老年胶质瘤的治疗

老年胶质母细胞瘤的治疗

Current Treatment Options in Oncology (2011) 12:253–262

DOI 10.1007/s11864-011-0158-0

由于人口老龄化的到来，超过65岁的新诊断的胶质母细胞瘤患者在明显增加。同小于65岁的患者相比，这组患者预后较差。分析临床证据，老年患者可以从手术切除、放疗及替莫唑胺化疗中受益。因此，大于65岁的身体健康的患者推荐手术尽可能全切，后续病灶（60Gy/30f）放疗，以及替莫唑胺同步化疗和后续6周期辅助化疗。超过65岁的新诊断或复发的胶质母细胞瘤患者都应该纳入此治疗范畴。年龄不是实施治疗的影响因素。

胶质母细胞瘤是一类侵袭性及难以治愈恶性肿瘤。一般状况良好的患者尽管通过积极手术、放疗、化疗，其中位生存期仍只为14-19个月。仅有10%的人活到5年。胶母会导致神经功能进行性缺失，包括：癫痫大发作、运动及语言功能缺失、认知和性格的改变。因此，患者常常需要格外的照顾及密切的看护，带来家庭在人力和财力上的巨大压力，以及社会医疗的不当配置。胶质母细胞瘤的治疗会带来很多并发症，手术的并发症包括：神经功能缺失及静脉血栓形成；化疗并发症包括：骨髓抑制、免疫力低下、和呕吐；放疗的并发症包括：劳累、脱发、以及正常脑组织的损伤；激素的应用会导致情绪不稳定、向心性肥胖、体重增加和高血糖。

预期寿命的提高，意味着在医学领域定义“老年”应该大于其平均值，大于65岁的人群正在急剧增加，在美国这部分人将从2000年的350万增加至2030年的700万。

胶母的发病率随着年龄在增加，平均年龄在60岁。未来，65岁以上的胶母患者会越来越多，年龄是本病的最重要的预后指标，45岁以后本病的生存期随年龄的增长直线而下。65岁以上的患者2年生存率不超过5%，而相比较，50岁以下的患者可以达到26%。但是准确的转折年龄，现有的采取治疗的各种统计模型还不能给出答案。

因为老年患者预后差、并发症多，以及治疗带来的毒性发应较重，所以，人们对老年胶质母细胞瘤的治疗犹豫踌躇，这种犹豫导致治疗的不积极，影响总的生存目标。本文就现有的关于65岁以上胶母患者的治疗的文章给予回顾，希望可以给出此类患者客观的治疗方法。

当下的治疗标准：历史性回顾

新诊断胶母的治疗在过去十年取得了巨大进步。以前<10%的患者可以活2年，大约1%可以活到5年。现研究报道，3年生存率可以达到26%-40%，5年生存率至少可以达到10%。当下胶母的标准治疗包括手术的最大安全切除，替莫唑胺同步放化疗，以及6周期的辅助化疗。Gliadel wafers被FDA批准应用于新诊断的或复发的高级别的星形细胞瘤，以及贝伐单抗应用于复发的胶母。Gliadel wafers证实在高级别胶质瘤中可延长中位生存期，而且在III级胶质瘤中的效果优于胶母中，在胶母中未见长期的生存获益。贝伐单抗仅被批准应用于复发胶母，即使在复发胶母中其生存获益仍未被证实。关于放疗+替莫唑胺+贝伐单抗联合应用是否会提高新诊断的胶母生存的III期临床试验正在进行。

现代第一批神经外科医生已经深深认识到了胶质瘤的浸润性，Cushing强调其“侵袭特性”，这种肿瘤的趋势是：“蔓延并吞没正常脑组织并使其无边界可循”；

Dandy也给出相同结论，他描述了恶性胶质瘤行半球切除术后，在对侧半球出现新的病灶；后续的研究发现在MRIT2像水肿带中也有胶质母细胞瘤细胞。同样的结果在尸检中也得到证实。运用现代技术，细胞减数外科可以比单纯活检提高总生存率。因为完全切除肿瘤后术后神经功能不产生缺失的概率非常低，所以现代手术争取在尽可能切除肿瘤的基础上不给患者带来功能障碍。

放疗应用于胶质瘤起源于1930年，标准剂量60Gy/30f的确立在1970年，一项621名患者纳入的颅内肿瘤的治疗方案的研究得出该结论。该研究认为至少接受60Gy的放射剂量可以提高总生存率。1980-1990现代技术的革新，包括三位适形及调强、立体定向放射外科，促使一些剂量升级方案应用于神经外科。不幸的是无论是加大剂量、放射手术、近距离辅助放疗，都未显示出明显的受益，60Gy仍是标准剂量。

过去30年，研究人员进行了大量的研究，看单一手段或手术联合放化疗能否解决该难题。直至2005年，Stuup的文章给人以鼓舞，新诊断的胶母通过同步放化疗及辅助6周期化疗方案，2年总生存率同步组VS单纯放疗组：27%：10%，5年生存率比为：10%：2%。这项实验自1970年手术+辅助放疗后第一次显示出化疗带来的显著进步。但该项实验将70岁以上年龄组排除在外。但是60-70岁之间的分组仍然是有效的。

为什么老年患者生存率如此低？

1、老年患者胶质瘤生物特异性不同于青年患者；2、很多有效的治疗手段不适用于老年患者；3、手术、放疗、化疗对老年患者效果差；4、激进的治疗可能导致严重的神经毒性，导致患者过早死亡。

老年胶质母细胞瘤的生物学特性

起源于先前诊断为低级别胶质瘤的胶质母细胞瘤患者（即通常说的继发性胶质母细胞瘤），预后较原发性胶质母细胞瘤要好。因为继发性胶质母细胞瘤的患者的发病率随着年龄的增长在递减，这个原因也可以作为老年患者预后差的一种解释。但是，继发性胶质母细胞瘤仅占全部胶质母细胞瘤的不到10%，所以他不能完全说明青年患者和老年患者生存存在巨大差异的原因。此外，正在进行的试验通过年龄校正分析后发现：原发胶质母细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤预后并无差异。

胶质母细胞瘤患者目前唯一的具有积极意义预后基因标记就是MGMT启动子的甲基化。目前的数据证实MGMT启动子甲基化与年龄无关，年龄不再是有意义的预后指标。目前进行的一项分析，针对83名年龄超过70岁的患者，给予替莫唑胺同步放化疗，支持MGMT在老年患者中作为临床靶标的重要性。在这项研究中，MGMT启动子甲基化的患者中位生存为15个月，2年总生存率为28%；而非甲基化的患者中位生存仅为10个月，2年总生存为10%。

一项回顾性报导认为，不同的基因改变会产生不同的预后影响。老年患者如果伴有EGFR扩增预后较好，但是伴有TP53突变的患者则预后较差。这项发现还未被完全证实。虽然还有别的基因或生物靶标被认为与老年胶质母细胞瘤预后差相关，但是目前尚无确凿证据显示老年和青年胶质母细胞瘤患者的生物学行为存在显著差异。

老年患者的治疗模式

老年胶质母细胞瘤患者中预后差的另一种可能的解释是这类病人未接受过标准的治疗。现行的标准是在EORTC/NCIC试验后建立的，即是在手术最大切除的基础上，进行替莫唑胺同步放化疗，再加替莫唑胺维持治疗。最近进行的两个大样本量临床试验分析显示，65岁以上GBM患者中，大约有1/3到1/2的患者没有接受标准的手术和/或放疗。Iwamoto等基于1994年到2002年之间接受治疗的4137例65岁以上患者进行SEER数据分析，显示随着病人年龄的增长，病人接受手术和/或放射治疗比率明显降低。在老年人中手术的比例比较低，但随着时间的推移有轻微上升（从2000年以前的60%到2000至2002期间的63%）。接受RT的比例从1997年以前的63%增长到1997至2002期间的66%。平均生存时间只有4个月。这份研究没有报导同时接受手术和放射治疗的病人数目，也没有检测治疗对总生存率的作用。另一个最近出版的SEER分析报导2836例70岁以上在1993至2005年间治疗的病人，86%这些病人中接受了某种单一治疗，只有46%同时接受手术和辅助放疗。迄今为止，关于应用替莫唑胺的模式尚未可行。

手术、放疗或化疗对老年GBM的疗效

手术

在一项从Memorial Sloan Kattering 癌症中心回顾性的研究中，394个中位年龄72岁的GBM病人，接受大体全切除的病人在死亡风险上降低60%，相比之下接受部分切除的病人是40%。Mayo Clinic关于128名超过65岁患者的序贯研究同样证实，同活检比较，手术切除会带来显著生存获益。进行手术的患者病灶均广泛强化，不位于中线，且中线移位至少1.5cm。尽管手术会带来额外的疾病风险，但也带来明显的生存获益（27 VS 15周）。放疗不能弥补手术带来的益处，手术+放疗总生存30周VS17周活检+放疗。John Hopkins进行一项回顾性病例对照研究，对比手术和活检，各40名患者，同样证明手术组生存获益。Finland进行的一项随机临床试验，比较颅内恶性胶质瘤活检和手术切除，30名患者被随机化，23名被诊断为胶质母细胞瘤，纳入分析。尽管病例数有限，但仍然观察到手术组明显的生存获益（5.6VS2.8月）。这些回顾性分析的结果需谨慎参考，因为可以手术的多为幕上、健康状况良好，病灶局限等生物学特性较好的病例。尽管有此担忧，但是有效的数据仍然支持60岁及以上健康状况良好的患者应该进行标准减数手术（见表1）。

放疗

最新公布的SEER数据库研究将近3000名超过70岁的胶质母细胞瘤患者，多因素分析显示，手术和放疗与生存改善都相关。该研究的特性使其很难决定体力状况和其他相关因素对病人的选择和结果转归的影响，但是随机资料仍然可以证实辅助放疗在老年患者中意义。2007年，一项关于85名超过70岁患者的临床试验，对手术或活检后放疗和支持治疗进行比较。放疗耐受良好，死亡风险下降1/2，中位总生存放疗组和支持治疗组比较为：29VS17周。手术切除程度可预示放疗获益患者的生存，且手术因素相对独立。两组间健康相关生活质量之间无差异。该结果强有力的证明了60岁及以上无明显生活质量下降的患者，接受辅助放疗，能够延长生存。

体力状况差的老年患者，提倡低分割放疗（疗程缩短，总次数减少，单次放疗剂量增大）。预后较差的患者，缩短治疗时间，可改善生活质量。研究最常用的低分割放疗方案为：40Gy/15f。放射生物学的观点认为，这个剂量能达到60Gy/30f相似的肿瘤控制。但是，单次剂量增加意味着神经功能的毒性风险也随着增加。因为这种迟发性的副作用常常发生在放疗结束后的数月至1年，所以预期寿命低于1年的患者发生这种毒性反应的风险相对较低。Roa等在大于60岁的老年患者中比较两组放疗方案（60Gy/30f VS 40Gy/15f），标准放疗组和低分割放疗组中位总生存为：5.1VS5.6m。基于此，作者推断低分割放疗和标准剂量放疗结果相似。迟发性神经毒性不是研究终点，在本研究方案中未做报导。这个实验组中的患者手术切除率低，相关患者体力状况较差，替莫唑胺未常规应用，所以，该试验结果很难常规应用于目前超过60岁的胶质母细胞瘤患者。

关于低分割放疗在老年患者中的角色仍存在许多问题。短程放疗会减少同步放化疗中替莫唑胺的剂量，单次大剂量放疗联合替莫唑胺化疗的安全性罕有报导。还有潜在的担忧就是，联合治疗的患者脑水肿和假性进展的发生率会增加。这种生存获益可能缘于替莫唑胺，因为同步治疗中放射性坏死的发生率明显增加，本来这种迟发性反应应该发生在治疗结束后的数月到1年。

化疗

上面提到，EORTC/NCIC试验建立了治疗胶质母细胞瘤的标准治疗方案，即：替莫唑胺同步放化疗。但是该结果将大于70岁的患者排除在外。但是，试验中30%的患者年龄在60-70岁之间。这个亚组中，可见生存获益，替莫唑胺治疗组与单独放疗组，2年总生存相比：22% VS 6%。为了降低高危患者的治疗强度，研究者对老年胶质母细胞瘤患者采用单一治疗模式（替莫唑胺或放疗单独应用）。北欧脑肿瘤研究组织将超过60岁的342名患者随机分为：1）60Gy/30f；2）34Gy/10f；3）替莫唑胺单用。从放疗到替莫唑胺进行横渡混杂评价，三组结果相似。但是，这些组的患者中位生存短（6-9.6月），其中很多患者相对年轻且体力状况好。德国肿瘤协会神经肿瘤工作组将超过65岁的412名患者随机分为替莫唑胺单独化疗组和单独放疗组（54-60Gy），数据显示放疗较替莫唑胺单独化疗有明显优势，但是两组总生存均差：7.4 VS 8.4m。表格1总结了老年胶质母细胞瘤的大型研究结果。采用目前技术发展水平治疗（手术+放疗+化疗）的研究会带来最长的生存，单一模式的试验中位生存常规低于1年。

老年患者积极治疗的耐受性

表格1为超过65岁的胶质母细胞瘤患者给予标准的手术、放疗和替莫唑胺化疗的数据公布，所有这些试验的治疗相关毒性均未报导。常见的毒性反应为血液学毒性。一项研究报导完成放化疗后，1/3的患者会发生神经症状的短暂性加剧。但是，大多数的神经功能缺失在增加激素应用后可逆转，可能归功于肿瘤假性进展。目前为止，没有数据显示标准三维治疗模式会“缩短”生存预期，但是大量的数据显示老年患者可以耐受胶质母细胞瘤标准治疗，并从中获益。

虚弱的老年人群（相较于任何年龄患者，严重的医学并发症和较差的体力状况），MGMT状态有益于制定治疗计划。非甲基化的患者总生存较差，从标准治疗的获益较少。所以，MGMT非甲基化患者最好降低治疗强度，需要进一步研究评价新的治疗方案。MGMT启动子甲基化的患者，联合治疗的危害收益比高，同步放化疗应该被慎重考虑。