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原创 结直肠癌少见基因变异的临床诊疗进展

卢瑗瑗 副主任医师 西京医院 消化内科
2020-05-17 34人已读
卢瑗瑗 副主任医师
西京医院

【摘要】靶向治疗是驱动基因阳性的晚期结直肠癌的重要治疗手段。随着深度测序技术的发展,临床肿瘤技术的提高和新型靶向药物的不断研发,现有的标准化分子病理检测越来越不能满足对于晚期结直肠癌患者精细化管理的要求。结直肠癌少见基因变异包括基因突变、扩增和重排等,患者往往预后不佳,对传统治疗方法应答较差。本综述总结结直肠癌少见基因变异的临床诊疗进展,以期使这部分患者得到更多关注和更加精准的个体化治疗。空军军医大学西京医院消化内科卢瑗瑗

 

目前国内外结直肠癌(colorectal cancer, CRC)诊疗指南普遍推荐患者进行的基因检测有KRASNRASBRAFMSI状态检测,并根据KRAS/NRAS的突变状态进行EGFR单抗使用的治疗决策。然而,随着全面基因组测序分析技术等先进的测序技术在临床肿瘤中应用的迅速进展,发现在2%-7%结肠癌[1-3],受体酪氨酸激酶(RTKs)发生遗传学改变,如基因突变,扩增和激活重排等,这就意味着更多的患者存在目前临床尚未检出的致癌驱动基因改变,是潜在靶向治疗的获益人群。本文就结直肠癌少见基因变异(包括基因突变、扩增和重排等)的临床诊断和相应治疗策略进展进行综述,期盼更多的少见基因变异患者得到更加精准的个体化治疗。

 

  1. 1.     ERBB2突变或扩增

    5%-7%CRC患者存在HER2体细胞突变或扩增。已报导的HER2点突变位点有S310FL755S,V777L,V842I,L866MHER2的这些激活突变和扩增能够激活下游信号通路,且对EGFR单抗治疗产生原发性耐药[4]。一项多中心、开放标签的II期概念验证性研究HERACLES,揭示了曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗对于难治性KRAS野生型、HER2阳性的mCRC的疗效[5]913例患者中,有44HER2+4.8%),经曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗,达到了35%的客观缓解率(Objective Response Rate, ORR),中位PFS5.5个月。生存结果显示,HER-2基因拷贝数更高的患者接受抗HER-2治疗后的生存更好。既往在结直肠癌中缺乏明确的HER2检测标准,HERRACLES试验也提出了应用IHC/FISH方法检测HER2表达的具体标准,将HER2阳性定义为≥50%细胞IHC HER2 3+2+,同时FISH阳性(HER2CEP17≥2),比HER2乳腺癌胃癌中的阳性诊断标准更为严格。MyPathway是一个多中心的IIa期研究,含有多个队列的篮子试验,旨在含有HER2BRAFEGFRHedgehog通路活化的肿瘤患者中评估相应靶向治疗药物的疗效。对于含有HER2基因变异(扩增,突变或过表达)的患者,给予帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗。入组的37mCRC患者ORR38%,与HERACLES研究的ORR相似,数据令人鼓舞[6]

 

  1. 2.     蛋白激酶基因组重排产生融合基因

    由蛋白激酶的基因组重排产生融合基因在CRC中已有报道,但是种类和几率未知[7]。美国一项研究应用全面基因组测序分析技术检测了18407CRC样本和513ctDNA样本,在126CRC组织样本(0.68%)和7ctDNA样本(1.36%)中鉴定出激酶重排(kinase rearrangements, KRE)。最常见的激酶包括RET22%),BRAF22%),NTRK116%)和ALK13%)。其他少见的KRE还包括EGFRFGFR3FGFR1ROS1RAF1FGFR2NTRK3PDGFRBMETNTRK2。患有KRE的肿瘤患者为52%的女性(69/133),中位年龄为62岁。在KRE病例中,最常见的非激酶基因改变是TP5367.7%),APC39.1%),RNF4330.1%)和MLL221.1%),且在90%的病例中KRAS状态是野生型[8]

 

2.1 ALK/ROS1基因重排

    ALK基因重排在CRC患者中很少见,频率大约为0.05-2.5[9]。已报道CRC中发生ALK融合的伴侣基因包括EML4SPTBN1CADSMEK2STRNSENPFMAPRE3PRKAR1AC2orf44PPP1R21[10, 11]。相对于野生型ALK需要配体结合后激活激酶活性,ALK融合蛋白结构性激活下游信号转导通路,如STAT3AKTMAPK通路等,不需要配体结合,促进细胞恶性转化和增殖转移。

    ALK重排的CRC患者的KRASBRAFEGFRERBB2基因状态大部分为野生型,很少发生共同突变,这与其他RTK重排CRC的基因组学特征存在一致性。ALK靶向疗法有望为该患者群体提供临床获益。由于这类重排患者较少,不利于开展临床实验,但目前发生ALK融合的CRC患者对ALK靶向治疗应答已有个案报道[10]。如STRN-ALK基因重排mCRC患者获益于ALK/ROS1抑制剂ceritinib,另一例CAD-ALK基因重排患者获益于ALK/ROS1/NRTK抑制剂entrectinib。除了基因重排,也有报道在3.4%CRC患者中发现ALK基因拷贝数增加或扩增。ALK基因拷贝数增加与患者不良预后密切相关,且患者对EGFR单抗治疗不应答,这部分患者能否获益于ALK抑制剂治疗,仍有待进一步深入临床研究。此外,ALT基因重排也可在CRC患者的ctDNA能够检测,为无创检测患者基因重排提供了新的途径[12]

    结肠癌ROS1融合较少报道,仅发现1SLC34A2-ROS1融合和GOPC-ROS1融合患者的个案报道。由于ALKROS1的激酶活性区域有70%的相似性,ALK抑制剂有望用于ROS1基因重排mCRC患者的治疗[12]

 

2.2 NTRK基因重排

    神经营养性酪氨酸激酶受体NTRK基因家族,NTRK1NTRK2NTRK3三个成员,分别位于染色体1q229q2115q25不同区段,对应的编码蛋白称为TRKATRKBTRKCNTRK基因融合是由于染色体变异,导致NTRK基因家族成员与另一个不相关的基因融合在一起[13]TRK融合蛋白处于持续激活状态,引发下游信号通路级联反应,驱动肿瘤发生。NTRK基因融合的CRC患者多发生在老年女性患者,MSI-H患者,右半结肠,淋巴结转移,且RASBRAF等基因状态大多为野生型。有趣的是,在ALKROS1NTRK基因重排的患者中,MSI-H状态大约占比30%-35%甚至更多,未来将期待更多的研究阐明MSI状态和激酶基因重排相关性的分子机制。2017ASCO2018ESMO大会都报道了NTRK靶向药物larotrectinib针对NTRK基因融合的肿瘤患者具有较好的疗效[14]。新的Trk抑制剂entrectinibALK/ROS1/NTRK抑制剂)也在进行II期全球临床实验。在结直肠癌中,NTRK基因重排的比率报道在0.5%-2.7%之间,常见发现的融合有TPM3-NTRK1LMNA-NTRK1TPM3-NTRK1基因融合重排最初在30年前在结肠癌中被发现,但一直未获得广泛关注。近期一项研究用TrkA特异性抗体免疫组化和qPCR定量检测TPM3-NTRK1重排连接区域的方法在1.5%CRC患者中检测到了TPM3-NTRK1基因重排。NTRK1的激活启动下游PI3K/AKTRas/MAPKPLC-γ信号通路,TrkA小分子抑制剂NMS-P626目前处临床前研究,显示了很好的临床应用前景[15]

    ALKROSNTRK基因重排CRC患者预后较差,对EGFR单抗治疗原发不应答,这至少部分解释了EGFR单抗在右半结肠RAS/BRAF野生型患者中获益有限的原因。因此,对这部分右半结肠,存在ALKROSNTRK基因重排的患者,除了考虑对应的靶向治疗,一线治疗中使用强化治疗方案如FOLFOXIRI联合贝伐单抗,可能也是比较合理的选择[12]

    目前融合基因检测在转移性结直肠癌患者中并不是常规的分子检测,造成可能存在基因重排的病人被漏诊,这就为未来的CRC分子检测提出了更高的期许。未来检测基因重排的标准化流程有待进一步确认,如何应用简单可行的方法如免疫组化先筛选出可能的患者,再行进一步复杂分子检测如qPCRFISH和测序等进一步确诊基因重排,可能是性价比较高的检测方式。另一方面,由于ALK/ROS/NTRK基因重排患者较多比例存在MSI-H状态,这为未来的联合治疗(靶向ALK/ROS1/NTRK的靶向治疗和免疫治疗联合)提供了更多的治疗选择和期待[12]

 

  1. 3.     其他少见基因突变/融合/扩增

    RET基因融合大约发生在0.4%CRC患者,同样倾向于发生在高龄,右半结肠,RAS/BRAF野生型和MSI-H等患者中[16]。存在RET基因融合的mCRC患者预后更差,平均14个月。目前,已有研究多靶点抑制剂ponatinibvandetanib在肠癌RET基因融合的PDX样本中取得良好效果[17]FGFR2扩增发生在大约5%胃癌中,目前应用NGS测序技术也发现结直肠癌患者存在FGFR扩增,但具体比例不详,FGFR/STAT通路是这类患者的治疗靶点。EGFR突变在肠癌中很少发生,多发生于EGFR单抗西妥昔激发耐药的患者中[18, 19]。经西妥昔单抗治疗后,一部分患者EGFR胞外段发生突变(Ser492),从而阻止了西妥昔单抗和EGFR胞外段的有效结合,下游激活信号通路不能被西妥昔单抗抑制,导致肿瘤发生进展。而EGFR Ser492突变不影响帕尼单抗和EGFR结合并对下游EGFR通路发挥抑制作用,因此,对此类突变患者,换用帕尼单抗仍然能获得较好的疗效[20]

 

  1. 4.     总结和展望

随着深度测序技术的发展,临床肿瘤技术的提高和新型靶向药物的不断研发,现有的标准化分子检测越来越不能满足对于CRC患者精细化管理的要求。虽然目前公认KRASNRASBRAF突变对抗EGFR治疗反应性差,但即使是KRASNRASBRAF野生型患者,仍有大约40%的患者对EGFR单抗治疗不应答,表明其他致癌驱动因素可能在此群患者中发挥关键作用。可以预见,未来的CRC诊疗发展将对患者的分子诊断更加精细,有望识别出更多的适用于靶向治疗的治疗靶点,包括所有种类的基因组学改变(碱基替换、插入和缺失突变、拷贝数改变和重排)。随着越来越多的临床实验和真实世界研究出现,更多的少见基因变异CRC患者将有望得到更加精准的匹配靶向治疗。


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