乳腺癌分子靶向治疗

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，在妇女仅次于子宫癌。它的发病常与遗传有关，以及40—60岁之间，绝经期前后的妇女发病率较高。仅约1-2%的乳腺患者是男性。通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，乳腺癌男性罕见。乳腺细胞发生突变后便丧失了正常细胞的特性，组织结构紊乱，细胞连接松散，癌细胞很容易脱落游离，随血液或淋巴液等播散全身，形成早期的远端转移，给乳腺癌的临床治愈增加了很大困难。全身重要脏器的转移如肺转移、脑转移、骨转移等都将直接威胁人的生命，因此乳腺癌是严重危及人体生命的恶性肿瘤。

人们一直在努力发展新的治疗策略以降低乳腺癌的复发和转移，尽可能延长乳腺癌患者的寿命。尽管近年来,早期诊断、手术后放疗、化疗和内分泌治疗等综合手段的应用,使乳腺癌病死率呈下降趋势,但乳腺癌的复发转移,尤其是远处转移仍然是困扰临床医生的最大难题。迈入21世纪后，随着对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深入，肿瘤的治疗已进入生物治疗时代，使人类靶向性治疗肿瘤成为可能。乳腺癌分子靶向治疗就是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。由于这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点,主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用。目前靶向治疗已经成为继手术、化疗和放疗等传统治疗之外,一种重要治疗手段,并取得了令人鼓舞的治疗效果。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，其具有较好的分子选择性，能高效并选择性的杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。目前靶向治疗已经成为继手术、化疗和放疗等传统治疗之外,一种重要治疗手段,并取得了令人鼓舞的治疗效果。

下面就是比较详细的介绍分子靶向治疗如何在临床上治疗乳腺癌：

一、以HER-2为靶点的治疗。HER-2为人表皮生长因子受体-2，是乳腺癌预后不良的重要独立因素。研究表明，24%-30%的乳腺癌组织中存在HER-2受体过度表达，其过度表达导致肿瘤细胞异常增殖、侵袭性和转移危险增加。因此HER-2可以作为分子靶向治疗的重要靶点。

曲妥珠单抗(赫赛汀)是一种针对HER-2受体的高度人源化的人�鼠嵌合型单克隆抗体,用于HER-2(+)乳腺癌的治疗。曲妥珠单抗的抗肿瘤作用主要为以下2种方式:(1)直接抗肿瘤作用。包括诱导凋亡、阻断配体介导的生物功能、下调受体数量、提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤细胞生长和存活重要蛋白的表达、拮抗生长因子对肿瘤细胞生长的调控以及加快过度表达HER-2受体的降解。(2)间接作用。包括补体介导的细胞杀伤(CRC)和抗体依赖的细胞杀伤(ADCC)效应。临床应用发现,仍有部分HER-2(+)患者治疗抗拒,其原因可能为存在分泌型受体或HER-2下游信号转导通路不依赖于HER-2配体介导的异常活化。此外,胰岛素样生长因子Ⅰ型受体(IGF-ⅠR)信号转导通路的活化可能导致曲妥珠单抗耐药。p27的下调也可能通过对细胞周期蛋白依赖蛋白激酶的影响导致曲妥珠单抗治疗抗拒。另一个可能的机制是肿瘤抑制基因PTEN的失活。给予曲妥珠单抗治疗后可使PTEN降解加速,通过反义核苷酸封闭PTEN活性,可以诱导出曲妥珠单抗耐药。在PTEN缺陷的乳腺癌患者对曲妥珠单抗治疗反应性明显低于PTEN正常患者。

二、针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗。EGFR在多种肿瘤中存在不同程度的过表达。人类表皮生长因子受体(EGFR)家族有4个成员：HER-1(EGFR-1)、HER-2、HER-3和HER-4，它们与相应配体结合后，使胞内相应结构域被磷酸化，进而激活胞内MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）信号传导通路，促进细胞增殖。EGFR信号传导通路是调控细胞生长和增殖的重要信号通路，在肿瘤细胞的生长、增殖和凋亡等方面具有极其重要的作用。因此，EGFR可以作为抑制肿瘤增殖的靶点，应用于肿瘤的治疗中。。目前以EGFR为靶点的分子靶向治疗药物主要有两类：一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，这类小分子化合物可进入细胞内，抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制EGFR的信号传导；另一类是针对EGFR的单克隆抗体，主要作用于EGFR胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性，从而影响细胞的增殖。

目前已经有多种小分子酪氨酸激酶抑制剂问世,并在非小细胞肺癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌等肿瘤治疗中取得了较好的治疗效果。应用于乳腺癌治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂主要有以下药物：吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼。

西妥昔单抗(爱必妥)是针对HER-1的特异性单克隆抗体,无论是单药治疗还是联合放疗、化疗,其在EGFR表达阳性的恶性肿瘤中均有较好的抗肿瘤活性,可显著增强化疗或放疗的疗效。西妥昔单抗临床上证实对结肠癌和头颈部肿瘤有效,在乳腺癌治疗领域西妥昔单抗与化疗药物联合的临床研究正在进行中。

三、利用环氧化酶-2（COX-2）抑制剂治疗。在乳腺癌（尤其是转移性乳腺癌）中可测到COX-2的高表达。COX-2的高表达与乳腺癌的不同类型有关。在Her-2/neu过度表达的乳腺癌中，COX-2的过度表达率和表达水平明显高于Her-2/neu阴性组。因此提出，COX-2高表达可能与Her-2/neu过度表达有关。西乐葆（Celecoxib）是一种选择性COX-2抑制剂。动物实验的结果表明，西乐葆可预防致癌物诱发的乳腺癌，对乳腺癌的发生有预防作用。COX-2抑制剂可能用于乳腺癌的化学预防和辅助治疗。另外，COX-2抑制剂与化疗及赫赛汀联合治疗Her-2/neu阳性的乳腺癌可能会产生更好的疗效。

四、以肿瘤血管生成为靶点的治疗。肿瘤的生长和转移依赖于新血管生成，开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。其中研究最多的是血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示，VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。其中最大的一项研究结果提示，VEGF是无病生存期和总生存率的一项独立预后因素，且VEGF与肿瘤大小、受体阴性、突变型p53、肿瘤分化不良有关。VEGF在抑制血管内皮细胞凋亡的同时还可能抑制乳腺癌细胞的凋亡，导致肿瘤对内分泌治疗及化疗的抗拒。

贝伐单抗(avastin)是一种重组的人源化单克隆抗体,通过与血管内皮生长因子(VEGF)竞争性结合VEGF受体(VEGFR),阻断VEGF介导的生物活性,从而抑制内皮细胞的有丝分裂,减少肿瘤新生血管形成,达到抑制肿瘤生长的作用。目前贝伐单抗在大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗中取得了令人欣喜的疗效

五、针对ER(-)/PR(-)/HER�2(-)的靶向治疗。ER(-)/PR(-)/HER�2(-)三阴性乳腺癌对常规标准化疗敏感性差,也缺少有效的靶向药物作用靶点,一直是困扰肿瘤内科医生的难题。随着新型靶向治疗药物进入临床研究,有望筛选出有效的靶向药物,为临床治疗ER(-)/

PR(-)/HER2(-)三阴性乳腺癌提供有效治疗手段。西妥昔单抗在临床前期研究中显示对于HER2(-)乳腺癌有效,西妥昔联合卡铂治疗三阴性乳腺癌的一项2期临床研究正在进行中。如前所述厄洛替尼的一项临床研究显示对于三阴性乳腺癌治疗有效。拉帕替尼和pertuzumab等多靶点的抑制剂也有潜在治疗作用,并已经进入2期临床研究。C-Kit在30%的基底细胞来源乳腺癌中表达。关于C-Kit的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的一项2期临床研究显示,16例转移性乳腺癌,伊马替尼未显示出明显抗肿瘤活性,但13例患者中仅1例C-Kit阳性,4例血小板衍生生长因子受体PDGFR)阳性,对于适应证人群的选择仍需探讨。其他已经进入临床研究的靶向药物有:作用于BRCA1缺陷的二磷酸腺苷核糖多聚酶1(PARP1)抑制剂(�期临床),以及作用于Ras/Raf、mTOR等靶点的小分子化合物等。

六、利用蛋白激酶C（PKC）-α抑制剂治疗。PKC（proteinkinaseC）是一类磷脂依赖的丝氨酸/苏氨酸酶。活化的PKC使多种信号蛋白磷酸化，对胞浆到细胞核的信号传导起重要作用。PKC-α是PKC家族的一员，广泛存在于多种组织中及转化细胞系中。PKC-α在乳腺癌细胞系MCF-7中过度表达可引起细胞增殖及促进无胸腺小鼠移植后的肿瘤发生。PKC-α与肿瘤的侵袭性有关，并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。

七、开发中的新兴靶向治疗药物。目前已经进入临床前期的抗肿瘤靶向治疗药物有数十种之多，既包括作用于Ras/Rasl/MAKP、PBK/Akt等多种信号转导通路多个环节的小分子化合物，也包括多种单克隆抗体。部分显示出具有一定抗乳腺癌活性或潜能。

Sunitinib是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向作用于PDGFR、VEGFR和C-Kit蛋白在乳腺癌发生发展中起重要的作用，因此，sunitinib具有治疗乳腺癌良好的分子基础。一项Ⅱ期研究结果报道其单药有效率为17%，进一步的研究正在进行中。

法尼基转移酶抑制剂(FTIs)是另一类开发中的小分子靶向药物。其作用于Ras蛋白，阻断法尼基转移酶参与Ras蛋白的法尼基化(异戊烯化)，从而阻断Ras蛋白介导的信号传导作用，抑制肿瘤细胞增殖、生长。目前已经进入研究阶段的FTIs主要有lonafamib和tipifamib等。

Matuzumab是一种全人源化的抗EGFR单克隆抗体，具有更长的半衰期，并可降低严重的输注反应和过敏反应；panitumab是一种新型EGFR单克隆抗体。临床前期研究显示两者可能对乳腺癌有效。

靶向治疗作为一种全新的、安全有效的抗肿瘤治疗方法已经成为临床肿瘤医生治疗恶性肿瘤的一种与手术和放化疗同样重要的治疗手段。目前肿瘤的药物治疗正处于从单纯细胞毒性药物向分子、基因靶向性调控过渡,靶向治疗凭借其特异性与靶向性的优势在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用。虽然目前靶向治疗药物疗效仍然十分有限,但是相信随着人们对肿瘤发生和发展的分子和基因机制认识的不断深入,通过阻断肿瘤细胞生长的不同信号途径,联合应用多种作用不同靶点的药物或与放疗、化疗等传统治疗手段结合,将进一步提高恶性肿瘤的治疗效果,为广大肿瘤患者带来新的希望。