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李柱一主任医师 空军军医大学唐都医院 神经内科 祝各位群友新年好!新年快乐幸福,尽可能保持积极健康的心态,早日战胜病魔,早日回归正常的社会生活和工作中。随着科学技术的发展进步,人类最终会战胜肌无力这个病魔的。请相信我,这一定会成为事实。医学科学技术的发展和进步,在过去的30多年时间里重症肌无力的治疗已经有了质的飞跃。已从单纯的胆碱酯酶抑制剂治疗重症肌无力的时代过度到靶向免疫治疗MG的时代,相信将来新的技术和方法将被应用于MG的治疗,如能否打一针类似于‘流感疫苗’样的针就能避免患上MG或研发永久性的疫苗持续性的产生针对病因的(抗原)抗体,让抗体永远在患者体内发挥作用,从而彻底根除MG?是否可行?现在没有现成的答案,但是人类会向这个方向努力的。让我们医患共同幸福快乐的生活在蓝天白云下。试想一下,如果没有MG这种疾病重重的压在你们的头顶,你们将会轻轻松松的生活下去而不是在重压下艰难的度日。让我们共同期待美好美丽的日子早日降临。请放心,我们的研发和诊治MG的团队在常婷主任的带领下日夜奋战,加班加点,经常工作到凌晨、深夜是常事,她们付出了无比艰辛的努力,无私的奉献了她(他)们的智慧。我相信,我们的“血汗”和“不眠之夜”必将有对应的回报(请相信我),最终造福于MG患者的治疗。最后,再次祝全体群友新年快乐,生活愉快,万事如意!李柱一(李神经)24年2月9日02月15日 73 0 1
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于磊主任医师 北京同仁医院 胸外科 重症肌无力是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病。重症肌无力的主要病理表象是患者胸腺出现了问题,一部分表现为胸腺增生,一部分为胸腺瘤,还有一小部分胸腺是萎缩的。近些年,重症肌无力治疗药物从溴吡斯的明到肾上腺皮质类固醇激素(如强的松、甲基强的松龙等),再到免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司),甚至号称重症肌无力靶向治疗药物FcRn拮抗剂艾加莫德,仿佛重症肌无力这种自身免疫性疾病患者都能得到非常好的治疗。但事实上,还有很多患者的重症肌无力症状得不到很好控制,甚至由于药物的乱用,使一些患者病情加重。近3-4年内,我们接诊了一些胸腺瘤患者,由于手术中仅仅切除胸腺瘤而未能切除完整胸腺,术后数月内出现了重症肌无力。又由于神经内科医生在治疗重症肌无力时未能考虑到胸腺瘤合并重症肌无力的特殊性,盲目应用一些新药而引起胸腺瘤的迅速增长,在这篇文中我主要列举3例盲目应用他克莫司而引起的胸腺瘤迅速加重的情况。2019年我接诊了一位28岁的女性患者,她因一个2cm的右前纵隔胸腺瘤在北京某肿瘤医院行胸腔镜手术单纯切除胸腺瘤。术后1个月左右出现了右上睑下垂,逐渐双下肢活动乏力。手术医生建议至综合医院神经内科就诊。在北京一家三甲医院神经内科王主任就诊,开始口服溴吡斯的明和他克莫司。尽管在最初的2周内重症肌无力症状得到缓解,但之后再次出现了双下肢活动乏力和吞咽费力的感觉。复查胸部CT再次发现了右前纵隔近2cm肿物。到我门诊就诊时精神非常紧张。我建议其停用他克莫司,重新按正规方案治疗。2018年初,该患者重症肌无力达到完全缓解。今年2023年7月复查胸部增强CT未见胸腺瘤的复发。在2023年3月,一魏姓女患者B1型胸腺瘤合并全身性重症肌无力,在山东某大型三甲医院就诊后开始口服他克莫司。因当地医院无法手术切除胸腺瘤,且重症肌无力症状进展,随来我院住院准备手术。根据其携带的当地3月中旬的胸部增强CT(右前纵隔肿瘤最大径处约9cm,侵犯左无名静脉,毗邻右上肺门,但距右上肺叶第一支肺动脉有一些距离)准备经胸骨正中入路手术。住院后在我院复查胸部增强CT发现胸腺瘤大小已近11cm,且已包裹右上肺叶第一支肺动脉,右肺门下方可见一1.5cm的结节,考虑转移,手术难度明显增加,遂延迟手术。充分准备后,手术切除肿瘤和部分右肺上叶。术后辅以前纵隔放疗。经调整用药,重症肌无力症状逐渐减轻,现仅每天三次口服溴吡斯的明,每次60mg。2023年10月,我们遇到的另一女患者,B3胸腺瘤合并重度全身性重症肌无力,细问其病史才知道,其2019年6月在北京某肿瘤医院行右前纵隔胸腺瘤胸腔镜手术,未能完整切除,放疗+化疗6个周期。之后2021年开始应用EGF受体类免疫治疗药物。2023年4月出现重症肌无力,症状持续加重。在北京一家三甲医院神经内科就诊,开始口服溴吡斯的明和他克莫司。尽管在最初的1月内重症肌无力症状有所减轻,但从2023年7月重症肌无力症状持续加重。2023年9月复查的胸部增强CT发现胸腺瘤沿主动脉弓向左肺门处生长,并包绕左肺动脉(见下图1)。胸腺瘤是一种来源于胸腺上皮细胞最常见的前上纵隔肿瘤。其发病率低,生长相对比较缓慢,组织成分繁多且无统一的组织学分类,可具有不同的生物学特性。胸腺瘤最显著的生物学特性是,它常伴有多种自身免疫性疾病,最常见的是重症肌无力,发生在30%左右的胸腺瘤患者中。他克莫司治疗重症肌无力属于二线用药,主要用于激素不敏感或对其他一线药物治疗效果不好的患者,一般起效较快,2周左右可以维持稳定的血药浓度,但它属于免疫抑制剂,有严重副反应。就像警示语中所说,由于免疫抑制,发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤,尤其是皮肤癌的风险增加;对细菌、病毒、真菌和原虫感染包括机会感染在内的易感性增加.在这里我要提醒大家的是,对于合并胸腺瘤的重症肌无力应用他克莫司时更要慎重。我认为对于胸腺瘤完整切除,手术后局部辅以放疗后,为了很好控制重症肌无力,应用他克莫司是可以的。2023年11月26日 117 0 0
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吴青峻副主任医师 北京医院 胸外科 大家好,我是胸外科吴庆俊医生。 今天我们要聊的话题是,胸腺和重症肌无力患者做胸腺切除手术时,为什么要做一个扩大的切除? 在我们小的时候,胸腺是很强大的免疫器官,它就藏在我们胸骨后方,前上纵膈在心包的前方。 是一个很隐蔽的地方。 在这张照片上,我们可以看到黄色的部分,像一只蝴蝶一样的软组织,就是胸腺。 所以有时候我们也把它叫成隐藏在角落里的一个蝴蝶。 随着成年以后,大多数人的胸腺都会退化,功能逐渐减退。 但确实有少部分人并不完全退化,他的胸腺也还有功能。 重症肌无力的患者呢?他们的胸腺组织。 有一部分人就会产生一些特殊的变化,引起免疫系统的连锁反应。 主要是引起了T细胞以及后续B细胞的活化分泌的一些抗体。 阻断了我们的神经肌肉接头信号传导,引起肌肉传导的信号达不到肌肉纤维,所以肌肉不做出收缩运动,因此产生了肌肉无力的现象。 在治疗过程中,那这些如果是跟胸腺相关的肌无力发生。 内科医生一般都会建议他们找胸外科医生切除胸腺。 我们胸外科医生为他们做手术时。 除了切掉胸腺之外,还要清扫胸腺周围从下颈部一直到胸腹交界到两侧膈神经前的前纵2023年11月26日 36 0 3
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2023年08月25日 90 0 0
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2023年05月14日 49 0 0
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聂文彬副主任医师 中医科学院针灸医院 内科 中药、针灸治疗重症肌无力是有效的,主要功能包括:1.中药和针灸对免疫系统具有良性调节作用,通过调节自身机能,使免疫系统减少对自身组织的攻击,转而对外提高抵抗力,达到恢复肌力、预防复发的作用。由于其不是单向免疫抑制(如激素、硫唑嘌呤、利妥昔单抗),因此不会出现抵抗力下降、感染风险增高等问题;中药也通过增加乙酰胆碱含量提高肌力,因此不会出现新斯的明常见的恶心、呕吐等副作用。2.中药可以减轻甚至消除激素导致副作用,如向心性肥胖、高血糖、月经失调、失眠、心慌等。3.针灸、中药促进萎缩肌肉恢复功能。应该在什么时候开始中医治疗?在重症肌无力急性期尤其是呼吸肌和吞咽功能受损的患者,要给予激素或者免疫球蛋白、血浆置换等积极西药治疗,尽快稳定病情,有条件的患者可以同时给予中医治疗,达到增效减副的作用;在恢复期开始长期使用免疫抑制剂和新斯的明阶段,可以同时采用中医治疗,改善自身免疫状态,减少西药用量。如何判断自身免疫状态改善了呢?除了肌力增加、自身状态改善等自我感受,还要通过免疫指标的改善,客观地评价自身免疫攻击是否减少。2023年04月27日 345 0 2
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刘政呈副主任医师 南京鼓楼医院 胸外科(肺外科) 要点:国内及国际MG诊治指南及专家共识推荐所有合并胸腺瘤的MG均应行胸腺切除;对于早发型、AChR-非胸腺瘤GMG,推荐行胸腺切除;非胸腺瘤OMG在其他治疗失败时可行胸腺切除;目前的证据尚不推荐在MuSK、Agrin以及LRP4阳性的MG患者行胸腺切除。重症肌无力(myastheniagravis,MG)是由乙酰胆碱受体抗体(acetylcholinereceptorantibody,AChRAb)介导、细胞免疫依赖、补体参与的神经肌接头(neuromuscularjunction)处传递障碍的获得性自身免疫性疾病。MG的发生与胸腺密切相关,约80%的MG患者合并胸腺异常,包括胸腺滤泡增生及胸腺瘤。早在20世纪人们就发现摘除胸腺可使MG患者病情得到有效缓解或治愈。然而,胸腺切除治疗MG的证据大多来源于证据等级较低的观察性研究。因此,在临床实践中对仅合并胸腺瘤的MG患者,推荐行胸腺切除;对于非胸腺瘤MG能否从胸腺切除中获益,这个问题争议了40余年。直至2016年新英格兰医学杂志发表了一项全球多中心随机对照研究(randomizedcontrolledtrial,RCT),比较胸腺切除联合泼尼松与泼尼松在非胸腺瘤MG患者的治疗结果。该研究结果表明:与单独使用泼尼松相比,胸腺切除联合泼尼松能够改善非胸腺瘤MG患者的预后长达3年,为胸腺切除在非胸腺瘤MG治疗中的有效性供了Ⅰ级证据。然而,胸腺切除在非胸腺瘤MG治疗中仍存在很多争议及未解问题,包括获益人群、手术方式选择及胸腺切除在其他MG亚组中的疗效等。胸腺切除在不同亚组MG治疗中的推荐及预后MG是一类临床异质性很大的疾病,其病因、发病机制、治疗策略及预后均不一致。因此,依据临床表型、发病年龄、胸腺病理及抗体特点对MG进行亚组分型,更有利于个体化的治疗及预后评估。依据受累肌群MG可分为眼肌型MG(ocularMG,OMG)与全身型MG(generalizedMG,GMG):OMG指的是眼外肌受累,表现为单侧或交替性眼睑下垂及复视;GMG指的是除眼外肌之外其他肌群受累,包括面部、咽部、四肢肌以及呼吸肌,也有部分GMG是从OMG转化而来。依据发病年龄MG可分为早发型MG(earlyonsetMG,EOMG)及晚发型MG(lateonsetMG,LOMG):EOMG指的是首发症状出现在50岁之前,多合并AChRAb阳性,往往伴有胸腺增生,对胸腺切除治疗效果好,男女发病比率大约为1∶3,常合并其他自身免疫性疾病;LOMG指的是首发症状在50岁以后出现,极少合并胸腺增生,对胸腺切除治疗反应差。AChR为MG的主要靶抗原,80%的MG患者血清AChRAb呈阳性,在20%的AChRAb抗体阴性患者中发现抗肌肉特异性酪氨酸激酶(musclespecifictyrosinekinase,MuSK)抗体,近年来针对突触后膜其他组分的抗体在MG中陆续被发现,包括抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(lowdensitylipoproteinreceptorrelatedprotein4,LRP4)、Agrin、Titin以及RyR,不同抗体介导的MG在临床表现、治疗及预后均有所差异。1.AChRAb阳性非胸腺瘤GMG:该亚组为MG最常见的一个亚组,也是胸腺切除最受争议的一个亚组。多个回顾性研究及荟萃分析证实该亚组可从胸腺切除中获益。研究发现:当控制了各项潜在的混杂因素,包括年龄、性别、确诊时间、确诊时症状严重性以及免疫抑制治疗等,与未进行胸腺切除MG患者相比,手术组MG患者更容易达到完全缓解和微小状态。该研究为胸腺切除在非胸腺瘤MG的疗效提供了Ⅲ级证据。一项荟萃分析结果显示:非胸腺瘤MG行胸腺切除缓解率明显高于单纯药物治疗组。MGTX长期随访结果证实:胸腺切除可改善AChRAb非胸腺瘤GMG的临床症状长达5年。然而,也有研究发现手术治疗组和药物治疗组在临床症状改善和缓解上并无显著差异;发病后1年内或1年以后行胸腺切除,对症状改善无显著差异。基于以上研究,国际及国内MG诊断和治疗指南及专家共识均推荐:胸腺切除可作为非胸腺瘤GMG的一种治疗选择。2.伴胸腺瘤的MG:出于肿瘤的原因,除非有特殊原因不能耐受手术,对此类患者需积极行胸腺切除。除了肿瘤组织之外,应该切除所有的胸腺组织,进一步的治疗取决于术后胸腺瘤组织学分类以及手术切除的程度,辅以放射治疗或者化学治疗。伴胸腺瘤MG行胸腺切除预后差异较大。回顾性研究发现:非胸腺瘤MG行胸腺切除后较合并胸腺瘤MG预后更好,也有研究者认为胸腺切除后两组的预后相当;2个单中心研究结果表明伴胸腺瘤MG术后预后优于非胸腺瘤MG。3.其他抗体介导及抗体阴性的MG:MuSKMG是一类罕见的MG亚组,该亚群患者以球部、颈部及早期呼吸肌受累突出,一般不合并胸腺异常,胸腺滤泡增生、扩大的血管周间隙及生发中心的形成在MuSKMG的胸腺几乎不可见,提示胸腺在该亚组患者发病中并没有发挥关键作用。研究证实MuSKMG几乎不能从胸腺切除中获益,因此,胸腺切除并不推荐于MuSKMG的治疗。目前的证据尚不推荐对Agrin以及LRP4阳性的MG患者行胸腺切除。对于抗体阴性的GMG患者,若对免疫抑制治疗疗效差,或者不能耐受免疫抑制治疗所来带的不良反应,可以考虑胸腺切除。作者:刘政呈南京鼓楼医院心胸外科副主任医师,医学博士,硕士研究生导师,江苏省科教强卫工程医学青年人才毕业于上海交通大学,美国胸心外科学会(AATS)Graham奖获得者,约翰.霍普金斯医院访问学者单孔胸腔镜技术及剑突下胸腔镜手术入选美国胸心外科学会年会、亚太心胸外科年会,在大会发布研究成果及手术视频从事胸外科临床、科研、教学工作十余年,主刀手术数千例,长期致力于肺部结节及纵隔病灶的诊治、胸外科精准微创手术技术及快速康复研究,对于肺癌、纵隔肿瘤的手术治疗有深刻见解,重症肌无力的综合诊治技术领先。擅长单孔胸腔镜肺部手术,经剑突下单孔胸腔镜胸腺切除术,复杂肺癌、胸腺肿瘤的外科手术及综合治疗。门诊时间:周五全天(南京鼓楼医院本部),周三上午(南京鼓楼医院江北院区)可在微信小程序“鼓楼医院互联网医院”上预约挂号美国胸外科医师协会(STS)国际会员InternationalMember国际肺癌研究协会(IASLC)Member国际胸腺协作组(ITMIG)Member江苏省医学会胸外科学分会纵隔学组委员江苏省医师协会微无创医学专委会青年委员中国抗癌协会肺癌专业委员会专业会员中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会专业会员中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会专业会员中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会专业会员中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会会员中国卓越外科科研协作组成员中华医学会胸心血管外科分会会员江苏省青年医学人才美国胸心外科学会(AATS)Graham奖获得者约翰.霍普金斯医院访问学者(JohnsHopkinsHospitalFellow)《中国胸心血管外科临床杂志》中青年编委《BMCSurgery》PeerReviewer《Mediastinum》SectionEditor2023年04月22日 267 0 2
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2023年04月07日 430 0 1
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张兆旭副主任医师 北京大学人民医院 神经内科 MG患病率不断攀升,疾病症状使患者饱受困扰重症肌无力(MG)是一种由自身抗体介导的获得性神经肌肉接头(NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病[1]。在过去七十年中,MG的发病率在全球范围内都有所增加。从1915年到1934年,MG的患病率估计为5/百万,而到了1969年乙酰胆碱受体(AChR)抗体的发现后患病率上升到了60/百万。最新的全球流行病学研究数据表明,MG年发病率为(10-29)/百万,患病率为(100-350)/百万。基于住院患者数据,我国MG发病率约为0.68/十万,考虑到实际一些患者可能仅在门诊诊断和随访,实际发病率可能被低估。患病率的增加具体原因不明,可能与疾病知晓度增加、检测方法普及以及环境因素和卫生经济条件改变等有关。MG患者全身骨骼肌均可受累,如眼睑下垂、表情僵硬、饮水呛咳、四肢无力或吞咽呼吸困难等,症状表现为波动性无力和易疲劳性。这些症状导致了患者生活质量受到很大影响。2019年由中国罕见病联盟和爱力重症肌无力关爱中心发起的一项调研中显示,在我国未就业的MG患者中,超过90%的患者都是因MG而导致的;且在总体调研人群中,超过一半的MG患者的生活自理受到影响。由于症状会累及到呼吸肌,且部分患者短期内病情可出现迅速进展,15-20%的患者可能会发生肌无力危象,需要立即进行气道管理和辅助通气。以上情况极大增加了医疗负担。攀升的患病率,沉重的生活和医疗负担,都使得MG越来越受到关注,而MG在2018年也正式被我国纳入《第一批罕见病目录》中[5]。MG目前治疗手段存在局限,兼具有效性+安全性的疗法仍是当前所需目前MG治疗药物分为对症治疗及免疫治疗两类。在对症治疗中,一般使用乙酰胆碱酯酶抑制剂,如溴吡斯的明,来缓解患者症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂能一定程度控制与缓解症状,但不能改变MG底层的免疫病理过程,所以疗效有限且不能防止病情进展,免疫抑制治疗是本病的“基石”。免疫抑制药物包括激素和其他口服非激素类免疫抑制剂,例如硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯等。然而这些传统治疗药物没有精准的作用靶点,长期应用会引起难以耐受的副作用,并且部分患者无明显疗效而呈现“难治性”,无法满足现实的临床需求。2022年美国的一项横断面研究显示,仍有约40%的患者通过目前的传统药物治疗无法有效控制症状,75%的患者报告未处于症状缓解状态。虽然随着管理理念的提升以及更多的治疗措施和药物引入,MG的死亡率在逐年降低[7],但达到疾病“缓解”的比例并没有明显增加。如一项长期观察MG患者结局的纵向研究发现,经过10年随访,基线时与10年后达到缓解的患者比例是相似的。此外,药物安全性也是需要关注的问题,有研究表明几乎所有服用激素和非激素免疫抑制剂的患者都对药物的短期或长期的副作用表示担忧。德国一项研究指出近一半MG患者会在当前治疗中发生不良反应,且由于药物不耐受等多种原因导致停药。因此,MG患者的治疗仍有诸多未被满足的需求,探索和研发具有疗效高、安全性好的治疗手段仍有极大必要性[11],基于免疫病理机制驱动的针对核心致病靶点的精准治疗是目前的热点。MG由抗体介导,需要精准靶向清除致病性抗体,FcRn拮抗剂应运而生MG的主要发病机制日益明确。维持NMJ正常功能所必需蛋白的致病性抗体的存在是介导MG的关键因素[12]。约80%的患者能够检测到AChR抗体,AChR抗体主要致病机制包括直接阻断胆碱能结合部位、引起AChR内吞和降解以及激活补体等三种方式造成AChR的功能降低、神经肌肉接头的结构完整性缺失,从而导致MG患者骨骼肌无力和易疲劳[13]。除了AChR抗体外,MuSK和LRP4自身抗体也被证明具有致病性。约90%的MG患者可以检测到抗体,这些自身抗体在MG中发挥直接致病作用,是导致神经肌肉接头传递障碍的“风暴眼”。在这种由抗体介导的自身免疫性疾病中,精准靶向清除致病性抗体,降低抗体的水平,应能迅速改善临床症状,较快缓解病情,具有类似治疗机制的血浆置换和人体免疫球蛋白已通过广泛临床实践证明了这一点。若能使抗体在人体内自行高效清除,就能更好体现这一治疗策略。基于上述理念,靶向抑制负责人体IgG抗体再循环(也负责白蛋白再循环)的新生儿受体(FcRn)提供了一个很好的治疗思路。FcRn主要存在于网状内皮系统(其他组织和细胞中也能检测到)[14],主要调节IgG在细胞内和跨细胞的转运,就像一个“保护罩”,可以保护IgG免受细胞内溶酶体的降解,维持IgG较长的半衰期[,而FcRn拮抗剂通过特异性阻断FcRn与IgG结合,阻止IgG(其中包括致病性抗体)的再循环,从而加速其降解,同时不影响IgE、IgA和IgM等其他类型免疫球蛋白,实现所谓精准内源性清除。因此,开发FcRn拮抗剂有望治疗多种IgG介导的自身免疫病,并对体液免疫系统产生较小影响。FcRn拮抗剂的设计思路分为两种,第一种是利用FcRn与IgGFc段结合的特性,设计出与FcRn共价结合的抗体衍生Fc片段,这样的片段经过工程学改造可增强其在酸性和生理pH下与FcRn的高亲和力,从而竞争IgG与FcRn的结合。另一种设计思路是直接制备靶向FcRn的单克隆抗体,阻断FcRn功能。靶向出击,艾加莫德创新机制焕新生艾加莫德(efgartigimod)作为全球首创的FcRn拮抗剂,是一款人IgG1抗体衍生Fc片段,采用ABDEGTM技术对其与FcRn结合位点的5个碱基进行编辑,从而增强其对FcRn的亲和力,因此可竞争性阻断自身抗体与FcRn结合,促进自身抗体在溶酶体降解,从而减少IgG的再循环.2021,年艾加莫德用于治疗成人全身型重症肌无力(gMG)的全球Ⅲ期临床ADAPT研究在《柳叶刀·神经病学》发表。该研究纳入167例gMG患者,随机接受艾加莫德或安慰剂治疗。研究主要终点为第一个治疗周期后AChR-Ab阳性患者中MG日常活动量表(MG-ADL)评分下降≥2分且持续4周的比例。结果提示,艾加莫德组MG-ADL应答的患者比例显著高于安慰剂组(67.7%vs29.7%),而在治疗的第一周和第二周就分别有53%和84%的患者实现了MG-ADL应答(图2),提示艾加莫德在AChR抗体阳性的患者中能够带来迅速且显著地临床改善。此外,在第一个治疗周期中,有40%的患者在治疗后达到最小症状表现(图3);且第一个治疗周期中药物输注4次后,有超过一半的患者可以维持症状改善至少8周;治疗26周后,患者的耐受性较好,两组间头痛的发生率相似,与安慰剂组相比不增加感染风险,且发生感染均为轻中度,无白蛋白下降[18](图4)。鉴于ADAPT研究所呈现的积极结果,艾加莫德已于2021年12月,2022年1月及7月先后在美国、日本和欧盟获批。近期,一项正在进行的、为期3年的ADAPT扩展研究(ADAPT+)的中期结果在美国神经肌肉和电生理诊断医学协会年会(AmericanAssociationofNeuromuscular&ElectrodiagnosticMedicine,AANEM)上公布。数据显示,共有106名AChR-Ab阳性和33名AChR-Ab阴性患者接受了至少一剂艾加莫德(包括66名ADAPT安慰剂患者)。在371天的中位研究持续时间中,患者IgG抗体水平持续下降,在第1个治疗周期中,观察到MG-ADL评分自基线平均改善5.1分,QMG评分自基线平均改善4.8分,且每个治疗周期的结果相似[19]。截止至2022年1月31日ADAPT+研究中期数据显示,长期使用艾加莫德7-10个周期可使患者实现持续且可重复的MG-ADL和QMG改善。重复的10个治疗周期中,89%的患者实现了MG-ADL具有临床有意义的改善。ADAPT研究和ADAPT+研究结果还揭示,艾加莫德不仅对AChR-Ab阳性患者有获益,对于AChR-Ab阴性患者也有一定获益。鉴于艾加莫德的独特作用机制,其在MG中获得的疗效和安全性可以外推到其他致病性抗体介导的疾病,如原发免疫性血小板减少症[21]、寻常型天疱疮和落叶性天疱疮中在II期研究中也表现出较好的疗效和安全性[22],目前正在进行全球III期临床研究。此外,慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(NCT04281472[II期];NCT04280718[II期])、大疱性类天疱疮(NCT05267600[Ⅱ/Ⅲ期])的全球多中心临床研究也正在进行中。另有4款尚未获批上市的FcRn拮抗剂(nipocalimab、batoclimab、rozanolixizumab、orilanolimab)均为靶向FcRn的单克隆抗体,在多项的MG临床研究中也展示出在降低IgG及安全性方面的良好获益。但也与艾加莫德在几个维度上有明显差异。首先结构上其他4种FcRn拮抗剂为完整抗体,与艾加莫德的工程化改造Fc片段不同(图5)。其次,由于尚未完成或发表Ⅲ期临床研究,所以ADAPT+是FcRn拮抗剂中唯一已公布长期用药数据的临床研究。从目前已发表的研究结果来看,在药物安全性方面,IgG1来源的FcRn拮抗剂头痛发生率与安慰剂组相当,而IgG4来源的FcRn拮抗剂,如orilanolimab及rozanolixizumab,头痛发生率显著高于安慰剂组[23],[24]。另外,完整的抗体结构可能引起空间位阻效应而导致nipocalimab、rozanolixizumab和batoclimab在治疗过程中引起白蛋白下降,推测这些FcRn拮抗剂与FcRn结合影响了白蛋白的正常结合,使白蛋白也失去了“保护罩”,从而导致白蛋白降解增加[25]。小结MG作为一种严重影响患者生命健康和生活质量的罕见疾病,虽然已有不少治疗选择,但仍存在未满足的治疗需求,主要是缺乏兼具良好疗效和安全性的药物。Efgartigmod作为一种直击MG致病核心环节的靶向生物制剂,已在临床研究中体现出其良好的疗效和安全性,并初步显示了其长期治疗也可使患者获益,且具有良好的安全性和耐受性。未来,将会有更多循证证据来支持这一疗法,为MG患者带来新的治疗选择。我们也真诚期待这一创新疗法能早日在我国上市,造福更多患者!毋庸置疑,重症肌无力的治疗正进入真正的循证医学时代,近些年高级别的临床研究层出不穷,极大推动了疾病的治疗规范,丰富了疾病的治疗手段,科学指导了临床实践。目前撬动治疗格局变化的,主要是靶向补体C5和新生儿Fc受体(FcRn)的抑制剂,其中Eulizumab的REGAIN研究和efgartigimod的ADAPT研究尤为重要,两项研究的积极结果使得Eculizumab和efgartigimod先后通过美国食品药品监督管理局(FDA)获批上市。作为全球首创的FcRn拮抗剂,efgartigimod能快速有效“内源性”清除人体免疫球蛋白IgG,同时极大程度降低致病性IgG的水平,在治疗全身型重症肌无力患者时呈现出“起效迅速(给药1周后症状明显改善)”、“疗效明显(日常生活量表评分改善≥2分持续4周的比例高达67.7%)”和“安全性好”的特点和优势,为患者带来新的治疗选择。为期3年的ADAPT扩展研究(ADAPT+)近期公布了中期结果,表明长期使用efgartigimod7-10个周期可使患者实现持续且可重复的临床改善,而不良反应并无明显增加。值得注意的是,efgartigimod凭借其独特的作用机制,治疗重症肌无力的疗效和安全性有望“复刻”到其他多种致病性抗体介导的自身免疫病,通过靶向底层共同的免疫病理机制,实现“异病同治”。2023年03月08日 664 0 1
重症肌无力相关科普号
张玉玲医生的科普号
张玉玲 主任医师
哈尔滨医科大学附属第二医院
儿内科
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何占锋医生的科普号
何占锋 主任医师
郑州大学第一附属医院
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侯广杰医生的科普号
侯广杰 主任医师
河南省人民医院
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