脑瘫儿童肉毒毒素的注射治疗

脑瘫的定义：

脑瘫是以中枢运动功能障碍为主的致残性疾病。是胎儿在宫内发育、孕期、生产期或婴儿期非进行性的脑损伤和发育缺陷所导致的综合症。脑瘫是一种永久疾病，但有时其影响可能会变小（消失性脑瘫：Lingam a Lloyd Evans 1997）。近年来由于极低出生体重、未成熟（早产）儿的存活率增加，脑瘫更为常见，400个活产儿中约有1个是脑瘫。脑瘫是儿童运动障碍的最常见原因。

脑瘫是如何引起的？

引起脑瘫的脑缺陷常发生在出生前、出生时和出生后一年，脑瘫的病因包括：

l 婴儿发育早期，母体发生感染（如风疹病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒）。

l 难产和早产，引起婴儿呼吸窘迫。

l 脑出血（血肿），可发生于早产儿和成熟儿。

l 颅内出血，可发生于早产儿。

l 胎儿大脑发育畸形，可以没有明显原因，即使父母完全健康也可能发生遗传基因障碍。

脑瘫的类型

脑瘫的分型有多种方法，一种分类方法是根据所引起的活动障碍类型进行分类，通常分为3个特征性问题：痉挛、运动困难、共济失调。

痉挛型脑瘫

痉挛型脑瘫是由控制运动的脑皮质(脑细胞)损害或发育异常所致。痉挛型脑瘫是部分肌肉出现僵硬、运动困难，是由控制自主运动的大脑表面区域（皮质）的缺陷或损害引起。痉挛型脑瘫根据受累的肢体分为3个亚型。

痉挛型偏瘫（亦称偏瘫型脑瘫）是最常见的脑瘫类型，是一侧上肢和下肢受累。大部分孩子常常能学习行走，但他通常会有跛行，患肢不能像正常侧肢体一样灵活使用。

痉挛型双瘫明显累及双下肢，常见于早产儿。通常双腿向内，在膝盖处交叉，如剪刀样。许多患儿同时有蹲伏步态，就是行走时膝盖屈曲。痉挛型双瘫患儿可短距离行走，但长距离或外出可能需要轮椅。虽然很少累及双上肢，但这些患儿使用双手抓握物体有困难，并常伴有斜视。

脑瘫最严重的类型是痉挛型四肢瘫，双上肢和双下肢全部累及。这些孩子通常在没有辅助的情况下不太可能行走或坐，可能同时伴有学习困难、视觉、感觉障碍，常伴有斜视和癫痫。

2．运动障碍型脑瘫（运动困难）

运动障碍型脑瘫发生于基底节异常(大脑深部的一组脑细胞)。基底节可使运动变得有组织性、协调，因此基底节的异常可引起各种非自主性运动障碍（肢体和躯体非控制性运动）--手足徐动症、舞蹈病或张力障碍。一些孩子可能是混合型的，如舞蹈样手足徐动症。

手足徐动症指肢体和躯干非控制性、缓慢、扭曲性活动。上肢、下肢和躯体非自主性活动，即患儿不能控制活动。肌肉张力波动，肌肉在松软和紧张之间快速变化，但关节可以全范围活动。这些非自主反应活动常导致行走、平衡、言语（称发音困难）和吞咽（咽下困难）困难。一些患儿脸部或舌部肌肉过受累，引起挺舌和流涎，因为手的控制能力差，书写功能受影响，手足徐动症患儿几乎不能停止不动。当患儿激动或沮丧时徐动样动作有增加趋势，但睡眠时可消失。

舞蹈病是另一种类型的非自主性运动，有颈部和上肢不协调性反射。舞蹈病也随着兴奋或恐惧而增强，睡眠时则消失。许多孩子是舞蹈样手足徐动症，即舞蹈病和手足徐动症的混合型。

张力障碍患者肌肉会因严重收缩而突然僵硬。肌肉僵硬可持续几秒或几分钟。当脸部受累时，会出现怪相；颈部受累可表现为弓形。如果张力障碍持续几分钟，患儿将出现扭转和弓形，并且保持这个姿势直到张力障碍性痉挛消失。

共济失调型脑瘫

共济失调型脑瘫患儿是最少见的脑瘫类型，很难保持平衡和协调手部运动。这些患儿是不稳的，可能会经常跌倒。可同时有抖动的手部活动---震颤和不清楚的、不稳的言语。共济失调性脑瘫是大脑底部的小脑缺陷或损害的结果。

4．混合型脑瘫

混合型脑瘫中，痉挛型合并共济失调型或痉挛型合并手足徐动型脑瘫常见。

脑瘫的体征是什么？

每个脑瘫患儿在平衡控制、活动、姿势等方面受到的影响程度是不同的，一些患儿只有相当少的缺陷或跛行，而其他患儿则有爬行、行走、言语、进食或手部使用困难。一些患儿可能需要支撑才能坐起。受累最严重的患儿有严重的残疾，他们的生活需要他人照顾。只有患儿出现运动发育、坐位和站立姿势和平衡的延迟，我们才能发现脑瘫患儿。痉挛型偏瘫和双瘫在患儿2岁前，几乎都不明显。但上肢和下肢似乎更早有僵硬，然而在这个年龄段很难诊断。除了上肢和下肢的活动困难，脑瘫患儿可有很多其他障碍或医学问题，包括惊厥发作、癫痫、吞咽困难或面部表情控制困难、流涎、言语障碍、听力障碍、视力问题或不能在脑中解释视觉图像（皮质性视觉障碍），智力不受影响或严重受累。许多患儿有正常的能力，但存在与视觉和运动缺陷有关的特定学习困难。还有许多脑瘫的患儿出现触觉、疼痛觉、本体深感觉弱，并常见失禁和尿床。因此没有适当的支持和建议，脑瘫患儿也会有心理和社会问题。然而，如果有早期正确的诊断和治疗，那么这些问题可以避免或减轻。

为孩子创造正常行走能力的重要性

鼓励脑瘫患儿尽可能正常的行走是康复治疗的主要目的之一。因为脑瘫患儿必须代偿痉挛的影响，所以他们可能采用异常的步态模式如髋和膝的过屈---蹲伏步态进行行走。这种步态会引起受累肌肉缩短，关节逐渐僵硬，最终发展为骨性畸形。随着患儿的成长，如果没有适当的治疗，情况会变得更糟糕，因为骨骼的生长快于肌肉，这就会导致下肢、肌肉和肌腱长度的差异。儿童的肌肉为了成长需处于牵伸放松状态，这就是为什么受累肢体和肌肉短于正常。小腿三头肌的痉挛使患儿行走出现尖足，不能把足跟正常的放在地面上，足的这种位置使他们的脚趾就像踩在不平的地上，会出现蹒跚、跌倒。如果受累肌肉未经治疗，最终肌肉会变成永久挛缩和缩短，使肢体位于异常位置，限制了关节的活动并导致骨和关节的早期磨损、撕裂、畸形，甚至髋关节脱位。挛缩是脑瘫最常见的并发症之一，髋关节脱位常见于有下肢痉挛的患儿。然而，早期干预可大大减轻这种损害的风险。

脑瘫的治疗建议

脑瘫治疗是一个值得共同探讨的问题，至今没有一个金标准的方法。然而，通过综合的评估、专业医务人员和父母早期、有效的康复，可以使很多继发问题降到最低，并使每个患儿能达到他们最大的潜能。

早期积极的治疗可使许多患儿达到完全独立的生活，但这需要有明确的治疗目标，制定个体化的治疗方案。痉挛型脑瘫早期需要处理的主要问题是如何解除痉挛，并且所有伴发的其它医学问题也应尽可能的治疗。除了家庭顾问、社会支持，还需医生和治疗师的共同努力。作为父母，应该紧密参与自己孩子治疗计划制定及做出决定，父母在每天的治疗和运动训练中起到非常重要的作用。

物理和作业治疗

物理治疗（使用运动疗法、手法、体位摆放、石膏固定、支具治疗等）是脑瘫儿童治疗的一个必要部分。物理治疗帮助患儿学习如何控制肌肉和保持平衡，帮助父母学会辅助患儿尽可能独立运动和生活。有时建议以特定方式牵伸肌肉来帮助促进肌肉生长，用特定的运动疗法帮助患儿提高肌力、维持或改善关节活动度。运动疗法可帮助加强肌力，改善耐力，避免废用肌肉的肌力减弱，减轻固定挛缩的发展。作业治疗可以改善孩子用于进食、穿衣、书写等小肌肉的精细运动控制。也可以使用特定的下肢、足部的矫形支具和助行器进行治疗，矫形支具和辅助可以通过牵拉痉挛肌肉来抑制痉挛，以帮助减轻畸形的发展。系列石膏固定可用于早期挛缩的治疗，每几天或几周更换石膏以不断增加肌肉的牵伸，然后短期应用石膏维持牵伸。石膏固定也可帮助负重。建议在使用支具治疗前先用石膏固定治疗，以缓减肌张力，并把关节保持在一个更好的位置。踝关节石膏固定最有效，也可用于膝关节、肘关节和腕关节的治疗。

药物治疗

痉挛早期减轻肌肉痉挛可减缓发展为永久损害的进程。最常用的肌松剂是巴氯芬和丹曲林。丹曲林可口服给药，通过干扰肌肉收缩支具作用于肌肉。因为丹曲林进入血循环，所有可引起全身的反应，导致全身无力和松软，特别是开始治疗时作用更明显。因为丹曲林可影响肝脏，所有每几个月需检查肝功能。巴氯芬通过减少脊髓信号发送，作用于脊髓以放松肌肉。这可以减少僵硬和非自主性痉挛。巴氯芬有片剂，可口服，但是可引起如疲劳、嗜睡等副作用。这些情况常发生于开始治疗时或剂量大量增加时。因此给予小剂量的巴氯芬进行治疗，根据患儿的耐受逐渐增加剂量。巴氯芬也可以直接注射在脊髓附近的脑脊液中（即鞘内注射），使其接近作用部位。这意味着可以使用更少的剂量，可减少全身的副作用。在麻醉下，把微泵置于腹部皮下，微泵可以持续注入药物，可能会改善痉挛。根据需要认真选择合适的方法很重要，因为鞘内注射很难被接受，不如口服药能及时停止，口服药需要终身使用。地西泮可用作治疗肌肉痉挛，但却会导致镇静作用，当痉挛状态阻碍睡眠时，镇静剂才建议使用。

外科手术

脑瘫患儿的外科手术是辅助康复治疗的有效手段，只有当肌肉挛缩产生永久性僵直和骨骼畸形时，才建议手术。5岁以下的儿童，外科手术通常只用于矫正髋关节的问题，而年龄稍大的儿童，肌肉有挛缩形成和骨关节出现畸形，才建议手术。

骨科手术须精确的找出致病肌，但这并不是一件容易的事。因为通常多块肌肉参与联合运动（如跑步）。手术对年龄的要求也十分严格：过早，则可能因为儿童的生长而病情出现反复；过迟，固定的挛缩则可能发展，那时挛缩便更加难以矫正，手术后需要石膏固定6周，康复治疗12个月，患儿才能达到术前的运动能力。另一项手术技术是选择性脊神经切断术，手术中将切断造成痉挛的的特定的脊神经，手术大而且复杂，可对于某些类型的儿童造成好的结果，但手术的创伤是不可逆转的，若施与错误类型的儿童身上可使症状加重。此外，术后患儿要留院观察数周，并要求加强康复治疗12个月。

神经阻滞治疗

神经阻滞治疗是指对控制肌肉的运动神经注射一种的麻醉剂，例如乙醇或者酚类，以此破坏中央信息传递的神经轴索，阻碍信息传递，神经外部髓鞘保存完好，通常6-18个月后，神经可以再生。这对那些只能携带运动信号控制肌肉的神经来说是一项十分有用的技术，然而对大多数神经同时携带运动和感觉信号的神经，并不适合此类治疗。

什么是肉毒毒素和治疗原理

肉毒毒素（botulinum toxin,BTX）是G+厌氧芽胞肉毒梭菌产生的噬神经蛋白。早在19世纪末人们就发现了肉毒毒素，1946年Schantz EJ 提纯出肉毒毒素结晶，1973年Scott医生首次用动物实验证实了BTX-A有麻痹眼外肌的作用，1979年Scott首次在眼肌电仪的监测下将肉毒毒素注入志愿者过度收缩的眼肌，成功地纠正了斜视，这些先驱研究证实了A型肉毒毒素能安全、有效地用于治疗肌肉失调。除用于斜视外，Scott等又开始了对肌张力障碍诸如眼睑痉挛的治疗研究，后来又拓展至其他面部肌张力障碍、痉挛性斜颈、肢体肌张力障碍的治疗（如脊髓损伤、中风后的肢体肌肉痉挛、脑瘫儿童的痉挛状态等）、脊髓损伤引起的神经原性膀胱、直肠括约肌痉挛，以及通过抑制汗腺的分泌来治疗腋臭等功能。目前是康复医学领域缓解中风、脑瘫、脑外伤、脊髓损伤等上运动神经元损伤所致的肌痉挛的首选方法之一，并能有效地改善患者的运动功能、生活自理能力。

BTX-A选择性地作用于外周胆碱能神经末梢，在神经肌肉接头处（即突触处）作用最强。肉毒毒素作用在运动神经终板的突触前膜，阻断乙酰胆碱释放到突触间隙中；神经终板逐步发生变性死亡，导致受累的神经不能刺激支配肌肉的收缩，使肌肉暂时性的力量减弱或麻痹。肉毒毒素有效作用时间一般是在3-14天之内的到达，阻滞作用可持续数3～6个月，当运动神经末梢旁生新芽，形成新的运动终板，并取代死亡的神经终板时，肌肉重新获得神经支配，并逐渐恢复功能或又重新出现肌痉挛状态。

A类型肉毒杆菌毒素（BOTOX）是一种治疗年幼脑瘫儿童痉挛状态的有效方法之一。脑瘫患儿足尖行走，早期是由于小腿肌肉痉挛造成的，故患儿不可能在行走时将足跟着地。肉毒素可阻止神经与其靶肌肉之间信号传递，减少痉挛肌的过度僵硬。BOTOX局部作用于肌肉，克服僵硬，使发育中的肌肉可以更加正常的成长和有效地进行康复治疗，增加痉挛肌的长度，减少挛缩的危险，减少外科手术的需求，增加正常肌肉生长发育的机会。虽然，注射3～6个月后，肌肉痉挛状态可能会重新出现，但肉毒素注射不是单纯为了降低肌张力，而是为了在注射后，重新获得和提高，肌群因为肌张力障碍而丧失的功能，所以注射后正规的康复治疗非常重要，即使痉挛状态可能重新出现，但会减轻，患儿的运动能力和肌力会有很大的改善。

肉毒毒素安全吗？

A型肉毒毒素是一种毒素，最初发现就是因为人们误食了变质的香肠，由于摄入大量的肉毒毒素而致死。目前推算A型肉毒毒素的使用极限为LD50 约为40单位/千克，即60公斤的人为2400单位，不过目前在临床应用的量非常小，因此是很安全的。

A型肉毒毒素治疗是安全的，尚无致畸的报告，但是毕竟经验有限，因此，妊娠或哺乳妇女不建议使用BTX-A。患有神经肌肉疾病，特别是那些影响神经肌肉接头的，如重症肌无力患者不能使用肉毒毒素。而过敏体质及对该药品过敏者、注射局部有感染或皮肤破损者、发热和急性传染病患者、严重脏器疾病患者均应为肉毒毒素注射的禁忌。

因氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素等）能加强肉毒毒素作用，使用肉毒毒素期间应禁止使用上述抗生素。另外肉毒毒素期间禁用胆碱脂酶拮抗剂、琥珀酰胆碱、箭毒样去极化拮抗剂、硫酸酶、喹尼丁、钙离子通道阻滞剂、林可霉素、多粘菌素等药物。

肉毒毒素注射当时一般无任何作用，发挥药物作用的时间需要3d至2周，因此不能过早判断治疗剂量是否不足。同时由于重复注射可造成免疫抵抗，因此不宜在注射后3个月之内追加注射，以免影响重复注射效果。一般认为3个月后治疗效果减弱时可以重复注射，此时重复注射BTXA一般仍可出现疗效，而重复注射不会发生积蓄中毒。注射后局部用冰敷；注射后局部轻轻压迫而不要按摩，在注射后的2～3小时内不要按摩局部；注射后肌肉主动收缩活动和电刺激有利于药物内化，提高药物作用。因此应该鼓励患者在注射后加强功能锻炼，而不需要休息制动。

来自20个RCT和2项荟萃分析的证据说明，用肉毒毒素治疗，肌张力明显下降，被动功能改善(减少损害，提高参加活动的能力)。越来越多的证据说明，减轻痉挛可改善主动功能，即减少活动限制。迄今为止，虽然还没有随机的临床试验，但据报道，通过减轻膝关节僵硬步态，可改善功能。降低肌张力可提高进行功能训练的可能性。因此用肉毒毒素有利于改善功能，重复使用肉毒毒素可明显改善活动能力，改善运用患肢的能力，降低护理人员的负担，是解除肌痉挛的有效方法。

肉毒毒素的副作用

肉毒毒素注射治疗可能会有一定的并发症和副作用，常发生在治疗后3～5天，当然这些副作用都会随着时间而减轻，直至消失，一般在2～4周逐渐消退。常见的有皮肤过敏，产生皮疹；注射部位麻木、疼痛；注射部位出血、血肿；“感冒样”症状；临近肌肉无力；极少数病人可发生过敏性休克。脑瘫的孩子对肉毒毒素注射大多有很好的耐受性。但是，有些孩子可能会在注射后的头几个星期出现轻微和暂时的副作用，如注射部位疼痛，最常见的副作用是一种软弱的感觉，很少有儿童会遇到腿抽筋和发烧，也有儿童大腿注射后发生临时尿失禁和便秘，但很少发生。再次注射治疗，孩子的反应会减弱。

怎样实施BOTOX？

在对痉挛型脑瘫患儿实施肉毒毒素注射治疗前，应详细检查患儿，以确保合适的儿童接受治疗，并制定治疗方案。

用肉毒素治疗儿童

为每一个孩子制定具体计划，这样预期的结果就是非常容易理解。肉毒素不建议在2岁以下的儿童身上使用。肉毒素注射治疗的使用计量很小，每块肌肉会根据需要多点注射，使治疗的肌肉放松。年幼、焦虑或不合作的儿童，可给予镇静剂。

肉毒素注射治疗后物理治疗的重要性

肉毒素注射后物理治疗是非常重要的，只有介入综合、有效的康复治疗，才可以保证效果，使肉毒素的治疗效果延长并达到最大化。家长在孩子每天的康复治疗中将扮演非常重要的角色。许多痉挛型脑瘫的孩子，肉毒素注射与物理治疗结合，可完全消除手术的需要。注射治疗后根据孩子挛缩和畸形的程度，需要选择使用连续石膏固定或合适的支具，帮助牵伸肌肉，有助于维持对注射的有利影响和改善运动控制，特别是膝、踝关节的运动控制。步态训练也是康复训练中重要的治疗项目。

我们可以期待什么？

肉毒毒素不能创造奇迹，所以并不能完全治愈脑瘫。肉毒毒素注射治疗是为康复治疗创造有效的条件，注射治疗的效果取决于痉挛程度、患儿的年龄、注射后物理治疗的方法和坚持时间。下肢痉挛的儿童，从足尖行走转为足跟足尖行走一般为注射后2周，6周后步态可以改善至最大的效果，并可以有效地训练和提高孩子的平衡功能，使步行更容易。肉毒毒素在痉挛的早期阶段使用最有效，有时，它还可以提供长期的、永久的效果。虽然许多孩子最终还会需要进行矫形手术，但肉毒毒素注射治疗，可以使手术推迟到孩子10岁或更大的年龄，接受的是简单的手术治疗，并使孩子终身只接受一次手术治疗。