骨肉瘤诊疗规范

骨肉瘤诊疗规范

前 言

骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤，其治疗是以新辅助化疗和手术为主的综合治疗。我国不同医疗机构间骨肉瘤治疗水平差距较大，某些地区肢体骨肉瘤仍以截肢为主，总体治疗水平和国际上尚有一定的差距。要提高骨肉瘤治疗的整体水平，除早期诊断外，尚需进一步规范骨肉瘤的诊断和治疗，积极开展相关临床研究以期寻求更好的诊断和治疗策略与手段。

本诊断治疗规范的目的：一是提高早期诊断水平、减少漏诊和误诊；二是规范诊疗，提高骨肉瘤诊疗质量，降低非规范治疗带来的生存率损耗和医疗资源浪费；三是规范骨肉瘤的诊疗行为，保障医疗安全。

本规范起草单位：北京大学人民医院

本规范主要起草人：郭卫

目 录

前 言................................................ II

一、范围......................................................................................................... 1

二、术语和定义............................................................................................ 1

三、骨肉瘤诊疗流程.................................................................................... 1

四、骨肉瘤诊断规范说明........................................................................... 3

（一）诊断依据................................................................................... 3

（二）诊断......................................... 6

（三）骨肉瘤的分类和分期............................ 6

（四）鉴别诊断..................................... 6

五、骨肉瘤的治疗规范说明....................................................................... 7

（一）治疗原则..................................... 7

（二）术前化疗..................................... 8

（三）手术治疗..................................... 8

（四）术后化疗..................................... 9

（五）骨肉瘤肺转移的治疗............................ 9

（六）放射治疗.................................... 10

六、随访...................................................................................................... 10

附录A 骨肉瘤分类...................................... 12

附录B Enneking外科分期............................... 123

附录C Huvos化疗坏死率评价............................. 14

附录D保肢术后肢体功能评价................................................................ 15

一、 范围

本规范制定了骨肉瘤的诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。

本规范适用于具备相应资质的卫生机构及其医务人员对骨肉瘤的诊断和治疗。

二、 术语和定义

骨肉瘤，又称成骨肉瘤，是源于间叶组织的恶性肿瘤，以能产生骨样组织的梭形基质细胞为特征，虽然在肿瘤中也可以见到纤维或软骨组织，或两种都有，但只要见到肉瘤基质细胞直接产生的骨样组织，其肿瘤的性质则为骨肉瘤。

三、 骨肉瘤诊疗流程

骨肉瘤诊断与治疗流程见下图。

图1 骨肉瘤诊断与治疗流程

四、 骨肉瘤诊断规范说明

（一）诊断依据

1.危险因素

（1）骨肉瘤发病高峰年龄为15-25岁，男女比例1.5:1。

（2）环境污染、生活习惯和饮食等没有明显的相关性。

（3）创伤不能引起骨肉瘤，但有的患者是因为创伤而发现了骨肉瘤。

（4）身材高大的人群比身材矮小的人群骨肉瘤的发病率高，可能与青春期增长速度过快有关。

（5）中年后发生骨肉瘤与畸形性骨炎（Paget病）有关，放射性损伤可能继发骨肉瘤，纤维结构不良可能恶变为骨肉瘤。

（6）Li-Fraumeni综合征（遗传性p53基因突变）和遗传性视网膜母细胞瘤（RB基因突变）易继发骨肉瘤

2.症状

症状基本上持续超过几周或几个月。骨肉瘤最常见的临床表现是疼痛和肿块。疼痛可放射至临近关节，初期疼痛多为间断性隐痛，随病情发展疼痛逐渐加重，多发展为持续性疼痛，休息、制动或者一般止痛药无法缓解。

3.体征

体格检查可能发现局限肿块，有压痛。运动受限，局部发热和毛细血管扩张及听诊上的血管杂音。在病情进展期，常见到局部炎症表现和静脉曲张。病理性骨折发生在5-10%的病人中，多见于以溶骨性病变为主的骨肉瘤。肿瘤突然的增大要怀疑继发的改变，如囊内出血。骨骺虽是骨肉瘤进入骺端的屏障，但极少数病例中，肿瘤侵及或穿透骨骺，出现关节积液，有些病例可经骨骺穿入关节。肿瘤晚期可有局部淋巴结肿大，一般为吸收所致的淋巴结炎，个别见于淋巴结转移或受侵。早期一般状态较好，消瘦、精神萎靡及贫血常在出现肺转移以后发生。

4.辅助检查

（1）血液检查

血浆碱性磷酸酶（AKP）和乳酸脱氢酶（LDH）中度至大幅度的升高，大多数病例可以观察到AKP的升高，且与肿瘤细胞的成骨活动有关，但是肿瘤组织中AKP水平和血浆中AKP水平没有确切的数量关系。较AKP的诊断价值更为重要的是该指标对于预后的意义，如果手术完整的切除了肿瘤，AKP可以下降至正常水平；如果术后该指标没有下降到正常水平，或仍处于较高水平则多提示存在肿瘤转移或肿瘤有残留。

（2）影像学检查

①X线检查：大多数病例X线表现为成骨及溶骨的混合性骨破坏。当肿瘤穿破皮质，侵入到软组织内形成最具特征的骨膜反应，如垂直于骨膜呈放射样平行排列的针状骨膜反应，即怒发冲冠征，或排列成由骨膜上一点向外放射，即日光放射征；或Codman三角，是骨膜被肿瘤反复顶起，骨膜反应性成骨，骨膜中断形成。

②计算机断层扫描（CT）：CT（平扫加增强扫描）可以更清晰地显示肿瘤骨的病变范围，软组织侵袭情况及肿瘤与主要血管的关系，是外科手术界限制定的重要依据之一。胸部CT检查可早期发现是否存在肺转移和其它明显的肺部病变。

③ MRI：在观察骨肉瘤软组织侵袭范围方面，起到积极的作用，还是显示髓腔内浸润范围的最好方法。在保肢手术中，对瘤骨扩大切除长度定位有关键的指导作用。

④骨扫描：骨肉瘤在同位素骨扫描上表现为放射性浓聚，浓聚范围往往大于实际病变。在骨肉瘤的定性或定位诊断方面，起到一定的参考作用。对肿瘤有无其它骨的转移，是否存在多发病变以及有无跳跃灶的判断很有帮助。

⑤血管造影：可以了解肿瘤的血管丰富程度，判断肿瘤的血管来源，化疗前后血管造影的对比可以作为评价化疗效果的重要指标。还可发现血管是否被肿瘤推压移位或被肿瘤包绕，为判断切除肿瘤时是否需要切除血管并做修复的准备。

（3）组织学诊断

穿刺或切开活检，组织病理学是骨肉瘤的确诊依据。在治疗开始前，应获得病理学诊断。应加强病理科医生相关培训，诊断有困难需要行临床、影像和病理三结合联合会诊确认。

显微镜下，成骨肉瘤的组织学特征是由恶性梭形细胞产生的骨样基质，梭形细胞需紧邻骨样基质，正常的成骨细胞排列在骨样基质周围。肿瘤组织细胞多种多样，肿瘤细胞呈梭形或不规则形，细胞体积较大，核深染，核浆比例增加，核分裂，特点是肿瘤细胞的异型性。病理学诊断的关键有赖于肿瘤基质细胞产生的骨样基质（嗜酸性透明物质）的存在。

（二）诊断

骨肉瘤的诊断依靠病史、症状、体征、实验室和影像学等临床资料基本可以得以确立。骨肉瘤的确诊依据是组织病理学检查结果，诊断有困难，应行临床、影响和病理三结合来确定。

（三）骨肉瘤的分类和分期

1.骨肉瘤的分类：参照WHO 2002年骨肿瘤分类（见附录A）。

2.骨肉瘤的分期：骨肉瘤的外科分期诊断标准参照骨和软组织恶性肿瘤的1980年Enneking分期（见附录B），实际也是根据GTM进行分期。I期是低度恶性肿瘤，II期是高度恶性肿瘤，I、II期肿瘤在根据解剖间室分为间室内（A）和间室外（B），发生转移的病例都属于III期。

（四）鉴别诊断

1.慢性骨髓炎：慢性骨髓炎发病隐匿，病人主诉为轻至中度骨痛，无全身症状，很少有功能障碍。实验室检查很少有阳性发现，大部分病人血沉轻度增快，血培养很少阳性。X线表现为干骺端髓腔内斑片状、虫蚀样骨破坏和层状葱皮样的骨膜反应。骨髓炎的骨破坏同时有骨质增生，骨破坏与修复性、反应性增生同时存在。当骨破坏广泛后则多有死骨出现，死骨是诊断骨髓炎的特殊征象。骨髓炎的破坏有想骨骺蔓延的倾向。骨髓炎的病程进展后软组织肿胀可逐渐消退，无软组织包块出现。活检有助于诊断。

2.尤文肉瘤：尤文肉瘤是儿童第二位常见的原发恶性骨肿瘤，常发生于长骨和骨盆，经常侵犯骨干。骨膜反应可呈葱皮样改变，但增生的骨膜中多可见到不规则的骨破坏，临近软组织也往往有瘤组织侵入，CT和MRI可清楚显示。临床上多疼痛剧烈，伴有发热、白细胞轻度升高。

3.骨巨细胞瘤：骨巨细胞瘤好发年龄为20-40岁，常见于长骨骨端，偏心的圆形或椭圆形溶骨性破坏，逐渐向四周膨胀性发展，但以横向发展更明显。肿瘤膨胀改变明显后受侵骨皮质变薄，骨外膜在皮质外有新生骨形成，形成薄的骨包壳。包壳可呈分页状、多房状，则X线平片表现为多房样，包绕溶骨性破坏密度减低区，其内不见钙化或骨化致密影。

4.疲劳骨折：疲劳骨折多见于新兵和各种运动员，发病部位以跖趾骨多见，其次为胫骨。主要表现为局部隐痛或钝痛，负重行走后加重，休息后好转。查体见局部牙痛，有时有局部软组织肿胀，少数病人可触及硬块。X线表现为局限性大量平行骨膜反应、骨痂及大量骨髓内生骨痂，MRI可发现骨折缝。

鉴别诊断主要通过病史、影像学和组织病理检查。

五、 骨肉瘤的治疗规范说明

（一）治疗原则

骨肉瘤的治疗以大剂量个体化新辅助化疗和手术为主。目前，在新辅助化疗和正确的手术方案的基础上，5年无瘤生存率为50％－70％。手术的方案应根据术前化疗的效果及肿瘤的外科分期而定。此外，还要参考病人、家庭的意愿，病人的年龄、心理状态，肿瘤的部位、大小，软组织、神经血管束的情况，可预见的术后功能等。有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大幅度地根治、控制肿瘤，提高治愈率，改善病人的生活质量。

（二）术前化疗

II、III期骨肉瘤的化疗应该在骨肿瘤专科进行，并由具有足够经验的骨肿瘤专家或在其指导下施行。化疗的疗效评价参照临床、影像和术后Huvos化疗坏死率分级（见附录C）。

推荐药物：阿霉素、顺铂、大剂量甲氨蝶呤和异环磷酰胺。

给药方式：序贯用药和联合用药，静脉或动静脉联合给药（甲氨蝶呤和异环磷酰胺不适合动脉给药）。

用药时间：1-2周期，1-2个月。

（三）手术治疗

1.手术治疗原则

手术切除是骨肉瘤的主要治疗手段，分为保肢手术和截肢手术，现在90%以上的肢体骨肉瘤患者可成功保肢。在保肢成为肢体肿瘤外科治疗的主流的今天，患者的生存率并未下降，局部复发率为5-10％，与截肢治疗的生存率，局部复发率相同。骨肉瘤广泛性切除术为在肿瘤周围正常肌肉和软组织内切除，截骨在MRI确定的髓腔内肿瘤侵犯范围上3-5cm，肿瘤切除各外科边界均为阴性。

2.保肢手术的适应症

（1）四肢和部分中轴骨的肿瘤，软组织内的侵犯中等程度。

（2）主要神经血管束未被侵犯，肿瘤能获得最佳边界切除。

（3）无转移病灶或转移灶可以治愈。

（4）病人一般情况良好，无感染征象，能积极配合治疗。

3.保肢手术的禁忌症

瘤体巨大、分化极差、软组织条件不好的复发瘤，或者肿瘤周围的主要神经血管受到肿瘤的侵犯以截肢为宜。

4.保肢手术的重建方法

保肢手术的重建方法包括瘤骨骨壳灭活再植术、异体骨半关节移植术、人工假体置换术（最常用）和关节融合术等。

5.保肢术后肢体功能评价

参照1993年美国骨肿瘤学会评分系统（MSTS评分）（附录D）。该功能评分系统是基于分析疼痛、功能活动及心理接受程度等全身因素及分析上肢（手的位置，手部活动及抬举能力）或下肢（是否需要外部支持，行走能力和步态）的局部因素而建立的。这六种因素的每一种分为0,1,2,3,4,5六个级别。

（四）术后化疗

1.药物选择

术前化疗敏感：维持术前化疗药物种类和剂量强度。

术前化疗不敏感：加大剂量强度或加用二线药物，如紫杉醇、VP-16、VEGF拮抗剂等。

2.给药方式

序贯用药和联合用药

3.用药时间

5-6个月（4-5周期），保证化疗剂量强度

（五）骨肉瘤肺转移的治疗

肺转移灶治疗的关键是早期发现，早期治疗，应行改变化疗方案，增大药物剂量或尝试新的药物，并积极手术切除肺转移灶。

（六）放射治疗

目前已不属于原发骨肉瘤的常规治疗之一。由于单纯保肢手术的局部复发率较低，缺乏使用辅助放疗的适应症。成骨肉瘤放疗所需的有效剂量很高，约6000cGY，虽然7000－8000cGY的剂量效果更好，但对周围正常组织的损伤也大。在联用高剂量放疗和化疗，仍可以发现存活的肿瘤组织，因此，放疗不能单独作为大多数骨肉瘤的首要选择。在某些特殊的病变区，如头面部或脊柱，或保肢术后复发，患者拒绝截肢或无法再次手术的部位，仅作为局部姑息治疗的一种方法。

六、 随访

所有接受治疗的患者都应进行随访。目标包括：监测骨肉瘤复发、肺或其他部位转移，指导保肢术后肢体功能锻炼、评估全身状态、为患者和家属提供心理支持等。

术后2年内每3个月随访一次，2-5年内每6月监测一次，5-10年内每年监测一次。监测应包括体检，局部X线，胸部CT，全身骨扫描等。每次随诊时都应进行病情评估和功能评分。复发患者应该再次进行化疗；广泛切除或截肢；无法手术者可考虑局部姑息放疗。

附录A

骨肉瘤的分类

骨肉瘤

普通型

软骨母细胞型

纤维母细胞型

骨母细胞型

血管扩张

小圆细胞型

低度恶性中央型

继发性

骨旁性

骨膜性

表面高度恶性

附录B

骨肉瘤Enneking外科分期标准

分期 分级 部位 转移

IA G1 T1 M0

IB G1 T2 M0

IIA G2 T1 M0

IIB G2 T2 M0

III G1-2 T1-2 M1

附录C

Huvos化疗坏死率分级

标本外科边界：标本各方向均达到广泛以上的外科边界

肿瘤坏死率评估（Huvos方法）：I、II级为差，III、IV级为好

I级：几乎未见化疗所致的肿瘤坏死

II级：化疗轻度有效，肿瘤组织坏死率>50%，尚存有活的肿瘤组织

III级：化疗部分有效，肿瘤组织坏死率>90%，部分组织切片上可见残留的存活的肿瘤组织

IV级：所有组织切片未见活的肿瘤组织

附录D

骨与软组织肿瘤术后功能重建评估系统