食管癌外科研究的现状与新动向

我国食管癌的发病率目前居世界第一位，发病人数占世界发病总数的６０％。近年来，欧美国家的食管腺癌发生率也有明显上升，目前已占全部食管癌的50%^[1]。食管癌外科治疗的发展经历了肿瘤切除，根治切除，扩大根治到综合治疗的历程，综合各种治疗之优势并有机联合的新治疗模式是食管癌治疗的新趋势。随着影像学技术的飞速发展和肿瘤分子生物学研究的进展，食管外科同时也必将走向基于此的个体化治疗。食管癌外科内容覆盖面广，本文就此领域的若干热点问题，作一介绍。

1手术方式

手术是食管癌治疗的重要方式之一，应根据肿瘤的位置、淋巴转移的规律、病人的全身情况等选择合适的手术方法，如 Sweet手术，即通过一切口手术（左胸切口或胸腹联合切口）；Ivor-Lewis手术，即经右胸和腹部双切口手术；三野淋巴结清扫，即颈、胸、腹三切口手术；食管癌微创手术，即胸腔镜或纵隔镜辅助下食管切除术。

1.1三野淋巴结清扫 三野淋巴结清扫的范围除了胸腔和腹腔淋巴结外，还包括双侧锁骨上和双侧喉返神经旁淋巴结清扫。Talita指出有喉返神经链淋巴结转移是三野清扫的适应症。 目前已有较多来自亚洲和欧洲关于三野淋巴结清扫的报道。Lerut 等^[2]报道在接受三野淋巴结清扫术后5年生存率42% (淋巴结阴性者80% ,淋巴结阳性者25%), 中下段食管癌颈部有淋巴结转移的患者可以达到27.2%的5年生存率。Hulscher 等^[3]报道三野和二野淋巴结清扫术后5年生存率分别为39％和27％，但差异没有统计学意义，而三野淋巴结清扫术后肺部并发症有显著增加。Fujita 等^[4]报道三野清扫与其他类型清扫相比,总体生存率无明显优势，主要对有淋巴转移的中上段食管癌患者生存时间的延长，而无淋巴转移或食管下段癌患者生存率无显著差别,这部分患者接受三野清扫的同时也可能发生此手术带来的并发症。目前食管癌三野淋巴结清扫是我们科室最常用的手术方式之一。总结过去的资料后，我们发现，三野淋巴结清扫能为术后提供更多的分期信息，只有颈部锁骨上或喉返神经旁淋巴结有转移的患者， 能从术后辅助化疗中获益更大。我们又发现上中下胸段食管癌都可能发生颈部淋巴结转移， 脉管浸润和肿瘤的浸润深度与淋巴结转移密切相关^[5－6]。

目前认为三野具有提高生存率的趋势，但术后并发症可能相应有所增加，因此在美国，三野淋巴结清扫并未成为常规的手术方式^[7]。三野清扫对血源性转移控制并不理想。血源性转移除与肿瘤分期、术时淋巴结转移数目有关外,还受肿瘤生物学行为影响,非单纯手术清扫能控制。尽管三野清扫有较大清扫范围,但仅是广泛的局部治疗。为降低术后复发转移率,除强调规范的三野清扫手术操作外,对于术后容易发生局部复发的患者应予放疗,容易发生血源性转移的患者予化疗^[8]。

1．2不进胸的食管癌拔脱术 vs进胸食管癌根治术 不进胸食管癌拔脱术(THE )首先由Turner ^[9]提出,近10 年应用此类手术的报道又见增多。对这种手术的安全性和疗效的评价,尚有较多争论。仅在安全性方面,由于以往认为THE由于中段食管的切除是在非直视情况下的拉脱,因此食管床出血、喉返神经损伤及胸导管损伤的发生率较高。有两个meta 分析比较了不进胸的食管癌拔脱术与进胸食管癌根治术的治疗效果。 Rindani 的meta 分析选取了1986年到1996总共5483例食管癌患者， 与不进胸的食管癌拔脱术相比， 进胸食管癌根治术术后死亡率明显高（9.5% vs 6.3%）, 而吻合口漏与喉返神经损伤较少，两种手术的术后并发症和5年生存率相近（26％ vs 24％）^[10]；Hulscher 等^[11]的Meta 分析得到了与以上相似的结果， 另外还发现进胸食管癌根治术比不进胸的食管癌拔脱术更易发生术后肺部并发症（18.7% vs 12.7%）.表1和表2示不进胸的食管癌拔脱术 和进胸食管癌根治术的临床试验结果^[12]。

1.3食管癌的腔镜治疗 进入90年代后,腹腔镜、胸腔镜等“镜下手术”得到了快速的发展,同时在上消化道外科领域中也得到了相应发展和应用。 食管癌微创手术可以分为胸腔镜下食管切除术,胸腔镜辅助下的食管切除术,纵隔镜辅助下食管拔脱术等。关于这一方面的报道近年来也逐渐增加，由于篇幅关系，只能列举国内引起关注的几个报道。杜贾军等^[13]报道手辅助电视胸腔镜食管癌切除术， 能够达到常规开胸手术相同的切除效果（淋巴结清扫数目无差别），且具有手术时间短、创伤小、恢复快等优点。陈海泉等^[14]报道由胸腔镜结合腹腔镜,颈部切口完成食管癌根治术5例。在胸腔镜下切除食管、开腹和颈部切口完成食管癌根治术15例，术中术后无胸腹部并发症及吻合口漏，无手术死亡。徐正浪等^[15]报道10 例影像监视经纵隔镜(颈部切口)食管癌拔脱术，术中出血量明显少于传统开胸术（P=0.003）。国外Bumm 等^[16] 报道不进胸食管癌拔脱术结合纵隔镜下上纵隔淋巴结清扫，其手术效果好于传统的THE.另外也有报道利用纵隔镜胸骨旁切口的非开胸食管癌切除术,使前纵隔开放,从而使气管周围的淋巴结,特别是左右喉返神经周围的淋巴结在一定程度上得以清扫。总之，镜下手术需要十分熟练的技巧,需要了解食管癌手术的每一个步骤及胸腔镜手术器械操作的准确性。随着手术人员操作技术的熟练和器械设备的进一步改进，可能有更大的应用前景。

2 新技术在食管癌术前分期中的应用

随着基础与临床医学的发展，边缘交叉学科的渗透，新理论、新观点和新技术在食管癌诊治，特别是术前分期中得到迅速发展，为食管癌的个体化治疗创造条件。

2.1 PET 在食管癌术前分期中的价值 目前食管癌术前无创的分期检查方法有： CT， 超声内镜， PET/CT（见表3）^[17－18]。复旦大学附属肿瘤医院使用CT和超声内镜用于食管癌术前分期已积累一定的经验。 CT检查发现气管食管沟淋巴结转移的敏感性和特异性分别为87.50%和98.47%,阳性预测值77.78%,阴性预测值99.23%^[19]。超声内镜在胸段食管癌术前分期中有重要作用,其T分期准确率明显高于传统CT扫描^[20]。

目前已有较多研究证实PET对于术前分期，特别是远处脏器和淋巴结转移的评估优于CT。Liberale 等^[21]对58例食管癌患者术前使用CT和PET进行评估，两者对于原发灶的检测率是相似的，但PET能发现更多的远处转移。Cerfolio 等 ^[22]最近报道PET/CT 与超声内镜下的细针穿刺相比，前者对于新辅助治疗后的淋巴结的再次评估更为准确。 Koborio 等^[23]报道18F－FDG PET 显像检测上腹淋巴结转移效果佳,但对纵隔淋巴结微小转移检出率低, 这可能是受心肌正常摄取该示踪剂而干扰转移影像的缘故; 反之, 11C－胆碱PET 显像检测纵隔淋巴结转移效果好。 2006年NCCN诊疗常规把PET检查从附加检查( additional evaluation)改为术前常规检查（workup）。复旦大学附属肿瘤医院已购置德国西门子公司PET/CT产品，探测系统由多达24336个LSO 晶体组成的39环高档PET和16排螺旋CT构成。我们将进行PET/CT在食管癌术前分期，三野淋巴结清扫指征的选择， 预测新辅助放化疗疗效方面的研究。

2．2纵隔镜在食管癌术前分期中的价值 目前纵隔镜已广泛应用于肺癌的术前病理分期， 并能指导综合治疗。但纵隔镜在食管癌术前分期中应用还很少。 可使用纵隔镜对CT或PET发现的上纵隔淋巴结如喉返神经旁淋巴结进行活检， 如证实有喉返神经旁淋巴结转移，患者应该接受三野淋巴结清扫，以期获得更好的局控率。Tangoku 等^[24]报道对拟行食管癌拔脱手术的患者行纵隔镜下纵隔淋巴结活检，如见肿瘤转移，则行常规开胸手术。另外， 纵隔镜直视下如见到患者有广泛的淋巴结转移（食道旁，主动脉弓下左喉返神经旁）和明显肿瘤外侵，宜先行新辅助放化疗。

3食管外科与多学科综合治疗

食管癌单纯手术治疗的效果很差,因此多学科综合治疗已成为发展趋势。如何根据患者的全身情况及肿瘤分期，合理采用术前新辅助治疗或术后的后续治疗，已经成为食管癌治疗的公认模式。

3．1手术后的后续治疗 食管癌患者传统的外科手术后5年生存率在15%～20％左右，因此很多研究者试图通过化疗提高食管癌的治疗效果。在欧美国家，化疗在术前被广泛采用。Kaklamanos 等^[25]的Meta 分析证实术前新辅助化疗和新辅助放化疗能提高生存率绝对值分别为4.4% 和 6.4%, 然而化疗和放化疗分别增加死亡率 1.7% 和3.4％。因此包括日本在内的亚洲国家多数主张延迟化疗的使用， 采用术后辅助化疗。在食管癌辅助治疗中应用最广泛，研究最多的方案是顺铂,5-FU和四氢叶酸(DDP/5-FU/LV)。上个世纪90年代，3个小规模的临床试验并未发现其能提高生存率。而最近的临床试验提示部分亚组患者能从术后辅助化疗中获益^[26－27]。日本9204临床试验发现术后辅助化疗能显著提高5年无病生存率，但总生存率未见显著提高，淋巴结阳性的患者获益更多^[28]。Lee等^[29] 报道在淋巴结阳性的患者中，化疗组和对照组的3年无病生存率分别为47.6% 和35.6％，两组差异有统计学意义(p =0.049)。另外一个来自日本的临床试验发现，术后长期低剂量的使用5－FU/DDP, 能显著提高有淋巴结转移，有淋巴管浸润和III期的食管癌患者的生存率^[30]。复旦大学附属肿瘤医院采用单因素分析和Cox比例风险模式的多因素分析均证实：在IVa期患者(颈部有淋巴结转移的患者) 中，化疗能显著提高患者的生存时间， 而在I期～III期患者中， 传统的DDP联合5-FU 并不能显著提高患者的生存时间。近年来，一些新药被逐渐应用在食管癌患者中，以乐沙定为基础的化疗方案在转移性食管癌中的客观有效率（包括完全缓解和部分缓解率）为40％，并且患者对其具有较好的耐受性^[31]。复旦大学附属肿瘤医院胸外科拟进行乐沙定/5-FU/四氢叶酸（FOLFOX）与顺铂/5-FU/四氢叶酸(DDP/5-FU/LV)作为术后辅助化疗在IIb,III,及IVa期食管癌中的比较的III期临床试验。

3．2新辅助治疗

3．2 。1 术前化疗 2006年Cochrane Library发布了新的数据，术前化疗 vs. 单纯手术，总共入选了2019例患者，包括9个随机临床试验（RCT）， HR(hazard ratio)0.88， 95%CI 为0.75-1.04，两组术后肿瘤复发，非致死并发症无明显差异。表4为2006年Cochrane Library主要的关于食管癌Meta分析研究。表 5列举了几个重要的术前化疗vs. 单纯手术的临床试验结果^[12]。目前对于术前化疗能否改善长期生存尚无定论,也没有有力的证据表明几个疗程的术前化疗才能使长期生存有所提高,但普遍的观点认为术前化疗对提高长期生存率价值不大。

3．2．2 术前放疗 2006年Cochrane Library术前放疗vs. 单纯手术的比较包括1147例患者，HR0.89，95%CI 为0.78-1.01，相对危险度降低11％，绝对危险度降低3％，但两组差异无统计学意义（P＝0.062）, 目前没有充分的数据证实术前放疗的价值。

3．2．3术前放化疗 术前放化疗（Chemoradiotherapy, CRT）是欧美国家食管癌治疗研究方面最活跃的领域，它通过手术及放疗杀灭局部肿瘤，通过化疗杀灭远处转移灶，术前同时放疗、化疗可以协同作用，改善局部控制，预防远处转移，从而提高治疗的生存率^[24]。表6 列举了新辅助放化疗的非随机临床试验结果（使用传统药物DDP和5－FU），表7为 近期新辅助放化疗的非随机临床试验结果（使用化疗新药）， 使用的化疗药物包括泰素、依利替康、乐沙定等^[12]。目前未发现新药能显著提高生存率或病理完全缓解率（PCR），但仍需进行进一步随访。关于新辅助放化疗的随机临床试验，Fiorica 等^[32]系统分析了6个RCTS,结果显示术前放化疗与单纯手术相比, 明显地减少了术后3年的死亡率，OR(odds ratio) 0.53 (95%CI 0.31－0.93，p=0.03)，降低了分期OR 0.43(95%CI 0.26－0.72，p=0.001)，同时亦增加了围术期死亡率，OR 2.10(95%CI 1.18－3.73，p=0.01)。表8 列举了新辅助放化疗的随机临床试验结果。

总之，通过术前放化疗得到病理学缓解的患者， 其生存时间也明显延长。 化放疗后肿瘤有残留的患者，通过手术治疗仍有30%的患者能得到长期生存，说明手术在综合治疗中具有重要地位。 如能降低围术期的并发症，新辅助放化疗的治疗模式有望提高食管癌的疗效。

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表1 食管癌拔脱术（THE）的治疗效果

Tab. 1 Results of Transhiatal Esophagectomy for Esophageal Cancer

Series	Years	Patients（n）	Perioperative Mortality（％）	5-yr Survival（％）
Gelfand et al.	1992	160	0.9	21
Gertsch et al.	1993	100	3	23
Vigneswaran et al.	1993	131	2.3	21
Dudhat and Shinde	1998	80	7.5	37
Orringer et al.	1999	800	4.5	23
Bolton and Teng	2002	124	1.6	27.3

A,adenocarcinoma;S,squamous cell carcinoma

表2食管癌开胸手术（TTE）的治疗效果

Tab.2 Results of Transthoracic Esophagectomy for Esophageal Cancer

Series	Year	Patients（n）	Perioperative Mortality（％）	5-yr Survival （％）
Wang et al.	1992	368	6.5	7.6
Lieberman et al.	1995	258	5	27
Adam et al.	1996	597	6.9	16.3
Sharpe and Moghissi	1996	562	9	18
Bossett et al.	1997	139	3.6	26
Ellis	1999	455	3.3	24.7

表3： CT，PET, ES 对食管癌术前诊断的比较

Tab.3 The comparison of CT,PET, ES for pre-operative staging in esophageal cancer

	ERASMUS hospital			Sansun hospital			Cancer hospital, Fudan university
	sensitivity	specificity	accuracy	sensitivity	specificity	accuracy	T stage	N stage
CT	84%	100%	84%	18%	99%	78%	45.7%	80%
PET	87%	100%	87%	57%	97%	86%	NA	NA
ES	NA	NA	NA	NA	NA	58%	85.7%	74.3%

表4： 2006年Cochrane library关于食管癌的met分析

Tab 4: Meta analysis regarding esophageal cancer from Cochrane library

Study	patients（n）	HR	Conclusion
术前化疗＋手术&手术	2019	0.88	两组术后肿瘤复发，非致死并发症无明显差异
术前放疗＋手术&手术	1147	0.89	相对危险度降低11％，绝对危险度降低3％
术前放化疗＋手术&手术(只有研究计划书)	规定meta分析的入组要求	/	目的：术前新辅助放化疗的疗效和安全性
THE&TTE(只有研究计划书）	规定meta分析的入组要求	/	目的：1， 比较两种手术的安全性和疗效
			2， 筛选出两种手术方式分别适合的病人

表5:术前化疗和单纯手术治疗的随机临床试验

Tab 5 : Randomized Trials of Preoperative Chemotherapy

Series	Treatment	patients（n）	Survival
			median	2-yr％	3-yr％
Nygaard et al.	术前化疗	50			3
	手术	41			9
Roth et al.	术前化疗	19	9M		25
	手术	20	9M		5
Schlag	术前化疗	34	10M
	手术	41	10M
Kok et al.	术前化疗	86	18.5M
	手术	85	11M
Kelsen et al.(Intergroup0013)	术前化疗	213	15M	35	26
	手术	227	16M	37	23
MRCOCWG	术前化疗	400	16.8M	43	32
	手术	402	13.3M	34	25

表6:新辅助放化疗的非随机临床试验结果（使用传统药物）

Tab 6:Results of Preoperative Combined Modality Therapy for Esophageal Cancer: Selected Nonrandomized Trials

Series	Patients（n）	Chemo	RT（Gy）	Resection（％）	PCR	Survival
Poplin et al.,1987	113	CF	30	49	16	12mo(median),28%2-yr
Naunheim et al.,1992	47	CF	30-36	72	17	23mo(median),40%3-yr
Forastiere et al.,1990,1993	43	CFV	38-45	91	23	29mo(median),46%3-yr,34%5-yr
Hoff et al.,1993	68	CFLE	30	75	18	24mo(median),51%2-yr
Bates et al.,1996	39	CF	45	90	46	22mo(median),40%3-yr
Malhaire et al.,1996	56	CF	37	79	38	37mo(median),55%3-yr,30%5-yr
Stahl et al.1996	72	CFLE	40	67	22	17mo(median),33%3-yr
Forastiere et al.,1997	50	CF	44	90	38	31mo(median),58%2-yr
Jones et al.,1997	66	CF	45	82	33	19mo(median),32%3-yr
Adelstein et al.,1997	72	CF	45	88	27	44%4-yr
Posner et al.,1998 2001	44	CFIfn	40-45	82	24	28mo(median),52%2-yr,32%5-yr
Raoul et al.,1998	32	CFL	45	81	56	52%3-yr
Keller et al.,1998	46	FM	60	72	17	17mo(median),27%2-yr
Bedenne et al.,1998	96	CF	30	82	20	17mo(median),40%2-yr,25%5-yr
Laterza et al.,1999	111	CF	30	78	15	14mo(median),32%2-yr
Heath et al.,2000	42	CF	44	93	26	NR(median),62%2-yr
Kleinberg et al.,2003	92	CF	44	93	33	35mo(median),57%2-yr,40%5-yr

Chemo:chemotherapy RT: radiation therapy PCR: pathologically complete response

表7：近期新辅助放化疗的非随机临床试验结果（使用化疗新药）

Tab. 7: Early Results of Recent Phase I and II Trials of Preoperative Chemoradiation

Series	Patients（n）	Preoperative Treatment	Outcome
Khrshalani et al.	38	PhIOxaliF+RT50.4Gy	pCR38%
Lafran et al.	41	PhIICPac+RT39.6Gy	pCR29%,2-yr survival 42%
Adelstein et al.	40	PhIICPac+RT45Gy	pCR23%,3-yr survival 30%
Wright et al.	40	PhI-IICFPac+RT58.5Gy	pCR35%,2-yr survival 61%
Meluch et al.	130	PhIICarboFPac+RT45Gy	pCR36%,3-yr survival 41%
Bains et al.	41	PhIICPac*2thenCPac+RT50.4Gy	pCR22%
Swisher et al.	38	PhIICFPac*2thenCF+RT45Gy	pCR21%,3-yr survival 63%,5-yr survival 39%
Ajani et al.	43	PhIICIrin then Fpac+RT	pCR28%
Ilson et al.	19	PhICIrin then C Irin+RT50.4Gy	pCR27%

Carbo,carboplatin;F,5-fluorouracil;Irin,irinotecan;Oxali,Oxaliplatin; Pac,paclitaxel; pCR, pathologically confirmed complete response; Ph,phase; S,sqramous cell carcinoma; RT,radiation therapy.

表8：新辅助放化疗的随机对照试验结果

Tab. 8:Preoperative Combined Modality Therapy for Esophageal Cancer: Randomized Trials

Series	Patients（n）	Treatment	R0 Resection(%)	PCR%	Survival
					Median	3-yr%
Urba et al.	100	化放疗	90	28	1.46Y	30
		手术	90	0	1.48Y	16
Walsh et al.	113	化放疗	NR	25	16mo	32
		手术	NR	0	11mo	6
Bosset et al.	282	化放疗	81	26	19mo	34
		手术	69	0	19mo	36

A,adenocarcinoma; C,cisplatin; F,5-fluorouracil;NR,not reported; pCR,pathologically confirmed complete response; Preop,preoperative; RT, radiation therapy; S,sqramous cell carcinoma; V,vinblastine.