多囊肾

多囊肾(polycystic kidney disease)是肾囊性疾病中最常见的一种，它属遗传性疾病。在1888年此病首次被描述。据尸体解剖检查材料，其发病率约为1:500，且仅1／6的患者在生前因有症状而被发现。另据报道，长期血液透析患者中约10％、肾移植患者中约5％为多囊肾。根据遗传学研究，多囊肾分为常染色体显性遗传性多囊肾(ADPKD)和常染色体隐性遗传性多囊肾(ARPKD)两类，叙述如下。
一、常染色体显性遗传性多囊肾(ADPKD)
常染色体显性遗传性多囊肾又称成人型多囊肾，是常见的多囊肾病，其发病率约为1／500～1／1 000，美国约有50万患者(Gabow，1993)。由于分子遗传学的发展，对本病的认识日益深入；由于早期发现、早期诊断和治疗，以及降压药、新抗生素的应用，大大改善了预后，并提高了患者的生活质量和延长了生存期。1949年Rall和Odel报道多囊肾患者死亡平均年龄为49岁，而1984年Churchill报道70％患者在50岁时尚未发生终末期肾功能衰竭，73岁时仍有50％患者还处于肾功能代偿阶段，大多数病人不需透析或移植仍可以正常生活。
(一)遗传学特点
ADPKD为常染色体显性遗传，外显率为100％.，其特点是具有家族聚集性，男女均可发病，两性受累机会均等，连续几代均可出现患者，每个子代均有50％，机会由遗传获得病理基因。ADPKD的致病基因有两个位点，即16号染色体短臂l区3带的第3亚带(16P13.3)(Reeders等，1986)和4号染色体长臂1区3带的第23亚带(4q13.23)(Peters等，1993)。部分ADPDK患者无明显家族史，可能与基因突变、环境和流行病学因素强烈影响致使ADPKD形成基因的表达有关。有研究指出，ADPKD囊肿形成主要与细胞外基质(ECM)的异常、肾小管上皮细胞的异常增生和分化、囊腔内液体的分泌和积聚有关，基因突变可引起ADPKD，基因表达产物多囊蛋白-1功能缺失是肾囊肿发生与发展的主要原因。
(二)病理
大多数患者的病变在胎儿时期已存在，随时间推延而逐渐长大，常在成年时才出现症状。通常病变呈双侧性，但病变程度可有不同。其病理特征为全肾布满大小不等、层次不同的囊肿，自米粒大小至直径数厘米不等。大多数在囊肿之间仍可辨认较正常肾实质存在。剖面难以辨认乳头和锥体，肾盂肾盏明显变形，囊内有尿样液体，出血或感染时呈不同外观。根据囊液钾、钠、氯、氢离子、肌酐和尿素浓度测定以及结合细胞学特点，可了解其起源，即近端或远端肾小管囊肿。光镜下发现囊肿间有肉眼不能见到的正常组织，以及继发性肾小球硬化、肾小管萎缩或间质纤维增殖。囊壁上皮多呈低立方细胞。透视和扫描电镜检查显示囊壁为单纯简单上皮，细胞缺乏尖的微绒毛，含有少量线粒体和其他细胞器。
由于囊肿上皮细胞增殖、细胞分泌功能改变以及囊肿周围组织受损等使囊肿呈进行性增大，这样会使肾实质受压、并发症发生，造成功能性肾实质日益减少，最终导致终末期肾功能衰竭。
(三)临床表现
ADPKD是多系统全身性疾病，其病变除肾脏外，可有心血管系统、消化系统及其他系统异常。典型的ADPKD症状出现于30～50岁，包括镜下或肉眼血尿、疼痛、腹块、胃肠道症状及高血压等。临床表现与其严重程度差异较大，应引起重视。Dalgaard分析350例的临床表现，以疼痛、腹块与肾功能损害三项为最重要。
1.疼痛是最常见的早期症状，疼痛多为腰背部或胁腹部胀痛、钝痛或肾绞痛。因肾脏内囊肿增大、囊内急性出血或输尿管梗阻所致，如有囊内出血或并发感染可使疼痛加剧，血块或结石阻塞输尿管时则可有肾绞痛。
2.血尿1／4～1／2的患者病史中有血尿，程度不一。严重时血块可以堵塞输尿管。结石、感染是引起血尿的主要原因。但是50岁以上患者出现血尿时，应注意同时发生恶性肿瘤的可能。
3.感染l／2～2／3患者会发生尿路感染，女性居多。感染发生于肾实质或囊肿内，一般为单侧性，表现为体温升高、寒战、腰痛、尿路刺激症状。
4.结石伴有结石者并不少见，约1／5患者合并肾结石，钙盐和尿酸盐结石均可发生。尿中枸橼酸水平下降、感染因素存在都与结石形成相关。
5.腹块为主要体征，体检时可触及一侧或双侧肾脏，呈结节状。单侧者占15％～30％，双侧者占50％-80％，单侧者并非没有疾病，只是一侧病理发展缓慢。
6.高血压 为部分患者首发症状，约60％以上患者在肾功能损害发生之前早已出现高血压。其发生与肾内缺血和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活有关。高血压会引起肾功能损害、心脏疾病及颅内出血等，这些因素影响其预后。
7.肾功能损害 急性肾功能损害与失水、感染、梗阻等诱发因素有关。慢性肾功能衰竭其病情表现与其他肾病所致类似，但一般无贫血，全身状况较好。血液透析的治疗效果较好。
(四)并发症
1.其他脏器囊肿 可见于肝、胰、脾、肺等处，以肝囊肿为最常见。囊肿的发生率达30％～40％，反之，所有的肝囊肿患者中亦约有一半同时有多囊肾。肝囊肿可为单个或多个，局限于一叶或分布全肝，大小不一。囊壁多衬以单层立方上皮，囊液淡黄澄清，不含胆汁。囊腔基本上不与胆管系统相沟通。肝功能不受影响。10％患者有胰腺囊肿，5％左右有脾囊肿，结肠憩室的发生率为38％，有结肠憩室者死亡率高。肾移植时应注意这一情况，并及时处理。
2.心脑血管病变 除高血压外，可伴发左心室肥大、二尖瓣脱垂、主动脉瓣闭锁不全、颅内动脉瘤等疾病。伴发颅内动脉瘤的患者约4％～16％。患者有心悸、胸痛，应注意听诊及做超声心动图、动脉造影等以明确诊断。
(五)诊断
多囊肾患者多见腰背或胁腹部疼痛、血尿、腹块等，做B型超声、静脉尿路造影而被发现病变。如有家族史、高血压、肾功能损害及伴有多囊肝、胰腺囊肿、颅内动脉瘤等，诊断并不困难。进一步明确诊断依赖于实验室和影像学检查。
1.尿常规 患者早期尿常规无异常，中、晚期时有镜下血尿，部分患者出现蛋白尿，伴结石和感染时有白细胞。
2.尿渗透压测定 最大尿渗透压测定是肾功能受损的敏感指标，与肾功能不全程度一致。当囊肿数目增多，肾脏增大，无囊肿肾实质比例减少时，肾浓缩功能受损更加明显。
3.血肌酐测定随着肾代偿能力的丧失，血肌酐呈进行性升高。
4.影像学检查B型超声可清晰显示双肾增大，并存在许多液性暗区。若囊肿太小，也会见到无数异常的小回声复合体布满肾实质。
尿路平片显示肾影明显增大，外形不规则。如囊肿感染或肾周围炎，肾及腰大肌影像不清晰。静脉尿路造影显示肾盂肾盏受压变形，形态奇特呈蟹爪状，肾盏扁平而宽，盏颈拉长变细，常呈弯曲状(图85—2)。

CT显示双肾增大，外形呈开花样改变，有相当多充满液体的薄壁囊肿，其CT值与水相同，且无对比增强。大囊肿明显而突出，非常小的囊肿可能由于部分容积效应，而引起诊断上的困难。成人型多囊肾患者约1／4～l／3能发现肝囊肿，偶尔见到脾、胰腺囊肿(图85—3)。

在鉴别诊断上，B超和CT区别囊性和实质性占位有重要的意义。逆行尿路造影及其他泌尿道内器械操作易引起感染，应尽量避免。
5.基因分析技术 近年来，基因连锁分析技术已证明至少有3种基因突变可引起ADPKD，即PKD1、PKD2和PKD3。PKD1是最普遍的，约占所有病例的85％~95％，其致病基因位于染色体16P13.3；PKD2位于4q13.23；第三种变型尚未被最后确定。有人从8个女性患者提取76个囊肿进行细胞系分析，其中62个囊肿被发现是单克隆，单克隆的囊肿达82％。PKDl基因中紧密连锁的两个多态性标记CKG8、EJ1，证实了囊肿有染色体缺失，属同一单倍型缺失。研究用3’HVR进行连锁分析，证明3’HVR与ADPKD是关联的。目前采用基因连锁分析技术，通过鉴定3’HVR的存在，判断受检者是否带有致病基因，因此，有可能在发病前或术前作出诊断。但是，应用此项技术进行诊断时，应注意约有10％的患者，若基因不与第16号染色体连锁，而不能准确地判断。基因技术作为诊断手段近阶段仍为实验室研究和探索阶段，并受价格昂贵、设备条件及认识水平等限制，尚不能广泛和随机应用。
(六)鉴别诊断
1.肾积水 临床上双肾积水虽亦可导致双侧腰痛、腹块以及肾功能损害，但B型超声和静脉尿路造影显像完全不同于多囊肾，可以明确诊断。
2.肾肿瘤 双肾肿瘤在临床上少见，静脉尿路造影显示为肾占位、往往肿瘤居肾脏一极，不像多囊肾的囊肿广泛分布，总肾功能常无异常，B型超声显像和CT可以明确区分囊性与实质性占位。
3.肾错构瘤静脉尿路造影难以正确判断，但双侧肾错构瘤约占50％以上，有多发性的特点。典型的病例不难被B超或CT所诊断，同时存在结节性脑硬化者，对诊断有提示作用。而遗传性斑痣性错构瘤具有视网膜和小脑先天性血管瘤病、胰腺囊肿或肿瘤，可伴发双肾多发性囊肿或腺癌，其各种临床表现及B型超声、CT显像等均有助于鉴别。
(七)治疗
应采用对症及支持疗法，主要是控制高血压和预防感染。早、中期多囊肾患者可采用囊肿去顶减压手术。对肾功能衰竭终末期患者可考虑长期透析，晚期多囊肾患者有条件的应做同种异体肾移植。
1.对症及支持治疗无症状患者可以如正常人饮食起居，不必过多地限制活动。肾明显肿大者，应注意防止腰、腹部外伤，以免发生肾囊肿破裂。高血压时，应限制钠盐摄入，选择降压药物治疗。当有血尿时，首先应减少活动或卧床休息，尽快明确血尿原因，并给予相应治疗。发生肾实质或囊内感染，应采取积极的抗感染等措施。病原菌以大肠杆菌、葡萄球菌为主，也有可能为厌氧菌感染。应用广谱抗生素如青霉素、头孢菌素类、喹诺酮类药物，感染严重时，可以联合用药。若确定为囊内感染，施行B型超声引导下穿刺引流及囊液细菌学检查，确定病原菌，有利于抗生素的选用。多囊肾合并梗阻性结石难以单独处理结石，由于囊肿的压迫、囊肿的数目多，肾盏扩张程度和肾内的通道不如所希望的那样通畅，碎石或内镜取石都有技术上的困难。任何器械操作都可能引起囊肿感染，结石是反复感染的主要原因，使感染不易控制。因此，患者不能自行排出结石则应考虑手术治疗。
2.囊肿减压术 Rovsing提出的囊肿减压术曾被较广泛采用，但对这种手术能否改善肾功能和延长生命，一直有争论。国内自上世纪60年代以来，多数医院采用此法治疗，并有较长时间随访结果。由于囊肿减压术保护了余下的正常肾单位免遭挤压和进一步损害，使肾缺血状况有所改善，部分肾单位的功能得到恢复，延缓了疾病的发展。其优点为对早、中期患者有降低血压、减轻疼痛、改善肾功能、提高生命质量、延迟进人肾功能衰竭终末期等作用。手术效果取决于病例的选择，对无意中发现的无症状者一般不作手术治疗，应定期检查和随访。如病情进展加快，症状明显，肾功能下降，血压持续性升高，应及早施行手术。手术时用冰盐水局部冲洗降温以减轻灼热对肾脏的损害。囊肿减压时大囊肿必须减压，小囊肿和深层囊肿也不摒弃。晚期患者减压治疗已无意义，手术可加重肾功能损害。两侧手术间隔时问以3～6个月为宜。多囊肝不宜同时处理。近年亦有采用腹腔镜囊肿减压术治疗多囊肾者，由于多囊肾布满大小不等、数目甚多的囊肿和微创手术范围的限制，不能彻底减压所有囊肿，故不宜常规采用，仅适合处理多囊肾大或较大的囊肿，以改善部分肾功能和症状。
3.透析与移植进入肾功能衰竭终末期时，应按尿毒症相应的治疗原则处理，透析治疗是必须的。由于肾和肝肿大，不宜腹膜透析，而采用血液透析。多囊肾囊壁能产生多量红细胞生成素，患者常无贫血，血透能维持较长时间，疗效较佳。患者血球压积和血黏度相对较高，易形成血栓，故应采取相应措施避免瘘管堵塞。晚期多囊肾患者适宜时可做同种异体肾移植术。若供肾来自亲属，必须确定供者不是风险患者，最好应用基因诊断技术确定。多囊肾患者同时伴发的疾病如脑动脉瘤、结肠憩室、胰腺囊肿或瘤等，增加了术后处理的困难，影响移植效果。病肾是否切除至今仍有分歧。大多数学者认为以下情况应考虑肾移植前切除病肾：①严重的出血或感染；②伴重度高血压；③伴发肾肿瘤；④压迫下腔静脉；⑤难以控制的疼痛。
4.中药治疗 中医以温阳益肾、健脾利水为治疗原则，选用茯苓、白术、陈皮、泽泻、巴戟天、淫羊藿、补骨脂、制附子、白芍、干姜、薏苡仁等药治疗取得一定疗效。
(八)预后
有无症状及发病年龄对患者的预后有较大关系。Hatfield统计1组58例中，32例始终未出现症状，其中27例平均寿命达70岁以上。另1组报道症状出现后平均寿命为4～13年不等，50岁以上者预后较差。女性患者在病程早期并不妨碍妊娠及生育过程，但病程较晚则易并发高血压及孕毒症。多囊肾属遗传病，患者的子女出生时携带致病基因之可能性为50％，在青年期以后宜做各种非侵人性检查，包括家属调查及基因诊断，以及早发现风险患者。由于此病目前无有效的治疗方法，降低多囊肾的发生率非常重要。多囊肾患者生育与否，对减少本病发生率有一定关系。
三、常染色体隐性遗传性
多囊肾(ARPKD)
常染色体隐性遗传性多囊肾(ARPKI))又称婴儿型多囊肾，此型并不多见。系常染色体隐性遗传疾病，可同时见于兄弟姐妹中而父母则无表现。多数在生后不久死亡，极少数较轻类型的患者可存活至儿童期或成年。
(一)遗传学特点及分型
ARPKD是常染色体隐性遗传性疾病，其致病基因位于第6号染色体。Blyth和Ochenden(1971年)将ARPKD分为四种类型。
1.围生期型 围生期时已有严重的肾囊性病变，90％集合管受累，并有少量门静脉周围纤维增殖。死亡于围生期。
2.新生儿型 出生后1个月出现症状，肾囊肿病变累及60％集合小管，伴轻度门静脉周围纤维增殖。几个月后由于肾功能衰竭而死亡。
3.婴儿型出生后3～6个月出现症状，肾囊性病变累及25％肾小管，表现为双肾肿大，肝脾肿大伴中度门静脉周围纤维增殖。于儿童期因肾功能衰竭死亡。
4.少年型 肾损害相对轻微，仅有10％以下的肾小管发生囊性变，肝门静脉区严重纤维性变。一般于20岁左右因肝脏并发症、门静脉高压死亡，偶见肾功能衰竭。
(二)临床表现
临床表现因发病时期及类型而不完全相同，起病极早，出生时即肝、肾明显肿大，腹部膨胀。肾体积相对巨大，质硬，表面光滑。在新生儿期常因巨大的肝、肾妨碍横膈活动造成呼吸困难而死亡。有时也伴有肺发育不全。肾功能衰竭也是此阶段死亡的原因。婴儿期除病肾程度进展外，常有贫血、肾性胃萎缩和高血压，生长发育不良。少年期临床上出现门静脉高压，肝功能不全和食管、胃底静脉曲张明显。继发于门静脉高压的脾肿大和脾功能亢进表现为白细胞、血小板减少和贫血。有时伴有肝内主要胆管扩张(Caroli征)。
(三)诊断与鉴别诊断
通过病史、体检及影像学检查，一般均能做出诊断，其中当怀疑ARPKD时，应仔细询问三代家族史，应符合常染色体隐性遗传的特点。
B型超声显像围生期型子宫内羊水过少，对胎儿和新生儿显像为增大的肾脏，呈均质的高回声，尤其与肝回声比较更明显。正常新生儿肾、肝内回声相同。随时间延长，肾功能损害加重，ARPDK肾脏会缩小，而不是增大。静脉尿路造影延迟显像肾影，而肾盏、肾盂、输尿管不显影。应与双肾积水、多囊性肾发育异常、先天性肝纤维增殖和肾母细胞瘤(又称Wilm’s瘤)鉴别。双肾积水在儿童常因肾、输尿管、膀胱或尿道畸形为多见。多囊性肾发育异常不伴有肝病变；先天性肝纤维增殖症无肾病变；而Wilm’s瘤大多为单侧，双侧仅占5％～l0％，肾功能存在，B型超声显像表现为不均质肿块，髓质为低回声。为进一步明确诊断可CT证实。
(四)治疗
至今无特殊治疗方法，预后极为不良。出现高血压及水肿时应限制钠盐摄入，应用降压药、襻性利尿剂如呋塞米(速尿)等。门静脉高压症引起上消化道出血常危及生命。由于肾功能不全和感染，不宜施行引流术。由于肾、肝同时损害，血液透析和肾移植往往亦不能达到预期的治疗效果。