不完全性川崎病早期诊断的研究

川崎病（Kawasaki disease, KD）是引起小儿获得性心脏病最常见的疾病^[1]。据日本1997-1998年流行病学统计数据显示，5岁以下儿童发病率为112/10万，中国大陆上海和北京地区的发病率分别为16.8-36.8/10万和26-31/10万，但国内总的发病率还不清楚^{[2, 3]}。近年来，随着一些表现不典型或不完全符合川崎病诊断标准的病例在国内外报道的增多，不完全KD（incomplete Kawasaki disease, iKD）越来越受到人们的关注。由于缺乏诊断iKD的金标准，因此其早期诊断很难及时完成。本文选取我院收治的KD患儿进行前瞻性的临床对照试验，探讨CRP、ESR，血浆BNP、HDL及尿LDH等对诊断不完全KD的价值，以利早期诊断iKD，并尽可能于起病10日内展开治疗，减少心血管等并发症的机率。

1临床资料和方法

1.1 一般资料：选取我院自2007年1月-2008年6月收治的KD患儿共40例，病例诊断参照日本川崎病委员会2005年发布的关于川崎病诊断的第5次修订案，及2004年AAP及AHA联合制定的iKD的诊断治疗指南^{[1, 4]}。其中典型KD组20例，男12例，女8例，男女性别比例为1.5∶1，年龄4月-9岁（中位数：15.5月）；iKD组20例，男14例，女6例，男女性别比例为2.33∶1，年龄3月-10岁（中位数：16.0月）。

1.2 方法

1.2.1 对所选典型KD和iKD病例分别于急性期采集样本，除常规测定CRP、ESR外，重点检测血浆BNP、HDL及尿LDH数值。随机选取20例本院就诊正常儿建立对照组，家属知情同意，采血时间与KD病例同步。对比血浆BNP、HDL及尿LDH在KD、iKD和正常对照三组中是否存在统计学差异，以及此3项指标与CRP、ESR水平是否存在相关性。

1.2.2 统计学处理方法：采用SAS 8.02统计软件进行数据分析。计量资料数据以均数±标准差或M表示，采用取对数正态分布t检验；P﹤0.05认为差异有统计学意义。

2结果

所选病例样本中，KD组4例伴有冠脉扩张，7例伴有低蛋白血症；iKD组仅2例有冠脉扩张，未见低蛋白血症。

KD组与iKD组年龄对比， P值0.7449，无统计学差异（P﹥0.05）。三组中，血BNP、尿LDH、血HDL数值及两两对照统计学结果见表1，表2。线性相关性分析见表3。

表1 三组血浆BNP、HDL及尿LDH数值（均数±标准差）

表2 三组血浆BNP、HDL及尿LDH数值两两比较（P值）

	血HDL(lg)	尿LDH(lg)	血BNP(lg)
KD VS iKD组	0.00141)	0.5299	0.00571)
KD VS 对照组	0.00011)	0.00011)	0.00011)
iKD VS 对照组	0.00011)	0.00011)	0.00011)

注：1) P<0.01，有显著统计学差异。

表3 血浆BNP、HDL及尿LDH数值与CRP、ESR水平相关性分析

		血HDL(lg)	尿LDH(lg)	血BNP(lg)	ESR	CRP
血HDL(lg)	r		-0.483)	-0.603)	-0.06	-0.19
	P		0.00011)	0.00011)	0.7031	0.2361
尿LDH(lg)	r			0.502)	0.17	-0.1358
	P			0.00011)	0.2762	0.4097
血BNP(lg)	r				0.22	0.422)
	P				0.1732	0.00811)
ESR	r					0.332)
	P					0.04071)

注：1) P<0.05，有统计学差异；2)1> r>0，为正相关；3）-1<r<0，为负相关。

3讨论

在目前的几项回顾性的研究中，iKD占KD患儿的10%-36%，其中来自日本国近几年的研究表明，其发生率为13.8%^[5]。来自国内的一项研究数据显示，19.4%的KD患儿的表现不典型或不完全(atypical or incomplete)^[6]。iKD在婴儿期发生率较高，发生冠状动脉病变的机率与典型KD相当，但由于iKD的患儿的诊断往往被延迟，其发生心血管损害的机率往往较高。因此，iKD的早期诊断和治疗就具有很重要的意义。

根据典型KD的诊断标准，iKD的定义为：患儿具有发热≥5d，但在其他5项临床特征中仅具有2项或3项，且需除外猩红热、药物过敏综合征、Stevens Johnson综合征、中毒性休克综合征、腺病毒感染、Epstein Barr(EB)病毒感染等发热性疾病^[3]。

目前多项研究均发现，iKD患儿的临床特征可能比典型KD患儿要少，但是其实验室诊断指标却与典型KD患儿表现一致。因此，虽然KD患儿的实验室指标的改变并非特异，但注重其实验室指标的改变非常有助于iKD的诊断，如CRP、ESR、D, D—二聚体、超声心动图显示冠状动脉异常等 ^[1]。而最近人们发现血浆BNP、HDL及尿LDH在iKD患儿急性期有明显升高或降低，并且具有一定的特异性，有助于iKD的诊断^[7]。

血浆BNP最早的认识是由心房分泌，在先天性心脏病患儿中血浆BNP水平的升高可促进血管舒张和利尿，从而降低前后负荷^[8]。近年来在KD患儿中人们也注意到了它的变化，在急性期可见BNP明显增高。Takeuchi^[9]等认为异常的心肌机械运动可能导致血浆BNP水平升高。本组病例中，血浆BNP数据对比分析提示血BNP在KD急性期增高有显著统计学意义，具诊断价值。在两KD组血浆BNP与CRP的线性分析中，存在明显正相关，提示川崎病患儿急性期心肌炎症及炎性因子的升高存在关联，与文献报道相符。

作为 “保护性”的载脂蛋白，HDL调节内皮细胞的分泌，有利于增加内皮血流，还能干扰多种炎症因子的表达，对抗机体内外诸多的氧化应激反应，阻止血细胞粘附于内皮，减少血小板聚集和凝集，保持内皮的完整性；并能抑制内皮祖细胞（endothelial progenitor cells, EPCs）的凋亡，维持内皮的动态的修复功能^[10]。近年来，有报道^[12]指出在HDL-C降低的病人中有不同程度的内皮功能损伤，且低HDL-C一直是缺血性疾病发病独立的危险因素。作为全身血管损伤性疾病，已有多项研究显示在KD急性期血HDL明显降低，在本组病例中，血浆HDL降低有显著统计学意义，提示在KD急性期伴有血管内皮的损伤，具诊断价值。

在KD发病早期尿液检查方面除了无菌性脓尿外，最近尿LDH在急性期活性增高也有特异性病例报告。尿LDH 属于反映代谢的酶，分子量为12×104 道尔顿，不易从血液经肾脏排入尿液，因此正常人尿LDH 活性较低。由于KD患儿血管内膜损伤，通透性增加，为LDH从尿液中排出提供了基础^[12]。本组病例均排除泌尿系统原发损害疾病，与对照组比较存在显著统计学差异，提示在KD急性期尿LDH的增高具诊断价值。

本项研究中还发现，血浆HDL数值与血BNP、尿LDH存在显著线性负相关，尿LDH数值与血浆BNP则存在显著线性正相关，其原因可能与KD疾病特定的病理生理损害导致以上三项指标产生同步性改变有关。

本组病例中，血浆BNP、HDL及尿LDH数据在典型KD组较iKD组改变明显，究其原因，可能与入选病例中典型KD组心血管等并发症较iKD组为多，疾病严重程度稍高有关。因此，进一步需要多中心、大样本的研究数据支持，此为本文的局限性。

总的说来，iKD与典型KD具有相同的病理生理改变，虽然临床表现不完全，但从本项临床研究结果来看，可通过完善相关实验室检查，增加血浆BNP、HDL及尿LDH的检测以提高iKD急性期早期诊断的检出率，及早给与治疗，避免并发症的产生。

参考文献：

1. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. Diagnosis, treatment, and long term management of Kawasaki disease: a statement for Health Professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cadiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation, 2004, 110: 2747-2771.

2. Huang GY, Ma XJ, Huang M, et al. Epidemiologic pictures of Kawasaki disease in Shanghai fromg 1998 through 2002. J Epidemiol, 2006, 16 (1): 9-14.

3. 杜军保. 进一步提高儿童川崎病的诊疗水平. 中华儿科杂志, 2006, 44(5): 321-323.

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5. Sonobe T, Aso S, Imada Y, et al. The incidence of coronary artery abnormalities in incomplete Kawasaki disease. Pediatr Res, 2003, 53: 164.

6. 王俐, 林毅, 苏英姿, 等. 283例川崎病的临床分析. 中华儿科杂志, 2004, 42: 609-612.

7. Kurotobi S, Kawakami N, Shimizu K, et al. Brain natriuretic peptide as a hormonalmarker of ventricular diastolic dysfunction in children with Kawasaki disease. Pediatr Cardiol, 2005, 26: 425-430.

8. 翟淑波, 孙景辉, 刘桂英, 等. 脑利钠肽对小儿充血性心力衰竭的诊断价值. 临床儿科杂志, 2006, 24 (6): 500-502.

9. Takeuchi D, Saji T, Takatsuki S, et al. Abnormal tissue doppler images are associated with elevated plasma brain natriuretic peptide and increased oxidative stress in acute Kawasaki disease. Circ J, 2007, 71 (3): 357-362.

10. Vaudo G, Marchesi D, Lupattelli G, et al. Early vascular damage in primary hypoalphalipoproteinemia. Metabolism, 2003, 52: 328-323.

11. Raza Noor, Umar Shuaib, Chen Xu Wang, et al. High-density lipoprotein cholesterol regulates endothelial progenitor cells by increasing eNOS and preventiong apoptosis. Atherosclerosis. 2007 May;192(1):92-9.

12. 朱学涛, 杨海燕. 尿液乳酸脱氢酶测定与泌尿系统疾病关系的研究. 陕西医学检验, 2000, 15 (1): 48-49.