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2022年12月30日
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付圣灵副主任医师 武汉同济医院 胸外科 1.可能使重症肌无力加重或复发的因素常见诱因有感染、手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳、女性生理期前后、妊娠、分娩、吸烟、饮酒、胸腺瘤复发等。2.重症肌无力患者慎用药物（1）抗生素类庆大霉素、链霉素、卡那霉素、四环素、土霉素、杆菌酞、多粘菌素、妥布霉素、喹诺酮类、大环内酯类慎用。（2）降脂药慎用。（3）非那根、安定、安热静、吗啡、乙醚、麻醉肌松剂、普鲁卡因、氨基甙类药物。（4）奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、冬眠宁、奋乃静。（5）箭毒、琥珀胆碱。（6）胸腺素、卡增舒、秉宁克通、免疫增强剂。（7）蟾酥及中成药，如：六神丸、喉疾灵等、珍珠层粉。（8）不要随便给儿童重症肌无力患者服用市面出售的各种自称含有增强免疫作用的口服液。付圣灵教授胸外科专家门诊：同济医院汉口院区，门诊（11号楼，进医院大门右转即到）五楼，周二下午，周五上午2021年11月19日702
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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病，临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息后症状减轻。重症肌无力危象（myasthenic crisis，MC）是重症肌无力在起病或治疗过程中突然出现的、严重威胁患者生命的并发症，主要由于呼吸肌严重受累，表现呼吸无力或衰竭、低氧血症，需气管插管或切开、呼吸机辅助通气。MG胸腺切除术后，需要延迟拔管及机械通气超过48h，也应考虑为MC。发生MC是MG死亡的主要因素，因此，加深对MC的理解，鉴别和预防，提高处理能力，是降低MG病死率的关键。 流行病学特征MG患病率为15-179/100万，年发病率1.7-21.3/100万，可发生于任何年龄及人种，但亚洲青少年中的发生率略高。目前，根据自身抗体产生情况将MG分为3个亚型，即抗AchR（乙酰胆碱受体）抗体（+）型、MuSK（肌肉特异性激酶）抗体（+）型及抗体（-）型；其中MuSK+亚型危象发生率最高（28％-46％），8％-27％MG患者可由感染、手术应激、低钾血症等因素诱发MC。20％MC发生在MG确诊后的第1年，同时约20％MG患者以MC为首发症状就诊，其中1/3患者会再次发生危象。MC多发年龄为50-60岁，女性为男性的2倍；但随年龄段不同，男女发生MC的比例不同，年龄50岁，男：女=3：2。随着医疗技术的发展，目前MC的病死率已降至5％-10％，主要原因仍是呼吸衰竭。 MC发生原因严重的呼吸肌或延髓肌的无力会导致呼吸困难，即产生MC。主要原因有：（1）全身疾病未有效控制（如感染、低钾血症等）；（2）MG症状未获得有效控制（如药物剂量不足、过量或未达到起效时间等）；（3）某些对肌力有影响的药物：部分抗生素（如氨基糖苷类、大环类脂类、喹诺酮类、氯喹和萘啶酮酸等）、肌松药、苯二氮卓类药物、β-受体阻滞剂、含碘的造影剂；（4）接受某种手术等；（5）其他如精神因素、高温、发热、甲状腺功能亢进等也是MC的诱因。 MC根据诱因不同，可分为3种：（1）肌无力危象，即新斯的明不足危象，此类最为常见，常可因上述原因或胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitor，AchE-I）减量引起，呼吸肌麻痹、咳痰、吞咽无力而危及生命。（2）胆碱能危象，即新期的明过量危象，除上述肌无力危象表现外尚有乙酰胆碱蓄积过多症状，如毒蕈碱样中毒：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、瞳孔小、多汗、流涎、气管分泌物多、心率慢；烟碱样中毒症状：肌肉震颤、痉挛、紧缩感；中枢神经症状：焦虑、失眠、精神错乱抽搐等。（3）反拗危象，难以区别危象性质而无法采用停药或加大药物剂量改善症状者，多发生在长期较大剂量应用AchE-I治疗后。 胸腺扩大切除术后MC发生的预测胸腺扩大切除术是治疗MG的主要方法之一，有效率54％-94％，但胸腺扩大切除术后危象（post-thymectomy myasthenic crisis，PTMC）的发生率高达6.0％-18.2％。有研究发现术前尚未得到稳定控制的MG（即MG治疗后较治疗前肌肉乏力的症状存在波动或恶化的情况）、术前有MC病史、Osserman分型（IIb+IIIb+IV）、合并胸腺瘤、术后发生并发症（如肺炎、ARDS、肺不张、气胸等）以及术前焦虑（Beck焦虑评分>8分）是PTMC发生的独立预后因素。也有学者认为术前美国重症肌无力协会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）分型（P=0.002，OR=28.683）和QMG（Quantitative MG）评分（P=0.000，OR=3.408）是延长术后气管插管时间的独立因素。对PTMC发生后呼吸机使用时间影响因素的研究发现，手术时间（P=0.036，OR=1.012）及肺部感染（P=0.045）是延长PTMC患者呼吸机辅助呼吸时间的主要因素。目前尚缺乏明确PTMC发生的预警指标。 MC的预防根据MC发生的诱因机制及PTMC发生的预测因素，我们可从以下几方面加强预防以减少MC。 1. 控制全身疾病，如控制感染、纠正低钾血症、改善甲状腺功能、维持水电解质平衡等。 2. 恰当治疗MG，如从小剂量溴吡斯的明开始，逐渐增加剂量，若剂量>480mg/天，可适当给予口服激素。 3. 避免使用易致MC发生的药物。 4. 避免精神过于紧张，保持环境舒适，必要时需要心理干预。 5. 胸腺扩大切除术是危象的诱因，也是预防危象发生的手段，尤其是初始表现为全身型、AchR抗体及MuSK阳性的MG患者。因此对MG患者，尤其合并胸腺瘤或胸腺增生的患者采取手术治疗，术后大部分患者症状改善，治疗MG同时也降低MC的发生率，但我们仍需重视PTMC。 MG患者行胸腺扩大切除术后，除了注意上述5项预防措施外，还应注意： 1. 术前充分治疗，确保稳定控制MG症状。 2. 注意围手术期的管理，维持内环境稳定，减少肺部感染及其他并发症。 3. 术后AchE-I和/或激素的减量或停用应循序渐进，停药后的早期阶段应随身携带AchE-I药物，出现肌无力症状时应及时服用，以减少突发MC导致院外死亡。 治疗措施发生MC后，应初步判断危象的性质，肌无力危象早期应增加AchE-I的用量，可立即给予新斯的明0.5-1.0mg肌注。胆碱能危象则应停用AchE-I，立即给予阿托品1-2mg静脉注射。但大多MC发生时难以判断其性质，因为MC患者大多长期服用AchE-I，即使是肌无力危象，因其毒蕈碱样中毒作用也很明显，酷似胆碱能危象；有患者由于用了阿托品，其毒蕈碱样作用常被掩盖，尽管是胆碱能危象，却被视为肌无力危象。因此无论何种MC，在判断困难或上述处理无效时，均应立即采取下列措施，避免延误抢救时机。 1. 呼吸支持。呼吸支持是MC发生后的首要治疗措施，主要方法有以下几种：（1）无创呼吸机辅助呼吸（noninvasive ventilation，NIV），通气时间平均4天，较气管插管短，能缩短住院时间，可作为MC的首选方法。但是当出现严重的高碳酸血症、顽固低氧血症、肺不张/分泌物较多/痰排出困难时，应果断行气管插管。（2）气管插管或切开，机械通气。（3）应用双水平正压通气（bilevelpositiveairway pressure，BiPAP）模式，BiPAP用于无创呼吸机辅助呼吸时，可减少MC发生后的气管插管率。另外当机械通气时，BiPAP能够有效降低吸气时的做功，防止呼气时气道塌陷及肺不张，降低肺部感染的发生率。（4）胸腺扩大切除术后，对可能发生危象的全身型高危患者，通常采取延长拔管的方法降低气管切开率及再次气管插管率。 2. 暂停或减量使用AchE-I。如溴吡斯的明，可延长终板突触间隙中乙酰胆碱酯酶的活性，但药物过量时，会出现呼吸肌无力加重，易导致胆碱能危象，同时增加气道分泌物，不利于呼吸道的管理，因此，目前认为发生MC后，应停止使用AchE-I，待临床症状改善后再给予该类药物。结合我们的经验，MG患者行手术治疗后，可先将溴吡斯的明药量减半，再根据病情逐步适量增减，可避免或减少胆碱能危象的发生。 3. 免疫治疗。主要包括血浆置换（plasma exchange，PE）、免疫吸附（immunoadsorption，IA）和人丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，WIG）。PE和IA能够快速清除血浆中的自身抗体，如Ach受体抗体、抗MUSK抗体等，并通过血管内外的渗透平衡，从而使神经肌肉接头中的抗体减少，同时也能清除血浆中的其他有害成分，如可溶性黏附分子、细胞因子和补体等，但是儿童、并发心衰、败血症、低血压和怀孕期的患者不推荐使用。IVIG是从人血浆中纯化提炼获得IgG，其在治疗MG中的作用机制尚不清楚，可能与抗炎性介质、细胞因子以及免疫调节作用相关，通常用量是每日0.4g/kg，连续使用3-5天。PE和IVIG疗效类似，具体可根据患者呼吸困难的程度、并发症情况、医疗水平和经济情况等因素做出选择。 4. 激素及免疫抑制治疗。目前对激素在治疗MC中的作用缺乏有效的支持依据，对于已经气管插管，需尽快改善临床症状者，则可使用激素，如以强的松每日1mg/kg作为初始剂量，病情好转后逐渐减量，但需注意的是约1/3-1/2的患者在激素治疗的初始阶段可能存在肌无力加重的情况，同时需要保护胃黏膜预防消化道溃疡。非糖皮质激素免疫抑制剂如硫唑嘌呤、麦考酚酯、他克莫斯等可降低激素的用量，减少危象复发的危险。也有学者认为对于顽固性的MG且合并抗MuSK抗体阳性的患者，利妥昔单抗也是一个有价值的选择。利妥昔单抗是人/鼠嵌合型IgGl单克隆抗体，与B细胞表面的CD20抗原结合，干预B细胞的激活、分化、增生，诱导B细胞的凋亡，从而达到删除B细胞，减少致病性抗体的产生。 5. 危象期胸腺扩大切除术。目前一般认为胸腺扩大切除术需在患者病情稳定后进行。但我们曾对8例发生危象经上述保守治疗无好转且无法脱机的患者，采取危象期胸腺扩大切除术，术后7例于5-18天顺利脱机，1例术后154天才脱机。我们还会在今后的临床治疗中做出进一步探索。 小结MC是临床上的急重症，在诊疗MG过程中，要做好预防MC的准备，采取有效措施，尽可能降低发生MC的概率；发生MC后要迅速识别，并采取呼吸支持、免疫治疗和激素治疗等综合手段，降低MC的死亡和并发症发生率。 关于MC的预防，由于目前各医疗机构统计方法存在差异，且为单中心的研究，结果并不统一，因此我们已建立重症肌无力的数据库，并着手进行多中心、多学科联合的大样本研究，分析PTMC的预测因素，提供确切的循证医学证据，寻找有效的预防手段。在治疗方面，除了呼吸支持外，很多研究对免疫治疗的短期效果给予积极评价，但是缺乏长期治疗效果评价，比如对远期MC复发、Osserman分型、QMG评分、生活质量以及总生存率的影响，尚不清楚；还有关于危象期胸腺扩大切除的问题，部分取得较好的疗效，但病例数较少，尚需进一步的研究。2021年10月27日769
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