胶质母细胞瘤放射治疗靶区设计现状与思考

胶质母细胞瘤放射治疗靶区设计现状与思考

作者单位： 250117 山东省肿瘤防治研究院 放疗科 特需病区 0531-67626782，sy_lmh2001@163.com

【摘要】 术后放射治疗是胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)的重要治疗手段，放疗大都采用MRI与CT融合影像来勾画靶区，但是否包含瘤周水肿区尚有争议。根据术后、放疗后的复发范围，不论靶区设计是否包含水肿区，大部分复发都发生在MRI显示增强原发肿瘤灶外2cm之内，瘤周水肿程度与复发模式无必然关系。GBM的临床和病理特征对放化疗疗效预测和预后也有重要指导意义。在联合有效的化疗，MRI影像学和精确放疗时代，GBM的靶区设计趋向于个体化，在保证疗效同时减少治疗毒性。

【关键词】脑肿瘤；胶质瘤；靶区；放射治疗

Target volume delineation for glioblastoma multiforme: current practice and advice. Department of radiation oncology, Shandong cancer hospital and institute, Jinan 250117, China

Corresponding author：LI minghuan, E-mail: sy_lmh2001@163.com

【Abstract】 The use of adjuvant external-beam RT is well established in the postoperative treatment of glioblastoma multiforme (GBM). It is consensus that target volume should be determined based on the fusion images of MRI and CT, but the inclusion of peritumoural edematous is controversial. The vast majority of recurrences occur within 2 cm of the original tumor site or “in radiation field”, and few distant failures were observed. The clinical, pathological and genetic molecular characteristics may be as predictive and prognostic factors for the treatment of GBM. In the current era of combination with chemotherapy, mr imaging, and more precise radiotherapy, the optimal treatment volumes should be tailored to maintain or improve known outcomes while continuing to reduce treatment toxicity.

【Key words】 brain tumor； glioblastoma； target volume； radiotherapy

在高级别胶质瘤中，60%-70%为胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM），早期的随机研究显示术后放疗可提高高级别胶质瘤患者的生存率，此后放疗即成为高级别胶质瘤重要的治疗手段【1】。当前初治GBM的标准治疗为最大限度安全切除的前提下，术后外照射放射治疗30次共60Gy，同步替莫唑胺化疗，随后辅助化疗6个周期的替莫唑胺【2,3】。20世纪80年代CT扫描和90年代MRI的应用，提高了肿瘤靶区勾画水平，目前GBM的放射治疗大都采用MRI与CT融合影像来勾画靶区，但是在靶区设计的是否包含水肿区、边界的外放等方面上却有明显的差异【2,4,5】。GBM的放疗靶区设计是基于对瘤周水肿、复发进展模式、临床和病理预后因素等的认识，本文将回顾这三方面研究进展并提出问题供同道商榷。

1 瘤周水肿：GBM大体标本病理研究显示绝大部分的肿瘤组织都在CT强化和肿瘤周围的水肿带内，但水肿带并不能很好的反映浸润的肿瘤细胞，即有些水肿区并无肿瘤细胞，而非水肿区却有肿瘤细胞，若以强化肿瘤加水肿区再外放3cm为靶区则可覆盖绝大部分对应的肿瘤病理（包括大块肿瘤组织和游离的肿瘤细胞）。Kelly【6】等分析了40例初治胶质瘤，通过CT或MR重建肿瘤病变范围，在CT或MRI引导下获取了195个立体定向活检病理标本，研究增强区、低密度或低信号区等对应的肿瘤情况。结果显示对比增强区一般对应的为肿瘤组织；低密度区对应的为散在游离肿瘤细胞浸润的脑组织，或为低级别胶质瘤肿瘤组织，或为单纯的水肿；游离的肿瘤细胞浸润范围至少为T2加权像显示范围。Lu【7】采用核磁共振弥散张量成像分析瘤周水肿，将胶质瘤的水肿组成分为2部分：血管源性水肿和肿瘤细胞浸润性水肿，认为部分弥散各向异性分数可能区分两种不同的水肿，但需要进一步病理对照研究证实。

目前的研究提示我们水肿区内可能有肿瘤细胞存在，然而瘤周水肿对局部治疗后复发和预后的影响却结论不一致。Schoenegger【8】等认为手术前MRI显示的瘤周水肿是独立于一般状况评分，年龄，手术切除程度的预后因素，水肿较大组（>1cm）有明显差的预后。Pope【9】等的研究也显示在MR影像中水肿、非对比增强的肿瘤大小、卫星灶、多中心病灶等是影响预后的有意义因素而坏死、肿瘤大小、位置等均无明显预后意义。而Iliadis【10】的研究表明瘤周水肿与年龄、肿块大小无明显相关，而与肿瘤位置、肿瘤坏死等因素密切相关，其中坏死程度可能是预测瘤周水肿程度最强的因子，由于受激素使用等因素影响较大瘤周水肿并不能真正反映肿瘤负荷，与生存无相关性。Ramakrishna【11】等将T1增强相看作是实体肿瘤负荷，而T2增强相看作为游离肿瘤细胞负荷，分别观察T1，T2与预后的关系，结果表明T1增强相所示的肿瘤侵犯方式和范围是最主要的预后因素，而T2大小以及T2/T1值都不影响生存。笔者认为之所以有不同的结论，除样本量大小影响外，可能是水肿成分复杂，其性质而又不能很好区分之故。另外，水肿区虽然有肿瘤细胞，但是活性如何不得而知。

目前美国放射治疗肿瘤协作组的靶区设计包含水肿区域【4】: 第一阶段的靶区GTV（Gross Tumor Volume）包括T2和FLAIR 显像所示的所有信号异常范围，在此基础上外放2cm为计划靶区PTV（Planning Target Volume）；23次共46Gy。第二阶段缩野，不再照射可能的水肿区仅包括(术前MR影像)增强区外放2.5cm 到PTV； 7次共14Gy。而加拿大和欧洲癌症研究和治疗组织的GTV则可不包括水肿区【2,5】：以对比增强影像（术前/术后则包括术腔）为GTV，加2cm（或3cm，依部位不同）到临床靶区CTV（Clinical Target Volume），再根据不同治疗中心摆位误差外放至PTV；总量50Gy-60Gy，1.8 Gy -2.0 Gy的分割。非随机的回顾性研究显示两种靶区设计的生存无明显区别。Chang【12】的研究观察复发灶与瘤周水肿的关系，以术腔和残存灶为GTV，外放2cm为PTV执行放疗；并以包括水肿带作相应的模拟治疗计划，结果两套计划的失败模式完全一致，90%为野内或水肿带内复发，其余复发位置为边缘和远处复发，即使采用包含水肿带的美国放射治疗协作组标准，也未能避免。

总之，对于高级别胶质瘤来讲，大部分的肿瘤成分都在强化灶，瘤周水肿组织内并非都有肿瘤细胞浸润，而且水肿对预后的影响并不明确。随着影像学技术的进步，若能区分开肿瘤细胞浸润性水肿与血管性水肿则可能有利于靶区勾画。笔者倾向于以术腔和强化灶为基础设计靶区而不必一定在水肿区基础上外放2cm，这样可以明显减少受照射体积。

2 胶质瘤（术后）复发进展模式：

早期手术研究显示78%胶质瘤患者复发灶在手术边界的2cm内，而且56%患者的复发在手术边界1cm内。针对放疗的研究显示，绝大部分患者在强化灶2cm之内复发进展，而且伴有10%的多灶性复发，而以术前增强灶外放2cm为CTV则几乎所有的GBM复发均在90%的等剂量曲线范围内。Lee【13】等对仅接受外照射放疗的幕上高级别胶质瘤靶区剂量递增70Gy或80Gy的研究，采用第一阶段PTV为增强病变外放2-3cm，第二阶段追量为增强病变外放1.5cm，第三阶段追量靶区为增强像外放0.5cm，其复发模式显示：89%为中心复发（95%复发体积在95%的等剂量曲线之内），8%在野内复发（80%的复发体积在95%的等剂量曲线之内），8%为边缘复发（20%-80%的复发体积在95%的等剂量曲线之内），仅有3%表现为照射野外复发（小于20%复发体积在95%的等剂量曲线之内）。Minniti【14】等对欧洲癌症研究治疗组织和美国放射治疗协作组不同的靶区勾画的复发模式进行了比较。研究纳入了105例接受标准放疗联合替莫唑胺的GBM，治疗计划的CTV采用欧洲癌症研究治疗组织标准，即增强MR显示的残存灶和术腔外放2cm；模拟治疗计划采用美国放射治疗协作组标准即包含水肿带信息基础上外放2cm。通过治疗计划CT和复发后的MR融合方法来研究复发模式。79例为中心型复发，野内复发6例，边缘复发6例，远处转移14例。该研究表明不同靶区勾画方法的失败模式相似，水肿程度与复发距离并不相关，而且大肿块并不意味着更远距离的复发，采用不包含水肿的靶区设计的脑组织受照体积却明显小。

在放疗同步联合化疗时，一些研究作了缩小外放的尝试。McDonald【15】研究了在放疗联合替莫唑胺治疗下GBM复发模式，第一阶段的CTV采用T2加权像显示的术腔和残存灶外放0.7cm，第二阶段追量时CTV为T1增强像显示的残存灶和术腔外放0.5cm，而PTV 为CTV加0.3cm 或0.5cm。该研究中92%的缩野追量PTV为增强病灶外放小于1cm。与此对应他们作模拟计划第一阶段采用2cm外放，第二阶段2.5cm外放。共62例患者，43例复发进展，其中41例有影像学资料完整，其结果也为38例中心或野内复发，其余2例为边缘复发，1例远处失败。该研究认为GBM的缩野追量时仅取强化病灶外放1cm并不会增加复发风险。Dobelbower 【16】等对术后接受标准放化疗的GBM复发模式进行了观察，采用原发肿瘤和水肿区外放1cm为第一阶段PTV（46Gy），仅增强肿瘤外放1cm追量至60Gy， 结果90%为野内复发，10%为边缘失败，其中4例（20%）患者同时合并有独立的卫星灶失败，在95%的等剂量曲线之外。这些研究也提示若参考水肿区勾画靶区时，外放缩小至1cm或更小也同样可行，并未造成局部失败的增加。

总之，目前比较一致的结论是术后的复发范围绝大部分都在术腔或增强病灶外2cm内；按照放疗靶区范围则大部分为野内复发，部分为边缘复发，少数为远处出现新病灶或卫星灶。所以笔者倾向于参考T1增强相勾画大体肿瘤（GTV），而将水肿带看做亚临床病灶（CTV）可能更合适。所以笔者建议以术腔和强化灶为基础设计靶区外放2cm为CTV；或T2或FLAIR为CTV，在缩野追量阶段，可在T1增强相基础上外放一定的摆位误差。

3预后因素：

同为GBM，其生物学行为也有明显差异，放化疗的反应也有不同，在确定放疗靶区时应考虑这些因素。目前比较明确的与预后相关的临床因素包括：一般状况评分，年龄，手术切除程度，放/化治疗，肿瘤组织病理学特征等。

3.1 临床特征：大部分研究【17-19】认为①一般状况评分 ≤70和＞70有显著预后差异；②年龄越大，预后越差，大部分研究将＜50岁列为年轻的胶质瘤患者并认为＞50岁者预后差。但Korshunov【20】等的研究中，40岁以下患者的5年生存为34%，而40岁以上者则为6%，他们建议以40岁为界可能更恰当；③手术切除程度：早期的术后接受单独放疗研究【1】显示全切组、部分切除和活检组的中位生存分别为11.3，10.4 和 6.6个月。Yabroff【21】等回顾性分析发现术后接受放疗联合替莫唑胺化疗的GBM患者，手术切除程度对生存有明显影响，未手术者、仅活检或手术情况不明组、部分切除组、全切组的中位生存分别为10，14，13和20个月。Lamborn【22】 等通过以上因素采用RPA方法（recursive partitioning analysis），将GBM患者分为4个风险等级：两个低危组包括年龄小于40岁，最低危组仅包括肿瘤位于额叶。中危组包括患者一般状况评分大于70，次全切或全切，年龄在40-65岁之间。高危组指所有年龄大于65岁患者，和年龄在40-65岁之间但一般状况评分 小于80或仅活检者。

3.2 组织病理学特征：①增殖指数是GBM一个主要的预后因子，免疫组化检测高的增殖指数与短的无进展生存和总生存相关。②肿瘤内细胞和组织构成对GBM生存也有影响：显微囊性改变，有星形细胞分化，有钙化成分等可能预示预后较好；而出现坏死灶则提示预后较差。③甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化：多项研究表明MGMT甲基化提示对烷化剂等敏感，MGMT也与预后相关，长期存活者中，MGMT甲基化更常见【23】。Dunn等【24】研究中甲基化率（甲基化≥9%）为 53.2%，未甲基化组2年生存率为0，而甲基化组则为35.2%。Hegi【25】等通过对206例GBM研究，也显示甲基化率为44.7%，甲基化组术后放化疗联合治疗者2年生存率为46%，而非甲基化组仅为22.7%；术后单纯接受放疗者，非甲基化组2年生存率＜2%，而甲基化组为13.8%。

GBM的临床和病理特征对指导治疗有重要意义，因为在缺乏有效的治疗措施时，肿瘤的生物学行为在一定程度上决定了预后，如上所述对于MGMT非甲基化组，尽管给予标准治疗，2年生存率仍明显低于甲基化组。Minniti【14】的研究提示MGMT甲基化者有更多的野外转移（31% vs 5.4%），而未甲基化者野内进展更常见（91% vs 64%），说明未甲基化者对放化疗相对抗拒。对于此类患者是否可以加大放疗剂量或采用非常规分割来提高局控值得进一步研究。所以笔者认为应参考患者的临床和病理特征来个体化靶区设计，例如仅活检术后、或部分切除术后残留肿瘤较大、MTMG未甲基化者，这类肿瘤局部进展是主要问题，我们建议可仅给予T1相增强的肿瘤为基础设计靶区，而不必要考虑水肿区。对于部分切除术后，对于一般状况评分低、年龄大者对放化疗耐受差，MGMT未甲基化者放化疗效果差，也建议以T1相增强为基础设计靶区。而对于全切或近全切术后，或对治疗敏感者，辅助放化疗对延长生存的意义可能更大，应积极处理，可以水肿为基础来设计靶区。

综上所述，对于GBM，不论靶区设计是否包含水肿区，大部分复发都发生在MRI显示增强原发肿瘤灶2cm之内，瘤周水肿程度与复发模式无必然关系。在联合有效的化疗，MRI影像学和精确放疗时代，靶区设计趋向于仅包括增强病灶和术腔。肿瘤的生物学行为在一定程度上决定了预后，有效的治疗对预后也有明显影响。所以在确定GBM的靶区时，应考虑临床、病理特征，根据治疗目的个体化设计，追求最大的治疗性价比。

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