadenoma，DGSA)和稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤(sparselygranulatedsomatotrophadenoma，SGSA)两种组织学亚型。在肢端肥大症患者中，DGSA占30%~50%[38]。免疫组化染色显示GH弥漫强阳性表达，α亚单位表达阳性，低分子量细胞角蛋白(lowmolecularweightcytokeratin，LMWCK)核周弥漫强阳性表达，DGSA对SRLs治疗反应好。SGSA多见于年轻成人患者，主要由嫌色细胞或弱嗜酸性细胞组成，70%以上的瘤细胞含有特征性的纤维小体(核旁角蛋白聚集小体)，LMWCK呈核旁小球状阳性，GH局灶弱阳性表达，对SRLs治疗反应差，属于高危垂体腺瘤类型。其他少见的产生GH的垂体腺瘤包括催乳素生长激素细胞腺瘤、混合型催乳素细胞‑生长激素细胞腺瘤、多激素(多激素PIT‑1阳性的垂体腺瘤和其他罕见多激素垂体腺瘤)、双腺瘤、嗜酸性干细胞腺瘤及伴神经节细胞分化的SGSA等。(三)药物治疗治疗肢大的药物包括SRLs、DAs和GH受体拮抗剂(GHreceptorantagonist，GHRA)三大类，主要用于手术后未缓解患者的治疗。对于腺瘤侵犯海绵窦、预期手术无法完全切除达生化缓解且无腺瘤压迫症状的患者，不能耐受手术的患者(如因气道问题麻醉风险高、严重肢大并发症如心功能衰竭、重度高血压和未控制的糖尿病等患者)，拒绝手术的患者，也可首选药物治疗。1.SRLs：天然生长抑素(somatostatin，SS)是下丘脑分泌的作用于垂体生长抑素受体(somatostatinreceptor，SSTR)抑制GH等分泌的多肽，血浆半衰期短于3min。人工合成的SRLs主要作用于SSTR2和SSTR5，作用时间显著延长，可有效抑制GH分泌同时控制垂体GH腺瘤增大甚至缩小腺瘤，为治疗肢大患者的首选药物。目前国内可选的长效SRLs包括醋酸奥曲肽微球(每支20mg/30mg，每4周注射一次)、醋酸兰瑞肽(每支40mg，每2周注射一次)、醋酸兰瑞肽缓释注射液(每支60/90/120mg，每4周注射一次)，国外已上市的SRLs还有长效帕瑞肽(每支40/60mg，每4周注射一次)。2020年6月美国FDA批准奥曲肽口服胶囊剂型(oraloctreotidecapsules，OOC)上市，用于长效SRLs注射剂型的序贯治疗。SRLs治疗可显著改善肢大常见症状，如头痛、多汗和关节痛等，40%~70%肢大患者治疗后GH和IGF‑1水平达标，70%~80%患者腺瘤体积缩小超过20%。同时肢大患者高血糖、高血压、心功能不全等并发症显著改善。SRLs疗效在治疗后3~6月显著，缩短药物治疗间隔或增加药物剂量，GH和IGF‑1水平可能会有进一步下降[39]。SRLs的疗效与患者性别、年龄、治疗前GH及IGF‑1水平、腺瘤体积、腺瘤病理类型、腺瘤细胞表面SSTR2和SSTR5的表达水平等相关，女性、老年患者、较低的GH和IGF‑1水平，致密颗粒型、MRIT2加权像腺瘤低信号提示腺瘤对SRLs治疗较为敏感[39]。SRLs治疗肢大患者的时机：(1)一线治疗：因肢大并发症严重不能耐受手术或麻醉高风险的患者，预期手术无法完全切除达生化缓解但无腺瘤压迫症状的侵袭性大腺瘤患者，以及拒绝接受手术治疗、但经过多学科讨论后可首选药物治疗的患者。SRLs治疗后达到生化缓解，且腺瘤显著缩小的患者可长期维持治疗。对SRLs治疗不能缓解、但具备手术条件的患者仍应积极进行手术治疗，仍不能耐受手术的患者可考虑接受放射治疗和(或)药物联合治疗。(2)手术前短期治疗：目前不推荐手术前对所有患者常规应用SRLs治疗，对于有严重肢大并发症的患者，术前3~6个月SRLs短期治疗能显著降低血清GH和IGF‑1水平，联合对症治疗改善肢大并发症，可显著降低麻醉和手术风险，为手术创造条件。SRLs治疗能改善患者心血管功能，包括降低心率、血压，减少左心室室壁厚度，增加射血分数等[40‑43]。对重度咽部软组织肿胀、睡眠呼吸暂停及高输出量性心力衰竭的肢大患者应用SRLs术前治疗，可降低手术风险[21]。同时部分患者的腺瘤体积缩小，可能提高术后生化缓解率。临床研究结果显示，术前SRLs治疗可显著提高GH腺瘤手术初始疗效，其生化缓解率较直接接受手术的患者显著提高，然而两组间的长期疗效并无显著差异[44]。目前仍需要进一步开展高质量的多中心、大样本、前瞻性研究来证实术前使用SRLs的远期获益。(3)术后腺瘤残留的治疗：仍有腺瘤残留的部分患者，术后不能达到生化缓解时可考虑接受SRLs治疗。(4)放射治疗后的过渡治疗：放疗起效较慢，在放疗效果充分显现前，可选用SRLs进行过渡期内治疗。GH和IGF‑1生化缓解后可逐渐延长注射间隔或降低剂量直至逐步停用。SRLs治疗疗效监测和剂量调整：SRLs治疗期间应监测患者血清IGF‑1和空腹GH水平判断药物疗效。常规治疗3~6月不能达标者，可增加药物剂量或缩短注射间隔。仍不能达到生化缓解者，可考虑联合DAs或GHRA治疗；亦可考虑选择放射治疗。SRLs治疗的不良反应及其处理：SRLs治疗的不良反应主要为注射部位的反应和胃肠道症状，大多为轻度，且随治疗时间延长而逐渐减轻，而因不良反应停止用药者少。部分患者注射局部出现疼痛不适、红斑、肿胀和瘙痒。多数患者有胃肠道症状，如腹泻、腹痛、腹胀、恶心和呕吐，大多患者症状较轻，罕见有患者出现严重水样泻，甚至出现电解质紊乱。长期用药的部分患者出现胆囊胆汁淤积或泥沙样胆结石，大多没有典型临床症状，有相关临床表现时需完善超声检查等，必要时停药或外科处理。常见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘，患者罕见有过敏反应。帕瑞肽可使约70%患者血糖升高[45]，该作用在其他SRLs药物中较少见。第一代SRLs对葡萄糖调节的影响，可表现为高血糖、糖耐量受损或低血糖，临床上应对接受SRLs治疗患者的糖代谢状态给予关注和监测。2.DAs：DAs通过与GH腺瘤细胞表面多巴胺受体D2(D2R)结合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隐亭和卡麦角林。对于术后未达到生化缓解而血清IGF‑1水平仅轻度升高的肢大患者，可试用DAs单药治疗。卡麦角林对D2R的选择性更高，是DAs治疗肢大的首选药物，尚未在我国上市。DAs单药治疗可使10%~35%的有血清IGF‑1水平轻度升高(IGF‑1水平不超过与年龄和性别匹配的正常范围上限2倍)的肢大患者达到生化缓解，特别是对同时分泌GH和催乳素的多激素腺瘤疗效更佳。血清IGF‑1水平轻度升高的患者、药物剂量大以及疗程长的患者疗效较好。DAs不良反应包括胃肠道不适、鼻塞、乏力和体位性低血压等，卡麦角林的不良反应发生率和程度低于溴隐亭，从小剂量起始逐渐增加剂量以及餐后或睡前服药可提高患者对DAs的耐受性。少数患者可能发生腹膜后纤维化和心脏瓣膜病变等罕见不良反应。3.GHRA：培维索孟(pegvisomant，PEG)通过竞争性地与GH受体结合而阻断GH刺激IGF‑1生成作用，从而缓解肢大相关的临床症状，并非直接作用于垂体腺瘤。目前该类药物尚未在国内上市。PEG可使超过半数肢大患者血清IGF‑1水平恢复正常，可作为术前并发症控制、术后腺瘤残留、放射治疗或SRLs治疗效果欠佳的备选治疗。治疗过程中需关注药物安全性，密切监测肝功能、腺瘤体积及视力视野。4.药物联合治疗：采用SRLs治疗后部分有效但未达到生化缓解的肢大患者，联合使用作用机制不同的药物可提高患者的生化缓解率。SRLs与DAs联合或与PEG联合治疗都是可以选择的治疗方案。(四)放射治疗(简称放疗)1.放疗的作用：垂体GH腺瘤放疗后血清GH水平下降较慢，可能引起垂体功能减退等并发症，通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗。放疗常用于术后未缓解或复发不能再次手术的患者，药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗的患者也可选择放疗。常规的分割放疗通常需要6个月至2年起效，部分需要5~15年达到最大疗效，用于控制腺瘤生长并达到生化缓解的目的[46]。现代精确放疗技术如三维适形放疗和调强放疗等，可以将射线能量准确地传递到腺瘤区域并最大程度减少周围脑组织受量，采用分割放疗可以提高正常组织的放射耐受剂量，因此对不规则生长的、侵袭性腺瘤及邻近视交叉的垂体腺瘤更适合进行分割放疗。研究显示垂体GH腺瘤调强放疗5年后，84.7%的患者IGF‑1水平下降超过50%，74.3%的患者IGF‑1水平降至正常，中位缓解时间约为36个月。放疗前腺瘤大小及IGF‑1水平显著影响缓解率[30]。2.放射外科治疗：放射外科治疗主要包括立体定向放射外科(SRS)治疗(伽玛刀及X‑刀)和质子束治疗。SRS治疗(如伽玛刀)及立体定向放射治疗较常规放疗对病情缓解更快。一项单中心单次伽玛刀SRS治疗垂体GH腺瘤的回顾性研究显示，57%(58/102)的肢大患者在中位时间19个月内达到生化缓解[47]。SRS治疗通常用于中小直径的残留或复发腺瘤以及不能耐受或拒绝手术治疗的患者。腺瘤与视交叉或视神经的距离最好超过2~5mm，以避免视觉损害。尽管肢大术后复发率为2%~14%，仍不推荐已接受手术治疗且病情已缓解的患者进行预防性放射治疗。3.放射治疗的并发症：无论分割放疗还是放射外科治疗，最常见的并发症都为垂体前叶功能减退，其发生率随时间延长而增加，通常需要激素替代治疗。德国肢大注册研究的长期随访结果显示，常规放疗较放射外科治疗后的垂体功能受损的发生率高[47]。少见的并发症还有视力下降、放射性脑坏死和放射野继发恶性肿瘤。特别是对于合并有脑血管疾病和器质性脑部疾病的患者，尚需进一步研究放疗潜在的神经系统损害以及继发性肿瘤的发生率。(五)肢大合并妊娠患者的诊治部分育龄期女性肢大患者由于垂体腺瘤直接影响下丘脑‑垂体‑性腺轴功能、催乳素生长激素混合型腺瘤相关高催乳素血症等因素引起卵巢功能障碍和不孕症[48]。经有效治疗控制GH和IGF‑1的水平以及妇科内分泌辅助生育治疗能显著提高肢大患者的生育率。但肢大患者的妊娠时机需根据病情控制情况、治疗方法等因素综合考虑：(1)GH和IGF‑1高分泌所引起的代谢、心血管系统并发症对母亲和胎儿的影响；(2)妊娠对垂体GH腺瘤或残留腺瘤体积的影响；(3)妊娠对GH和IGF‑1分泌的影响；(4)手术、放疗及药物治疗对胎儿发育的影响[49]。1.肢大患者的妊娠期合并症：活动性肢大患者孕期糖代谢异常、高血压和子痫的风险增加[21]，因此建议肢大女性患者需积极治疗垂体GH腺瘤并在有效控制GH和IGF‑1水平后再行妊娠，并在妊娠期密切监测血糖、血压等指标。2.妊娠对腺瘤体积的影响：垂体GH微腺瘤、曾接受手术和(或)放疗的患者妊娠期间出现症状性腺瘤体积增大风险较低[50]。妊娠前药物治疗后腺瘤缩小者，妊娠期停药后有腺瘤再次增大的风险。因此妊娠前应全面评估患者症状、GH和IGF‑1水平、腺垂体功能、垂体MRI、视功能和肢大并发症，妊娠期间需密切随诊，观察患者临床表现，特别是头痛和视力下降时应进行视野检查，以早期发现垂体腺瘤的增大或复发，必要时行垂体平扫MRI检查明确。3.妊娠对肢大妇女GH和IGF‑1水平的潜在影响：正常女性妊娠早期，胎盘来源生长激素(pGH)分泌逐渐增加，妊娠中期IGF‑1水平显著增加持续至妊娠晚期[51‑52]，因此不推荐在妊娠期间依据GH和IGF‑1水平判断垂体腺瘤情况。4.肢大治疗对孕妇和胎儿的影响：(1)经鼻蝶手术治疗：妊娠早期手术和全身麻醉可能与流产、早产的发生率增加有关，妊娠中期经鼻蝶手术的安全性较高。(2)放疗：妊娠期间放疗是禁忌证。(3)药物治疗：在催乳素腺瘤患者妊娠期的使用经验证实，DAs对母亲和胎儿是安全的[53‑54]，妊娠期使用SRLs治疗报道的病例数量有限，依据回顾性研究资料显示，第一代SRLs治疗对母婴结局无显著影响，然而这一结论还需进一步研究证实。妊娠期使用GHRA的相关证据不足，建议如非必须应尽量停药。(六)难治性垂体GH腺瘤治疗少部分垂体GH腺瘤在影像学上呈侵袭性生长，较一般腺瘤生长快，对标准的手术、药物及放疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长，此类腺瘤被称为难治性垂体GH腺瘤[55‑56]。难治性垂体GH腺瘤的组织病理学结构与常见的垂体GH腺瘤并无明显差异，但细胞分化不良，胞核大小、形状、染色不均，有更多的核分裂相。免疫组织化学染色提示Ki‑67细胞增殖指数≥3%，且p53广泛阳性及有丝分裂计数＞2/10高倍视野，可认为垂体GH腺瘤具有难治性特点。迄今尚无公认的提示难治性垂体腺瘤的分子标志物。某些垂体GH免疫组化染色阳性的腺瘤亚型具备难治性GH腺瘤的高风险，包括：SGSA、催乳素GH细胞腺瘤、嗜酸干细胞催乳素细胞腺瘤、静默性GH细胞腺瘤等[57]，以及PIT‑1转录因子阳性的多激素PIT‑1阳性腺瘤。难治性垂体GH腺瘤的诊断标准包括：(1)影像学上腺瘤呈侵袭性生长，且生长快速，Ki‑67细胞增殖指数≥3%；(2)即使手术全切，腺瘤短期(6个月)内复发；(3)标准的手术、药物和放疗等常规治疗后腺瘤继续生长；(4)全身检查未见颅脑椎管内或全身其他系统的转移灶。1.手术治疗：手术仍是难治性垂体GH腺瘤首选治疗，推荐由具有丰富垂体手术经验的神经外科医生实施手术。其病灶常广泛侵袭鞍底、斜坡或海绵窦等重要结构，手术常难以完全切除腺瘤，可能需要多次手术。2.药物治疗：SRLs、DAs、GHRA可用于治疗难治性垂体GH腺瘤。当在足量足疗程甚至多药联合使用仍不能控制腺瘤生长及激素过量分泌时，应考虑尽早启动替莫唑胺治疗。替莫唑胺是难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的一线治疗药物[58‑59]。目前国内药品说明书的适应证中未列入难治性垂体腺瘤，临床使用前应经医院伦理委员会审核通过，并向患者充分交代病情及药物可能的不良反应，在患者签署知情同意书后方可启动治疗[58‑60]。替莫唑胺使用3个周期后可进行疗效评价。判定标准为：完全有效(CR)：腺瘤消失，GH下降至正常，临床症状显著缓解；部分有效(PR)：腺瘤缩小＞20%，GH下降＞20%，临床症状部分缓解；肿瘤进展(PD)：腺瘤继续生长，GH水平继续升高，临床症状继续进展；肿瘤稳定(SD)：介于部分有效与肿瘤进展之间。对替莫唑胺药物治疗敏感的患者，建议持续治疗至少6个月，标准治疗时间为6~12个月。替莫唑胺最常见的不良反应分别是：乏力、恶心呕吐及骨髓抑制，严重不良反应包括重度骨髓抑制、肝功能损伤和感染等。因此治疗过程中密切监测相关指标，警惕不良反应的发生，及时对症治疗甚至停用。难治性垂体GH腺瘤治疗过程中每3个月测量GH和IGF‑1水平，以及其他垂体功能，并进行影像评估，必要时给予激素替代治疗[58，61]。3.放疗：手术联合药物治疗后腺瘤持续生长，应考虑进行放疗。放疗也可与替莫唑胺联合使用，小样本研究显示其有效率高于单用替莫唑胺治疗。部分患者已接受过一次甚至多次放疗，需MDT团队综合评估患者的全身状态及放疗耐受性后制定放疗计划。已接受常规分割放疗后的难治性垂体GH腺瘤，再程放疗可选择SRS治疗，具有一定控制效果。难治性垂体GH腺瘤放疗后发生放射不良反应情况与普通垂体GH腺瘤大致类似，但再程放疗/放射外科治疗下包括垂体功能减退的并发症发生风险明显升高，应作谨慎评估。(七)垂体GH腺癌的治疗垂体腺癌非常罕见，仅占垂体腺瘤的0.1%左右。颅内、椎管内转移或全身其他系统转移是区分垂体腺瘤和垂体腺癌的关键。如患者出现用垂体腺瘤不能解释的症状(如颈部/背部疼痛或神经系统症状)，和(或)GH水平与可见腺瘤体积不一致，应深入评估是否发生垂体腺癌伴转移。转移的常见部位包括脑、脊髓、颈淋巴结以及少见部位，如肝脏、骨和肺。检查手段应根据具体情况选择MRI、CT或功能影像[18F‑FDG和(或)生长抑素受体‑PET/CT]。为早期诊断垂体腺癌，垂体GH腺瘤术后病理提示Ki‑67细胞增殖指数≥10%，即使尚未发现转移证据，也应密切关注腺瘤变化，必要时及早考虑再次手术，或放射治疗同步替莫唑胺治疗。根据患者病情，适时地切除转移灶和开展靶向免疫治疗或系统性化疗、肽受体介导的放射性核素治疗(PRRT)，可能有助于提高患者生存率[61‑63]。诊疗规范一、诊疗流程肢端肥大症患者诊疗流程图见图1二、垂体GH腺瘤治疗后随访建议对肢大患者进行规范全面的长期随访。随访内容包括临床表现、GH和IGF‑1水平、垂体MRI以及并发症情况，用以评价治疗效果、警惕复发，及时调整治疗方案。医生需重视健康宣教，使患者及家属理解长期随访对病情控制和提高生活质量的重要性。1.手术后随访：(1)术后1d及出院前测定血清GH和IGF‑1水平。GH水平的下降常早于IGF‑1水平的下降，术后即刻和早期激素变化可为远期生化缓解提供重要参考信息。(2)如围手术期发现有垂体前叶功能减退应给予替代治疗，术后需评价腺垂体功能及替代治疗的充分性。(3)术后3个月复查空腹、随机GH和IGF‑1水平，如GH＜1.0μg/L，IGF‑1水平在正常范围内，可不行OGTT‑GH抑制试验；如GH≥1.0μg/L需行OGTT‑GH抑制试验；如GH＜1.0μg/L且IGF‑1水平高于正常范围或OGTT‑GH谷值≥1.0μg/L而IGF‑1正常，需密切观察和深入评估。(4)术后3个月评估腺垂体功能、垂体增强MRI，再次评价术前发生的肢大并发症，并选择必要的眼科检查。(5)术后6个月选择性评估GH和IGF‑1水平、垂体MRI和并发症情况等。(6)术后每年复查空腹或随机GH、IGF‑1，必要时行OGTT‑GH抑制试验，垂体MRI和必要的眼科检查以及肢大并发症评估，及时调整治疗方案。(7)特殊类型垂体GH腺瘤患者随访：分泌多种激素的垂体腺瘤参照肢大随访流程随访；病理诊断为SGSA、催乳素GH细胞腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤、静默性GH细胞腺瘤、多激素PIT‑1阳性腺瘤的患者，因腺瘤易侵袭，且高风险易复发，应严格按流程随访，必要时增加随访频率。2.药物治疗中随访：应密切关注接受药物治疗 的肢大患者的临床症状改善和药物相关不良反应， 建议采用空腹GH 和IGF‑1水平评价临床控制和生 化缓解情况，必要时停药1个月后行OGTT‑GH 抑 制试验客观判断GH 分泌状态，垂体影像学和并发症评估同术后患者。3.放疗后随访：接受放疗的患者应在治疗后按 照手术后随访规范进行临床和内分泌评价，放疗后 等待完全起效的过渡期可考虑药物治疗，有助于缓 解患者肢大相关临床和内分泌表现。要警惕放疗 相关的远期不良反应，尤其是垂体功能减退，并对 其进行长期规律随访监测，及时替代治疗。综上所述，肢端肥大症作为一种复杂的内分泌 代谢疾病，其诊治需要内分泌科、神经外科、放疗科、放射影像科、眼科、病理科和妇产科等多学科共同参与。MDT的诊疗模式能极大地推动肢大诊治的规范化、精准化和个性化。协作诊疗能够提高肢大患者临床控制率、生化缓解率，提高患者生活质量，改善和缓解相关并发症并降低病死率。执笔：朱惠娟(中国医学科学院北京协和医院内分泌科)；吴群(浙江大学医学院附属第二医院神经外科)《中国肢端肥大症诊治共识(2021版)》编写组成员名单(按姓氏笔画顺序排列)：王海军(中山大学附属第一医院神经外科)；王任直(中国医学科学院北京协和医院神经外科)；王镛斐(复旦大学附属华山医院神经外科)；毛志钢(中山大学附属第一医院神经外科)；卞留贯(上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科)；冯逢(中国 医学科学院北京协和医院放射科)；叶红英(复旦大学附属华山医院内分泌科)；朱 惠娟(中国医学科学院 北京协和医院；内分 泌科)；刘志雄(中南大学湘雅医院神经外科)；孙青芳(上海交通大学医学 院附属瑞金医院神经外科)；李士其(复旦 大学附属华山医院神经外科)；余叶蓉(四 川大学华西医院内分泌科)；吴群(浙江大 学医学院附属第二医院神经外科)；张南 (复旦大学附属华山医院神经外科)；金自孟 ( 中国医学科学院北京协和医院内分泌科)；姚勇(中国医学科学院北京协和医院 神经外科)；姚振威(复旦大学附属华山医 院放射科)；雷霆(华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科)；廖志红(中山大学附属第一医院内分泌科)；蔡博文(四川大学华西医院神经外科)；潘力(复旦大学附属 华山医院神经外科)；衡立君(空军军医大学唐都医院神经外科) 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突[ 1]Gheorghiu ML. 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罗露露副主任医师 广东省中医院 内分泌科 文章来源：中华内分泌代谢杂志2020,36(9):751-760作者：中华医学会内分泌学分会通信作者：王卫庆上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心（上海）为规范肢端肥大症的诊断和治疗，中华医学会内分泌学分会经专家起草，讨论完成了肢端肥大症诊治中国专家共识(2020版)。本共识采用国际通用推荐分级的评价、制定与评估(GRADE)系统，对共识意见的推荐强度及证据质量进行描述。强推荐使用“推荐“和数字1表示，弱推荐使用“建议“和数字2表示。证据质量：●○○○，表示极低质量证据；●●○○，表示低质量证据；●●●○，表示中等质量证据；●●●●，表示高品质证据。通常按照“强推荐“规范进行处理利大于弊，“弱推荐“需依据患者个体情况来决定最佳方案。肢端肥大症概况肢端肥大症(acromegaly)作为一种隐匿起病的内分泌代谢疾病，以循环中过度分泌生长激素(growthhormone,GH)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)为主要特征。肢端肥大症这一术语在1886年首次被使用来描述1例女性患者临床特征。95%以上肢端肥大症由分泌GH的垂体肿瘤引起，起源于垂体生长激素细胞或垂体前叶混合分泌GH及催乳素细胞；异位生长激素分泌瘤、促生长激素释放激素分泌瘤患者总数小于5%。垂体GH分泌受下丘脑激素的双重调控，促生长激素释放激素刺激GH分泌，生长抑素受体(SSTR)2型介导的生长抑素信号通路能抑制GH分泌，其他信号通路如IGF-1、类固醇激素和旁分泌生长因子也参与调节GH的分泌。GH通过GH受体刺激肝脏IGF-1分泌，高水平的IGF-1促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。垂体生长激素瘤是高度分化的生长激素细胞增殖失调，生长激素细胞合成和分泌增加引起GH表达和产生过量两方面结果。长期过度分泌GH引起全身软组织、骨和软骨过度增生，表现为面容改变、下颌突出、手足肥大、皮肤粗厚、内脏增大、多汗、骨关节病变、腕管综合征、结肠息肉、睡眠呼吸暂停综合征、代谢紊乱和心血管疾病，心肌肥厚、高血压和心律失常常见。巨人症(gigantism)和肢端肥大症均表现为过量分泌的GH和IGF-1，青春期结束和骨骺闭合前GH升高致线性增长，发生巨人症；当GH升高出现在骨骺闭合后，则发生肢端肥大症。致垂体生长激素瘤的分子生物学机制至今仍不明确，目前认为与编码G蛋白调节亚单位(Gαs)基因(GNAS1)和垂体瘤转化基因(PTTG)有关。约40%散发性生长激素肿瘤与GNAS1发生点突变有关，Gαs激活使腺苷环化酶呈持续兴奋状态，细胞内cAMP水平增高，使蛋白磷酸化及细胞生长和分化，导致垂体生长激素瘤发生。PTTG在正常垂体组织不表达，在体内或体外显示较强的肿瘤转化作用，提示可能导致垂体生长激素瘤的发生。肢端肥大症大多数为散发。与遗传相关的肢端肥大症罕见，相关疾病有多发性内分泌腺瘤病(MEN)1型和4型、家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)、Carney综合征和McCune-Albright综合征，能促使垂体增生和肿瘤，导致肢端肥大症或巨人症。FIPA患者发病年龄较早，表现为GH分泌增加，主要由大腺瘤引起，与芳烃受体交互作用蛋白(AIP)基因胚系突变有关，15%患者存在AIP突变。遗传综合征X连锁肢端肥大性巨人症(X-LAG)罕见，与早期起病的儿童巨人症相关联，Xq26.3染色体微复制导致肿瘤过表达G蛋白偶联受体基因(GPR101)。通常于出生后第1年内开始快速生长，伴垂体腺瘤或垂体增生相关的GH高分泌，常发生分泌GH和催乳素双激素肿瘤。早发性垂体增生可能与产前暴露于升高的促生长激素释放激素水平有关。需要采取多模式治疗方案，包括手术和放疗。生长抑素受体配体(somatostatinreceptorligand,SRL)效果较差，多巴胺受体激动剂降低催乳素水平，但对GH和IGF-1水平无明显效果。垂体增生患者因垂体功能低下风险无法进行广泛的手术，培维索孟可用于这类患者。国内报道的McCune-Albright综合征系列中1/4患者存在GH水平增加，其中以男性多见(76.9%)。流行病学20世纪80和90年代研究显示，全球肢端肥大症发病率2.8～4例/百万人每年。近期报道，肢端肥大症的发病率约为10例/百万人每年，患病率40～60例/百万人每年。诊断中位年龄为40～50岁，男女发病比例无显著差异。由于发病迟缓和早期诊断困难，诊断往往平均延误7～10年。未经治疗的肢端肥大症会引起严重心血管、肺、内分泌、肾脏和肿瘤等并发症，显著缩短预期寿命。与普通人群相比，肢端肥大症患者死亡风险增加2倍，但可通过疾病生化控制而逆转。与肢端肥大症相关的死亡可由心血管、呼吸系统和脑血管疾病所致，近年来癌症也有报道。临床上诊断和治疗的延误使得并发症发生率明显增加。早期发现、早期诊断及治疗对于垂体生长激素瘤患者预后极为重要。临床表现垂体生长激素瘤约占所有垂体肿瘤的20%，起病隐匿，肿瘤往往生长缓慢，逐渐出现症状，早期无典型自觉症状，GH升高出现一系列典型症状和(或)体征往往需要多年时间。患者主诉多以肿瘤本身引起的症状如头痛和视野缺损来就诊，也可能首先于牙科、矫形科、风湿或心脏科求诊。一、GH过度分泌表现肢端肥大症患者表现为躯体和代谢变化，包括软组织肥大、骨关节炎、骨骼结构改变、器官增大和高血糖，与多种合并症如高血压、心血管疾病如心脏肥大和充血性心脏衰竭、高血糖/糖尿病、结肠息肉、甲状腺结节、腕管综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关。患者常出现手足感觉障碍的周围神经病，腕管综合征占20%～64%。1．特征性外貌：20%的患者因面部外观改变、四肢增大或两者兼有就诊。表现为前额斜长、眉弓外突、下颌前突、齿疏和咬合错位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等。2．皮肤及软组织变化：皮肤及皮下组织肥厚增生，足底皮肤层增厚，多汗，皮脂分泌增多，皮肤、气道黏膜及声带肥厚，音调低沉洪亮。3．骨关节改变：全身骨骼不同程度肥大，骨架变大，骨刺形成，软骨增生。约30%～70%的患者有关节病，出现脊柱后凸、桶状胸、关节疼痛、腰背痛、手指和足趾增宽，鞋码或戒指尺寸增大。超过60%的肢端肥大症患者存在椎体压缩性骨折。4．糖代谢：GH导致肝脏或外周胰岛素抵抗，15%～38%的患者出现糖耐量受损和糖尿病。与一般人群对照组相比，患糖尿病的风险增加(危险比4.0，95%CI2.7～5.8)。5．心血管系统：为最主要死因之一。高血压发生率为33%～46%，以舒张压升高更为明显，随年龄增长而增加。此外，还有心律失常、心肌肥厚、心脏扩大、左心室舒张功能降低、动脉粥样硬化等表现。脂质组学研究显示，肢端肥大症患者血清磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱水平与心脏结构和功能有关。6．呼吸系统：60%～80%的患者存在呼吸功能障碍，可伴打鼾、憋气、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和活动后呼吸困难。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征常见于活动性肢端肥大症，与舌咽部和上呼吸道软组织增厚和水肿有关，发生率约为69%。7．生殖系统：男性性欲减退、阳痿，女性性欲减退、不孕、月经紊乱、闭经，可有溢乳。8．伴发恶性肿瘤：临床观察发现垂体生长激素瘤患者肿瘤发生危险增加，与结肠息肉及腺癌关系较密切，甲状腺结节和甲状腺癌的发生率较高[12]。二、肿瘤压迫表现约70%患者初诊时存在大腺瘤，多伴有鞍上扩展和鞍旁侵袭。垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起头痛、视野缺损(最常见为双眼颞侧半盲、单眼颞侧半盲或全盲)、眼底改变和动眼神经麻痹。肿瘤压迫还可能引起垂体功能减退。肢端肥大症临床特征见表1。诊断一、肢端肥大症早期筛查内分泌早期诊断与评估尤为重要，强调症状不特异时进行筛查，有利于术后长期管理。当患者无明显肢端肥大症特征性表现，但出现2个或以上下述症状时需进行筛查：新发糖尿病，多发关节疼痛，新发或难以控制的高血压，心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病，乏力，头痛，腕管综合征，睡眠呼吸暂停综合征，多汗，视力下降，结肠息肉和进展性下颌突出。此外，近年来研究发现面部照片的深度学习有助于肢端肥大症的诊断和严重度分级。肢端肥大症诊断流程图见图1。注：IGF-1：胰岛素样生长因子1；GH：生长激素；MRI：磁共振成像；MDT：多学科团队；a：当患者无明显肢端肥大症特征性表现，但出现2个或以上下述症状时需进行筛查；新发糖尿病，多发关节疼痛，新发或难以控制的高血压，心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病，乏力、头疼、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠息肉和进展性下颌突出二、定性诊断1．血清GH和IGF-1水平测定：具有典型肢端肥大症临床表现，尤其是具有肢端和面容特征的患者，推荐进行IGF-1测定(1|●●●○)。对无典型肢端肥大症表现但合并严重状态者，如睡眠呼吸暂停综合征、2型糖尿病、无力性关节炎、腕管综合症、多汗症和高血压，建议进行IGF-1测定(2|●●○○)。有垂体占位病变患者，推荐测定IGF-1以排除肢端肥大症(1|●●●○)。不推荐随机GH水平用于诊断肢端肥大症(1|●●●○)。对IGF-1水平升高或不明确的患者，推荐口服葡萄糖耐量试验(OGTT)GH抑制谷值＞1μg/L用于诊断肢端肥大症(1|●●●○)[16,17]。通常口服75g葡萄糖进行OGTT，分别在0、30、60、90及120min取血测定血糖及GH水平。建议选用灵敏度≤0.05μg/L的GH检测方法。点评：GH刺激肝脏分泌IGF-1，其作用主要经IGF-1介导来完成。IGF-1与GH水平呈对数线性关系[18]。循环IGF-1半衰期约15h，血清水平相对稳定，推荐IGF-1作为肢端肥大症的筛查指标。GH半衰期短，存在间歇性分泌。青春期后IGF-1水平随年龄增长而降低，其正常范围与年龄和性别显著相关，IGF-1测定结果应与年龄和性别相匹配的正常值范围(正常均值±2个标准差)进行对照，血清IGF-1高于年龄和性别相匹配的正常值范围时，判断为血清IGF-1水平升高，能反映治疗过程中疾病的活动性。IGF-1假阳性结果可能发生于妊娠期或青春期晚期。口服雌激素使肝脏对GH反应下降，致IGF-1水平降低。2．其他垂体功能评估：推荐进行垂体功能减退评估，对激素缺乏者进行激素替代(1|●●●○)。点评：建议完善垂体功能评估，对催乳素、卵泡刺激素、黄体生成激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素及靶腺激素游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、血清皮质醇和性激素进行测定。如有显著多尿、烦渴多饮等表现，需评估垂体后叶功能。已有腺垂体功能减退患者应做相应靶腺激素替代治疗。约30%的患者存在催乳素水平升高，可能是功能性的，也可能继发于垂体柄被肿瘤压迫，或者混合性分泌肿瘤所致，诊断区分有时较为困难。三、定位诊断1．影像学检查：一旦生化确诊为肢端肥大症，推荐进行影像学检查以了解肿瘤的大小、位置、形态及侵袭性(1|●●●○)。建议首选磁共振成像(MRI)，如MRI不适用时则选择进行计算机断层扫描(CT；2|●●○○)。点评：垂体微腺瘤(直径＜10＞10mm)于钆剂注射前T1加权显像通常为等信号，钆剂注射后呈高信号。通过MRI能进行鞍区外扩展相关分析，了解肿瘤是否存在(鞍上)向视交叉池和视交叉方向扩展，(向下)向蝶窦方向扩展，或者向侧方的海绵窦内扩展。侵袭邻近结构(特别是海绵窦)能预测是否能完整手术切除肿瘤及术后需要药物治疗。2．视力和视野检查：影像学检查如发现肿瘤临近视交叉时，建议完善视野检查(2|●●●○)。点评：大腺瘤向上延伸达到视交叉，须行眼科评估(视力及视野评估)，用于评估视交叉受压情况来确认有否有紧急手术切除肿瘤的指征。四、合并症评估和管理建议对所有肢端肥大症患者进行相关合并症的评估，如高血压、心血管疾病、糖尿病、骨关节炎和睡眠呼吸暂停(2|●●●○)；并进行长期监测和严格管理。建议诊断时考虑结肠镜筛查结肠癌(2|●●●○)。如触及甲状腺结节，建议进行甲状腺超声检查(2|●●●○)。点评：超过60%的肢端肥大症患者会出现心肌病、高血压、瓣膜病、心律失常、钠和液体潴留所导致细胞外液增加。60%患者会发生椎体骨折。骨密度不能预测肢端肥大症患者的骨折风险。骨转换指标作为骨质量的标志物，推荐在诊断时和后续随访中用于对椎体骨折进行评估。心血管和脑血管事件是肢端肥大症死亡的主要原因，通过积极治疗高血压、糖尿病、高脂血症和心力衰竭，以及戒烟、饮食以及运动行为改变来改善危险因素。25%的肢端肥大症患者因软组织和颅面骨过度生长会导致气道阻塞和呼吸并发症。推荐对症状持续的患者在肢端肥大症治疗以外，进行持续性气道正压治疗。肢端肥大症患者结直肠腺瘤性息肉与结直肠癌风险增加，诊断时可以考虑结肠镜筛查。此外，对肢端肥大症患者还需进行甲状腺疾病监测。五、遗传分析[19]对年轻(＜30岁)肢端肥大症或巨人症患者，应考虑行AIP基因遗传分析。对家族中已有肢端肥大症或(家族性孤立性)垂体腺瘤患者，也应考虑进行AIP基因遗传分析。对2～3月龄儿童表现出生长迅速时，需怀疑X-LAG，进行Xq26.3染色体微复制的筛查。如患者或家族成员的肢端肥大症与MEN1的特征有关，如原发性甲状旁腺功能亢进、胰腺神经内分泌肿瘤和肾上腺肿瘤，应考虑行MEN1基因分析。如基因检测呈阳性，无论是AIP突变还是MEN1突变，建议对家族成员进行基因检测。病理学评估从组织病理学角度，肢端肥大症的病理类型包括单纯的致密颗粒型或稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤或混合生长激素细胞/催乳素细胞肿瘤(包括混合性生长激素细胞-催乳素细胞腺瘤和催乳素生长激素细胞腺瘤)。成人肢端肥大症最常见病因是致密颗粒型生长激素细胞腺瘤，而年轻的肢端肥大症和儿童巨人症患者最常见的是催乳素生长激素细胞肿瘤。不同类型肿瘤的临床表现、生化和影像学特征存在差异，有助于阐明其对不同治疗方式的应答。一、单纯生长激素细胞肿瘤单纯生长激素细胞肿瘤包括致密颗粒型和稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤。1．致密颗粒型生长激素腺瘤：存在于30%～50%的肢端肥大症患者，年龄通常大于50岁，肿瘤生长缓慢，GH和IGF-1水平较高[20,21]。由大而数量可观的嗜酸性细胞质细胞组成，细胞核趋于位于中央且呈椭圆形。免疫组化显示GH染色呈弥漫阳性。低分子量细胞角蛋白的核周染色模式与正常生长激素细胞相似，表达糖蛋白激素的α-亚基。超微结构以发育良好的粗面内质网结构、大的高尔基复合体和大量(300～600nm)大型分泌颗粒为特征。2．稀疏颗粒型生长激素腺瘤：存在于15%～35%的肢端肥大症患者，表现为较快速生长的肿瘤，诊断时肿瘤直径往往较大，临床表现较易被忽视[20,21]。与致密颗粒型生长激素腺瘤相比，患者年龄较轻，更具侵袭性的生物学行为，有着较高的鞍上扩展和海绵窦侵袭发生率，多数情况下Ki67＞3%。由轻度嗜酸性或嫌色性细胞组成，核偏心，有嗜酸性副核结构即纤维体。免疫组化显示，生长激素染色细胞内呈点状表现，肿瘤缺乏α-亚基表达。超微结构上可见散在的小分泌颗粒，纤维体由中间细丝和管状滑面内质网积聚而成，对细胞角蛋白呈强阳性。T2加权MRI信号强度是颗粒化的标志，致密颗粒型腺瘤T2加权信号强度低于稀疏颗粒型腺瘤，后者SSTR2表达较低，被认为是对SRLs相对耐药的原因。有研究报道，第一代SRLs治疗失败后使用帕瑞肽治疗稀疏颗粒型腺瘤患者，其应答率更高，可能与SSTR5高表达有关。二、混合生长激素细胞/催乳素细胞肿瘤约30%～50%的肿瘤联合分泌GH和催乳素，导致高催乳素血症的体征和症状，包括混合性生长激素细胞-催乳素细胞腺瘤和催乳素生长激素细胞腺瘤(表2)[22]。1．混合性生长激素细胞-催乳素细胞腺瘤：由两种不同细胞群即生长激素细胞和催乳素细胞组成。形态学上类似于分泌GH的腺瘤，GH和催乳素免疫组化呈不同程度的染色和分布，两种细胞类型可形成小群或分散。超微结构水平上为双形态学肿瘤，由致密颗粒型或稀疏颗粒型细胞和催乳素细胞两个独立的细胞群组成。所有肿瘤细胞均表达PIT1，但只有这些细胞既表达催乳素也表达雌激素受体α。肿瘤特征取决于肿瘤细胞组成和两种细胞成分的相对比例。相比单纯生长激素细胞肿瘤，具有肿瘤体积大、缓解率较低和复发风险较高的特点，可能与肿瘤中稀疏颗粒型细胞成分有关。30%的患者往往需要联合治疗以控制病情，培维索孟、卡麦角林和SRLs使用剂量较高。2．催乳素生长激素细胞腺瘤：占垂体腺瘤比例小于2%，其中约8%与肢端肥大症相关，由同时表达GH和催乳素单一形态的PIT1细胞谱系细胞组成，细胞呈强嗜酸性。免疫组化染色显示，同一肿瘤细胞的细胞质内存在GH和催乳素，这一发现被双标记和免疫电子显微镜所证实。超微结构水平上，单形态学细胞群具有GH和催乳素细胞的特征，大多与致密颗粒型生长激素细胞相似，具有不同大小(200～2000nm)、不规则的分泌颗粒。临床和生物学特征与致密颗粒型生长激素细胞腺瘤特征相似，高催乳素血症更明显(＞200g/L)，使得肿瘤在相对较小时能被较早诊断。研究发现，与单纯生长激素细胞肿瘤和混合性生长激素细胞-催乳素细胞肿瘤两种亚型相比，催乳素生长激素细胞肿瘤的体积最小，海绵窦侵袭性最低，多能全切肿瘤。治疗一、肢端肥大症治疗目标和治疗选择治疗目标包括：(1)血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内(2|●●○○)。(2)随机血清GH水平＜1μg/L(2|●○○○)，OGTT糖负荷后GH谷值＜1μg/L。建议在随访过程中尽可能采用相同的GH和IGF-1检测方法(2|●●○○)[23,24]。对巨人症患者，推荐选择相同的治疗目标(1|●●●○)。(3)消除或者缩小垂体肿瘤并防止复发。(4)消除或减轻临床症状及合并症，特别是心脑血管、呼吸系统和代谢紊乱，对合并症进行有效监控[1,25,26,27]。点评：(1)建议通过测定GH和IGF-1水平来监测生化控制，GH＜1μg/L和IGF-1正常化与死亡风险降低相关[4,28]。血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内作为关键指标，是反映疾病控制的最佳指标[29]。OGTT糖负荷后GH谷值＜1μg/L最初于2000年根据术后治愈情况来定义，大型观察研究显示术后GH＜1μg/L能改善长期预后和降低死亡率[30]。采用超敏感GH检测方法时，建议OGTT糖负荷后GH切点采用0.4μg/L[22]。该切点可能不会进一步改善代谢或显著影响达到生化缓解的比例，而更适合于新方法的检测下限[31,32]。如能达到生化控制，肢端肥大症患者致死致残风险能降低到接近一般人群水平。值得注意的是，OGTT糖负荷后GH谷值受到患者年龄、体重指数、性别和雌激素使用等多因素影响[24,33]。(2)通过手术、药物和放射治疗消除或者缩小垂体肿瘤并防止复发是治疗另一重要目的。多数研究对于SRLs治疗应答采用肿瘤体积减少20%～25%来定义显著缩小。然而，肿瘤体积测量的准确性受到影像学测量方法、肿瘤形态和观察者间差异的影响，在临床实践的常规测量中推荐采用肿瘤直径而非体积，更容易测量且足以评估有意义的肿瘤变化。(3)心血管和呼吸系统疾病是致残和致死的主要原因，而糖代谢异常进一步增加了心血管风险。建议预防和管理肢端肥大症相关的合并症，特别是高血压、心肌肥厚、糖尿病、睡眠呼吸暂停和骨病。对疾病处于活动期的患者，积极治疗和管理合并症有利于降低与肢端肥大症相关的死亡率。术后随着GH和IGF-1水平的下降，糖代谢异常、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等也随之改善[34]。一旦确诊肢端肥大症，最佳治疗策略应由内分泌、神经外科、放射肿瘤学和神经影像科在内的多学科专家组成的垂体肿瘤团队进行讨论综合决定。治疗方法选择包括手术治疗、放射治疗和药物治疗(表3)。个体化治疗管理策略的制定有赖于多种数据整合，包括年龄、肿瘤大小和侵袭性、T2加权MRI特征、影响药物治疗应答的受体表达(如SSTR2、SSTR5、多巴胺2型受体D2R)、细胞周期蛋白和激素颗粒丰度等，有助于优化治疗方案，从而改善患者预后和降低经济成本。肢端肥大症的治疗流程图见图2。注：OGTT：口服葡萄糖耐量试验；GH：生长激素；IGF-1：胰岛素样生长因子1；MRI：磁共振成像；SRL：生长抑素受体配体；a：第一代SRL治疗获部分应答[GH和(或)IGF-1下降≥50%]者，增加SRL剂量和(或)使用频率，若SRL治疗期间IGF-1轻度升高者，加用卡麦角林联合治疗；b：第一代SRL最大剂量仍未达到生化控制者：如存在不适合切除的残余肿瘤，则从第一代SRL转换为帕瑞肽治疗；存在糖代谢异常者，则换用培维索孟治疗；存在糖代谢异常且考虑残余肿瘤者，则采用一代SRL和培维索孟联合治疗图2肢端肥大症治疗流程图二、手术治疗推荐经蝶窦手术作为大多数患者的主要治疗方法(1|●●●○)。对于微腺瘤以及局灶性生长、具有潜在手术治愈可能的大腺瘤患者，手术作为一线治疗方案。有严重急性肿瘤压迫症状(如视功能进行性下降或复视)及垂体功能减退的患者，应及早接受手术。对手术无法完整切除的鞍旁占位，建议进行手术(部分)切除以改善后续对药物治疗的反应(2|●●○○)。手术减瘤负荷有利于提高SRLs治疗的应答反应。对初次手术后鞍内病变残留的患者，建议考虑重复手术的可能性(2|●●○○)。点评：推荐由有经验的神经外科医生进行手术切除。显微镜或内窥镜经蝶窦显微手术的微腺瘤初始缓解率超过85%，大腺瘤初始缓解率为40%～50%[32,35,36]。而海绵窦侵犯肿瘤可能无法通过手术完整切除。成功手术可立即降低血清GH水平，缓解肿瘤压迫。研究显示，对初次手术失败的患者进行再次手术，57%患者达到生化控制。肢端肥大症5年复发率为2%～8%[35,36]。影响手术效果的主要因素有肿瘤体积、质地和侵袭性，以及术前GH和IGF-1水平。术前GH和IGF-1水平与手术疗效呈负相关。未侵袭海绵窦且术前GH和IGF-1水平仅略高于正常的微腺瘤，手术治愈可达80%以上。侵犯海绵窦或术前GH＞200ng/ml肿瘤获得治愈的可能性小。手术禁忌证包括拒绝手术、严重的心肌病变或呼吸系统疾病和缺乏技术熟练的外科医生。手术常见并发症包括出血、脑脊液漏、脑膜炎、水盐代谢紊乱及垂体功能减退，颈动脉损伤和视力丧失少见。三、药物治疗对手术切除腺瘤，疾病仍处于持续活动状态的患者，或不适合手术的患者，建议采用药物治疗。药物治疗选择包括SRLs(奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽)、多巴胺受体激动剂(卡麦角林)和GH拮抗剂(培维索孟)等(表4)。1．药物种类。◆SRLs：95%垂体生长激素瘤表达SSTR2或SSTR5。第一代SRL包括奥曲肽(octreotide)、奥曲肽长效缓释剂和兰瑞肽(lanreotide)，第二代SRL为帕瑞肽(pasireotide)，主要通过与SSTR2和SSTR5结合使GH分泌减少。第一代SRLs治疗的生化控制率约55%，长效制剂报道的生化控制率较低(22%～45%)。帕瑞肽对SSTRs亲和力的谱系范围比第一代更广。Ⅲ期试验结果显示，35%肢端肥大症患者接受帕瑞肽治疗后IGF-1正常化。该药于2014年被美国食品及药品管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗肢端肥大症。对未接受SRLs治疗的患者，帕瑞肽长效缓释剂生化控制率高于奥曲肽长效缓释剂。主要不良反应为注射部位反应和胃肠道症状，一般为轻至中度。腹部痉挛、胃肠胀气和腹泻常见，多随着治疗持续而减轻。长期使用SRLs可使胆囊淤泥或胆结石发病率增加，通常无症状，一般不需手术干预，可定期超声检测。不建议对接受SRLs治疗患者常规进行腹部超声筛查胆石症(2|●●○○)。如有胆石症的体征和症状，应进行超声检查。少见不良反应包括脱发、心动过缓和便秘。肢端肥大症活动性减少可改善胰岛素敏感性，但由于SRLs能抑制胰岛素分泌，治疗期间会出现高血糖加重。基线HbA1C和空腹血糖水平升高是使用帕瑞肽长效缓释剂期间出现高血糖的重要预测因素。使用帕瑞肽长效缓释剂治疗期间应筛查和监测血糖相关的不良反应，尤其是在治疗最初的3个月和剂量增加后的4～6个月应每周监测血糖水平。◆多巴胺受体激动剂：包括第一代溴隐亭和第二代卡麦角林，作为轻度GH和IGF-1水平升高患者的一线药物治疗，或第一代SRL治疗的补充。多巴胺受体激动剂通过下丘脑的多巴胺受体，抑制GH释放。溴隐亭使10%～20%GH水平轻中度升高患者的GH和IGF-1水平降至正常范围。不良反应包括胃肠道不适、直立性低血压、头痛、鼻塞和便秘等。卡麦角林单药治疗生化控制率可达35%[40]。◆GH受体拮抗剂：培维索孟(pegvisomant)是人类GH受体拮抗剂，与天然GH竞争性结合GH受体，直接阻断GH作用，致IGF-1合成减少。培维索孟阻断GH作用和降低血清IGF-1水平效率高，起效快。单药治疗生化控制率可达90%或以上，真实世界研究中接近60%[41,42,43]。培维索孟无直接抗肿瘤作用，不能降低GH，不适用于侵袭性生长的肿瘤。对接受培维索孟治疗的患者，建议选择MRI进行肿瘤大小的评估(2|●●○○)。治疗最初6个月内建议每个月监测肝功能，随后每6个月复查1次；如转氨酶升高3倍以上，则考虑停用培维索孟(2|●●○○)。2．药物治疗适应证和选择。◆药物治疗适应人群：可作为术后疾病未缓解患者的辅助治疗。一线治疗适用于：(1)预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者；(2)不适合接受手术的患者，如全身情况较差难以承受手术风险，因气道问题麻醉风险较高，有严重肢端肥大症全身表现如心肌病、严度高血压和未控制糖尿病等；(3)不愿意手术(如恐惧手术)的患者。◆术后药物治疗：不能为了提高术后的生化控制率而在术前常规用药(2|●●○○)。严重咽部增厚和睡眠呼吸暂停或高输出性心力衰竭患者，建议术前使用SRLs以减少严重合并症的手术风险(2|●○○○)。点评：如存在手术禁忌证或手术成功可能性较低的情况下，可考虑以SRLs作为一线药物治疗方案。SRLs能控制血清GH和IGF-1水平，缩小肿瘤体积，改善临床症状和控制并发症，减轻软组织肿胀，改善睡眠呼吸暂停，减少插管相关并发症，改善心脏功能并提高麻醉安全性。◆术后药物治疗：推荐术后处于疾病持续状态的患者接受药物治疗(1|●●●●)。对存在严重疾病的患者(中重度高GH症状和体征，且无局部占位效应)，建议选择SRLs或培维索孟作为初始辅助药物治疗(2|●●○○)。对手术无法治愈、广泛海绵窦侵犯、无视交叉受压或无法耐受手术的患者，建议选用SRLs作为主要治疗方法(2|●●●○)。对IGF-1轻度升高伴轻度高GH体征和症状患者，建议选择多巴胺受体激动剂(通常为卡麦角林)作为初始辅助药物治疗(2|●●○○)。点评：对于术后处于疾病持续状态者，推荐使用第一代长效SRL作为一线药物治疗[23]。奥曲肽长效缓释剂和兰瑞肽的选择取决于给药的实用性、方便性和患者偏好。对IGF-1轻度升高(＜2.5倍正常上限)的肢端肥大症患者，选择卡麦角林作为一线治疗药物或者第一代SRL治疗的联合用药，尤其对IGF-1水平≤1.5倍正常上限者效果最好[23]。◆药物剂量调整：建议一线药物治疗不能使IGF-1水平正常化时，启用二线药物治疗方案[23]。第一代SRL作为一线药物治疗获部分应答者[GH和(或)IGF-1下降≥50%]，建议增加第一代SRL的剂量和(或)使用频率[1,23]。点评：奥曲肽长效缓释剂起始剂量为20mg/月，基于IGF-1和GH水平评估治疗的有效性，每3～6个月进行剂量调整，依据情况降至10mg/月或增加至40mg/月。兰瑞肽长效制剂的起始剂量为90mg/月，依据情况降至60mg/月或增加至120mg/月。结合药物应答和患者意愿，兰瑞肽长效制剂可间隔8周给药。SRLs应答的主要预测因子包括性别(女性)、年龄、基线GH和IGF-1水平、肿瘤体积和SSTR表达。多元回归分析显示，致密颗粒型生长激素腺瘤是SRLs应答的独立预测因子。此外，T2加权MRI成像上肿瘤呈现低信号，与致密颗粒型生长激素腺瘤相关，有利于预测SRLs治疗后的肿瘤缩小[44,45,46]。接受SRLs治疗至少12个月的患者，约25%无法达到疾病控制。通过增加SRL剂量或剂量频率，至少可使额外25%患者获益。给予第一代SRL最大剂量后仍未达到生化控制者，建议根据存在或未见临床相关残留肿瘤以及糖耐量受损的情况进行个体化治疗。如存在不适合切除的残留肿瘤，建议从第一代SRL转换为帕瑞肽长效缓释剂治疗[23,47]。对糖代谢异常和(或)接受SRLs治疗期间出现高血糖加重者，推荐换用培维索孟或加用卡麦角林作为替代治疗[23]。如二线治疗不能达到生化控制，应酌情重新考虑立体定向放射治疗(SRT)或手术干预。点评：联合使用作用机制不同的药物，可能会起到协同作用。对SRLs治疗有部分应答的患者，联合多巴胺受体激动剂可进一步降低GH和IGF-1水平。对SRLs治疗不能充分控制且基线IGF-1水平轻度升高的患者，采用SRL联合卡麦角林能使IGF-1水平正常化＞50%。培维索孟每日使用剂量范围为10～30mg，日剂量根据需要可增加到最大剂量。培维索孟治疗期间GH水平并不下降，不以GH水平作为疗效标志来衡量，治疗过程中应定期监测IGF-1水平，以确定是否需要调整剂量方案[23,48]。培维索孟治疗反应的预测因子包括年龄、性别、体重指数、GH或IGF-1水平。年轻、男性或肥胖患者可能会比其他患者需要更高的剂量。四、放射治疗放射治疗是手术治疗不成功、药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗的三线治疗方法。术后存在残余肿瘤的情况下，如无法接受药物治疗、药物治疗无效或无法耐受的患者，建议接受放射治疗(2|●●○○)。对无法开展放射治疗、有明显残余肿瘤负荷或肿瘤靠近视交叉致放射暴露剂量超过8Gy的肢端肥大症患者选择SRT，而非常规放射治疗(2|●●○○)。垂体前叶功能受损是最常见的并发症，发生率约30%，往往需要激素替代治疗。术后有残留病灶的患者，药物治疗是首选。若选择放疗，应考虑患者的年龄、生育状态、垂体功能和接受长期药物治疗的意愿等因素。点评：放射治疗分为常规放射治疗(RT)和SRT治疗。放射治疗起效慢，对生长激素瘤获益有限。常规放疗适用于体积较大的残余肿瘤。GH水平下降缓慢，通常需要6个月至2年才能起效，部分需要5～15年才能完全发挥作用。SRT主要用于中小直径残留或复发肿瘤以及不能耐受或拒绝手术的患者，肿瘤与视交叉或视神经距离最好大于2～5mm，以避免视力损害。SRT治疗使约50%患者能达到生化缓解。放射治疗前高IGF-1水平患者缓解率较低。五、特殊人群建议备孕前2个月停用长效SRL制剂和培维索孟，必要时接受短效奥曲肽直至妊娠(2|●●○○)。妊娠期间，建议对大腺瘤患者进行连续视野监测(2|●●●○)；推荐暂停肢端肥大症药物治疗，治疗仅适用于控制肿瘤和头痛(1|●●○○)。不建议于妊娠期间监测GH和(或)IGF-1水平(2|●●●○)[1]。肢端肥大症监测和并发症随访术后除影像学随访外，激素水平监测必不可少，包括GH和IGF-1的监测。建议至少术后12周以上再进行IGF-1和随机GH测定(2|●●●○)，能有效反映手术的缓解情况[1,23,49,50]。对GH＞1μg/L患者进一步行OGTT糖负荷后GH谷值水平的测定(2|●●●○)。点评：手术应激可能会干扰术后即刻GH水平的判定，由于GH和IGF-1半衰期不同，使得IGF-1水平下降往往迟于GH。如IGF-1水平下降但未降至正常，则需重复进行IGF-1测定以排除检查方法学的变异性。血清GH＜1μg/L提示疾病受到控制且死亡风险正常化。推荐至少术后12周进行影像学评估，了解有无残余肿瘤和邻近组织结构(1|●●●○)。建议进行MRI扫描，如MRI存在禁忌证或不适用则可进行CT扫描(2|●●○○)。对术前存在视野缺损的患者，应重复视野检查。对接受放射治疗的患者，推荐每年进行垂体功能评估，是否存在垂体功能低下和其他延迟放射效应(1|●●●●)。建议按特定时间间隔评估肢端肥大症的合并症。术后6个月随访内容需包括血压、空腹血糖、HbA1C和血脂水平。每年随访内容包括心电图、超声心动图、血管超声、性激素等。术后2～3年随访，如存在骨质疏松的危险因素或症状，行双能X线骨密度仪、胸部及腰椎X线检查。10年随访可考虑结肠镜检查，如初次结肠镜检查发现腺瘤，和(或)存在持续升高的IGF-1水平，则每3～5年检查1次。当疾病处于活动状态时，应积极管理合并症以减少死亡风险。当GH和(或)IGF1恢复正常后，每6个月随访是有必要的。本指南参与编写专家名单(按姓氏笔画排序)王卫庆[上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；宁光[上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；全会标(海南省人民医院内分泌科)；刘伟(上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科)；苏恒(云南省第一人民医院内分泌代谢科)；李延兵(中山大学附属第一医院内分泌科)；李益民(复旦大学附属华山医院内分泌科)；谷卫(浙江大学医学院附属第二医院内分泌科)；周薇薇[上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；焦凯(空军军医大学唐都医院内分泌科)；谢作玲(东南大学附属中大医院内分泌科)2022年07月14日759
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江常震主任医师 福建医科大学附属第一医院 神经外科 福州今年65岁的林大姐。最近几年背变得越来越驼了，起初她以为是脊椎的问题，并没有太在意，可就在最近的三年里，她的背变得越来越弯，已经到了无法伸直的地步。不仅如此，林大姐还出现了严重的头痛，甚至手也出了问题，不仅手指失去了知觉，而且变得很硬很硬，连扣子都不能自己扣了。林大姐这才知道害怕，赶紧到医院检查，结果她的问题居然是出在了脑子里。究竟林大姐得了什么病呢？ 其实林大姐得的病叫肢端肥大症，病根儿就在脑袋里面一个叫垂体的器官。垂体是人体内的内分泌调节中枢，其中负责分泌生长激素（GH）的细胞长了瘤子，人体内生长激素（GH）就会超标，进而引发一系列的问题。如果是在儿童或青春发育期生长激素（GH）分泌增多，就会发生巨人症，而若发生在成人期，由于骨骺已闭合，身高无法继续生长，便只有软组织继续增生，最终就成为了肢端肥大症。 由于生长激素（GH）可以促进骨骼以及软组织的生长，肢端肥大症患者常常具有特殊的面容，主要包括：眉弓外突，下颌突出、牙缝增宽、鼻子宽大、皮肤增厚、唇厚舌肥，毛孔粗大、手脚增粗增大。 眉弓突出下颌突出牙缝增宽鼻子宽大嘴唇肥厚手指增粗脚增大，鞋码增大肢端肥大症可不仅仅会使得容貌变得丑陋，更可怕的是它所带来的并发症。主要包括糖尿病、超重、高血压、心肌肥大、心力衰竭、呼吸睡眠暂停低通气综合征、骨质增生、关节僵硬、驼背、肌肉无力，甚至会造成视力减退、视野缺损。 由于垂体生长激素腺瘤通常生长缓慢，由其所造成的外观改变也是逐渐出现的，很难被患者本人及其长期生活在一起的家属察觉，许多患者是在与长期未见的老同学、老朋友见面时被发现容貌改变，而患者常常也不以为意，直到出现其他更加严重的症状才前往医院就诊。因此，肢端肥大症的诊断常常会被延误几年甚至几十年的时间。其实，在肢端肥大症的诸多隐匿表现中有一点较容易被患者察觉，那就是随着足部的骨质和软组织增生，患者所穿的鞋码也不断的增大。如果成年后鞋码还在增加那就要引起重视了。 如果不幸患上了肢端肥大症怎么办呢？别慌！目前肢端肥大症的治疗手段有许多种，主要包括手术、药物和放射治疗。其中，手术是最重要的一线治疗方法，而神经内镜下经鼻蝶窦垂体肿瘤微创手术是首选手术方法。 药物治疗，目前最常用的是生长抑素类似物，它不仅可用于术前缩小肿瘤体积、缓解临床症状、改善并发症，为手术治疗创造条件，而且对于术后肿瘤残留的患者，生长抑素类似物也是首选药物。另外一类较少使用的是多巴胺受体激动剂，也能够在一定程度上使症状得到改善。 而对于那些术后肿瘤残留、不适宜再次手术，或不能耐受药物治疗或药物不能控制的患者，可以选择进行放射治疗。2021年07月09日634
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丁学华主任医师 上海长征医院 神经外科 1、什么是肢端肥大症所谓肢端肥大症，顾名思义，就是患者的手足出现增粗的改变，与此同时，肢端肥大症患者还可能出现颧弓突出，口唇增厚，牙齿稀疏等面貌改变，我们经常说是“越长越丑”了。如果出现这些改变，就需要警惕，及时到医院检查明确。2、为什么会出现肢端肥大症肢端肥大症的出现，是由于体内生长激素分泌过多而导致的。当生长激素过度分泌时，会引起骨骼以及软组织过度增生，导致手足变粗，口唇增厚等改变。95%以上的肢端肥大症由于分泌生长激素的垂体瘤所导致。因此，临床上很多时候，我们将两者等同。3、肢端肥大症会有什么表现除了之前提到的口唇增厚，手足增粗，颧弓突出等外观改变。肢端肥大症患者还可能存在高血压，糖尿病，关节疼痛，腕管综合征，睡眠呼吸暂停等多种临床表现，严重影响患者的生存质量。4、肢端肥大症该如何治疗目前肢端肥大症的治疗方法主要有手术，药物以及放疗三种。手术仍是大多数情况下的首选治疗方案，但也要根据患者实际情况进行评估选择。2021年05月29日1223
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李奇副主任医师 西安交通大学第一附属医院 神经外科 垂体生长激素（growth hormone, GH）腺瘤患者又被称为“肢端肥大症”患者。该类患者由于血中生长激素（growth hormone, GH）及胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1, IGF-1）升高，造成特征性外貌表现，如面容丑陋、鼻子增大，嘴唇增厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多；随着病程延长更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等。 该病除引起以上特征性外貌表现外，还可引起相应的合并症： 1、垂体瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视力下降、视野缺损； 2、心脑血管系统受累：高血压、心肌肥厚、心脏及大血管扩大、心律不齐、心瓣膜病、心功能减退甚至心衰、动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死和脑出血等； 3、糖耐量减低及糖尿病； 4、呼吸系统受累：舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、睡眠低氧、呼吸道感染； 5、骨关节受累：滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损； 6、女性闭经、泌乳、不育，男性性功能障碍； 7、甲状腺癌、结肠息肉、结肠癌、肺癌等发生率增加。 以上合并症的发生降低了患者的生活质量，并在一定程度上增加了患者的远期死亡率。每例肢端肥大症患者均有可能发生以上并发症，当您发现面容改变、手指增粗、鞋号短期内增大，加之一种或几种以上合并症表现时，可能是肢端肥大症的早期信号，应尽早医院就诊。研究表明，早期发现并对疾病及合并症进行干预（病程短）的患者预后较病程长的患者更好，心血管及呼吸系统合并症更容易恢复。 心血管系统合并症是垂体GH腺瘤患者最常见的合并症，是肢端肥大症患者死亡的主要原因，该类疾病被称为“肢端肥大症性心脏病”。肢端肥大症患者的死亡率较正常人高30%，其中心脏病变占总死亡率的60%。肢端肥大症性心脏病约见于20%的无高血压病且病程较短的患者，以及90%的合并高血压且病程长的患者。肢端肥大症性心脏病表现多样：（1）心肌增厚、心房心室扩大、主动脉等大血管内径增宽、心脏瓣膜病等心血管结构变化；（2）舒张功能障碍、心律失常、收缩功能障碍等心脏功能变化。患者最终由于心血管病变发展，可导致心功能不全甚至心衰。 近期研究表明，肢端肥大症患者心血管系统病变的独立危险因素为高龄、肥胖、病程长。因此，早期识别该病，使患者的病程相应变短，在医生的指导下维持健康体重，是预防肢端肥大症患者发生心血管病变的有效方法。 同时，所有垂体GH腺瘤患者入院后会做心脏方面相关检查，包括心电图、心脏超声、心肌酶等，医生根据心脏检查结果作出治疗决策调整。如果患者无心脏相关合并症或病变程度较轻，经垂体腺瘤切除术后心脏合并症则可好转；如果患者心脏病变较为严重甚至影响手术安全，需先行生长抑素治疗后评估心脏病变好转后再行手术治疗。部分患者必要时可行心脏MRI对心肌纤维化及局灶性功能障碍进行评估。2021年05月08日826
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