器官移植术后合理免疫抑制与监测(上)来自2008 美国移植大会(ATC)的报道

4. 检测三磷酸腺苷(ATP)水平可能有助于监测免疫抑制水平

当淋巴细胞受到刺激后,多数健康人的ATP呈中等水平释放(226~524 ng/ml),少数健康人呈高水平释放(≥525 ng/ml),另有极少数健康人呈低水平释放(<226 ng/ml)。既往的研究表明,胰腺移植受者术前ATP水平均值为374 ng/ml,术后稳定期ATP均值为194 ng/ml,发生排斥反应时的ATP均值为550 ng/ml,发生感染时的ATP均值降至48 ng/ml。该研究还表明,当ATP水平均值为228 ng/ml时,患者发生排斥和感染的危险最小(图1)。上述结果提示,检测ATP水平可能有助于监测免疫抑制状况。



5. 小结

免疫抑制过度的标志物包括巨细胞病毒(CMV)或BK病毒感染频率增加以及病毒介导的恶性肿瘤或新生实体肿瘤发生频率增加。通过免疫抑制剂浓度监测、适时减少剂量或调整药物类型可避免或减轻因免疫抑制过度带来的诸多不良后果,但也应注意避免因不恰当地处理免疫抑制过度而对移植物排斥和移植物存活率产生不利影响而付出更大的代价。有效、合理的免疫抑制是一种动态平衡,精确的免疫监测将有助于获得理想的平衡点。需要进行深入的基础研究和临床前瞻性研究来探讨准确、有效、可行的免疫监测方法和指标。



理想的免疫抑制监测策略

1. 合理使用免疫抑制方案和剂量,避免免疫抑制过度和不足

治疗性药物浓度监测(TDM):是目前监测免疫抑制状况的一种有用工具;免疫监测:尚处于发展阶段。

CAESAR研究表明,在与吗替麦考酚酯(MMF)联合治疗12个月后, 环孢素A(CsA)撤药组、小剂量CsA组和标准剂量CsA 组的急性排斥反应(AR)发生率分别为38%、25.4%和27.5%,CsA撤药组患者的AR发生率最高。3组间肾小球滤过率(GFR)、不良事件发生率均无显著差异。在发生AR的受者中,MMF的平均使用剂量更小。

ELITE-Symphony研究显示,在1645例肾移植患者中,在与MMF 2 g/d联合治疗12个月后,小剂量他克莫司(TAC)组活组织检查证实的AR(BPAR)发生率最低(12.3%),GFR和移植物存活率最高;小剂量和标准剂量CsA组患者的GFR无显著差异;TAC组新发糖尿病发生率较高;标准剂量CsA组患者发生更多机会性感染。该结果表明,与在达利珠单抗(daclizumab)诱导的前提下加用小剂量CsA或小剂量西罗莫司(SRL)方案,或标准剂量CsA无达利珠单抗方案比较,达利珠单抗+MMF(2 g/d)+皮质类固醇+小剂量TAC的治疗方案可能有助于改善移植肾功能、同种异体移植物存活和降低AR发生率。

FREEDOM研究结果显示,标准剂量皮质类固醇组患者的BPAR发生率更低;较低的CsA C2水平(<1500 ng/ml)与未使用皮质类固醇组患者发生更多BPAR相关。研究中未进行霉酚酸(MPA,MMF的代谢产物)监测。

RCCT研究表明,MMF的暴露量与AR相关,当在三联用药方案中加大MMF剂量时,排斥反应率无显著增加。

APOMYGRE研究显示,12个月时,与固定剂量MMF组比较,浓度控制MMF组的治疗失败率较低(P=0.03),AR发作次数较少(P=0.01),且两组间不良事件发生率无显著差异。浓度控制组MMF的用量在治疗第14天(P<0.0001)、1个月(P<0.0001)、3个月(P<0.01)时均大于固定剂量MMF组(表1)。在第14天和1个月时,两组MPA的中位曲线下面积(AUC)分别为33.7 mg.h/L对27.1 mg.h/L(P=0.0001)和45.0 mg.h/L对30.9 mg.h/L(P<0.0001)。该结果表明,在移植术后12个月内,对MPA进行监测可降低同种异体肾移植受者治疗失败和发生AR的危险,而且不增加不良事件发生率。

Opticept研究表明,小剂量钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)联合浓度控制MMF方案的疗效不劣于标准剂量CNI组,而且有发生AR和不良事件较少的趋势。



2. 有限样本模型(limited sampling models)

对于提高MPA-AUC检测的临床实用性而言,采用有限样本模型计算简化MPA-AUC是一种很好的临床方法,必须用于晚期人群(如移植类型、年龄、联用药物、剂型和移植后时间),该模型应在第二人群中被验证。为保证有限样本模型计算简化AUC的准确性,必须准时采集样本。



3. MPA谷浓度测量

在标准剂量CsA联合MMF的方案中,当MPA谷浓度为1.2~1.3 mg/ml时,18%患者的MPA-AUC<30 mg.h/ml,33%患者的AUC>60 mg.h/ml;而在TAC联合MMF的方案中,当MPA谷浓度为1.6~1.9 mg/ml时,83%患者的AUC≥30 mg.h/ml;由于MPA的肝肠再循环作用,TAC谷浓度更高。



4. 药物间相互作用

① CNI:与CsA联用相比较,MMF与TAC联用时MPA的暴露量增加。② 皮质类固醇:可以通过诱导葡萄糖苷化导致MPA暴露量减少。③ SRL:与CsA联用相比较,MMF与SRL联用时MPA暴露量更大。④ 制酸剂:可使MPA生物利用度降低15%。⑤ 铁补充剂:可能降低MPA的吸收率。⑥ 肠道净化剂(如诺氟沙星等):降低MPA的肠肝再循环,从而降低MPA-AUC。



5. MMF剂量与监测指南

① 初始MMF剂量:与CsA联用时采用MMF 1.5 g每日2次,与TAC联用时采用MMF 1 g每日2次,分别在第3、7、10~14天、3~4周和以后在需要时进行药物监测,并进行剂量调节。② MPA目标值:最初30天内,AUC0~12h为30~60 mg.h/ml ;与CsA联用时,MPA谷浓度(C0)≥1.3 mg/ml;与TAC联用时,C0≥1.9 mg/ml;无CNI方案需要更高的MPA-C0;如果患者存在影响MPA血浆蛋白结合率的情况(例如肾功能不全,高胆红素血症等),可考虑测定游离型MPA(fMPA)浓度,因为在上述情况下,MPA总浓度通常是不可靠的。③ 剂量调整公式:新MMF剂量=原来剂量×AUC0~12h目标值/AUC0~12/h测量值。



6. 药物遗传学

个体药物遗传学特征对于移植术后早期获得CNI或MPA的目标暴露量可能有明显影响。研究显示:CYP450 3A5阳性表达者(CYP450 3A5*1) 需要TAC的剂量明显大于(2倍)无表达者(3A5*3),达到TAC目标值的时间延迟,而且发生AR的危险更高;与表达CYP450 3A4*1/CYP450 3A5*3比较,CYP450 3A4*1/3A5*1和CYP450 3A4*1B/3A5*1表达与发生更多TAC肾毒性相关。



7. 小结

目前,对大多数免疫抑制剂理想的最小化治疗方案和目标浓度仍存争议。在CNI最小化治疗方案中,MPA药物浓度监测显示出特殊的益处。有必要深入探索药物遗传学在理想的免疫抑制治疗(疗效最大化和毒性最小化)中的作用。期待开发更多高效、低毒的免疫抑制剂以提供最佳的药物暴露量来满足治疗需要。此外,对免疫抑制剂仿制品的药物特性、生物利用度、疗效和毒性必须通过深入、广泛的体内和体外试验与原研药进行比较。

[本文(上)见7月24日E6版]



图1 胰腺移植术后ATP水平与发生感染或排斥反应的危险相关



表1 APOMYGRE研究结果

第7天 第14天 1个月 3个月 6个月 12个月

平均每日MMF剂量(mg)

浓度控制组 2000 2698±543 2669±780 2279±878 1924±770 1827±654

固定浓度组 2000 2000 1960±186 1852±441 1778±446 1958±306

P值 <0.0001 <0.0001 <0.01 0.222 0.206

浓度控制组剂量分布(%)

<2 g 8 6 26 48 44

2 g 12 12 23 22 36

2.5~3 g 80 42 36 25 20

3.5~4 g 0 40 15 5 0

固定剂量组剂量分布(%)

2 g 100 95 84 79 90

1~1.5 g 0 5 12 16 10

<1 g 0 0 4 5 0

浓度控制导致MMF剂量使用更大,但与更大的毒性反应无关

至获得目标MPA AUC的时间在浓度控制组更短

麦德 根据2008年ATC会议资料整理 四川大学华西医院 卢一平 教授审校 责任编辑 天海

肾病