脑深部电刺激在运动障碍性疾病中的应用进展

郝斌 胡小吾

世界临床药物,2012,33(10):577-580.

摘要 脑深部电刺激作为神经调控的主要手段，目前已广泛应用于药物难治性帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、Meige综合征、躯干前曲症、不宁腿综合症、抽动秽语综合症等运动障碍性疾病治疗，为运动障碍性疾病提供了全新的治疗方法，本文对这方面的临床应用进展进行综述。

关键词：脑深部电刺激 立体定向 运动障碍性疾病

上世纪90年代开始，随着对神经精神等疾病的病理生理认识的提高和手术技术的改进，神经电刺激技术已成为治疗神经精神疾病的重要手段，治疗领域不断扩大，涉及许多其他学科，如麻醉科、疼痛科、心脏科、泌尿科、内分泌科等领域，并形成了一个崭新的神经调控 （neuromodulation）学科。脑深部电刺激(DBS)作为神经调控的主要治疗手段，目前已应用于药物难治性帕金森病（PD)、特发性震颤(ET)、肌张力障碍、癫痫、神经性疼痛、难治性丛集性头痛、抑郁症、强迫症、神经性厌食、肥胖及老年性痴呆等疾病治疗，但主要治疗范围仍然是运动障碍性疾病。

作者单位：第二军医大学附属长海医院神经外科，上海，200433

作者：郝斌，副主任医师，医学博士，专业特长为立体定向功能神经外科。

通信作者：胡小吾，主任医师，教授，硕士生导师。专业特长立体定向功能神经外科，在帕金森病、特发性震颤、扭转痉挛等脑深部电刺激治疗方面具有较高知名度。

基金项目：上海市科学技术委员会重大科技攻关专项（10411954400）

1、帕金森病PD 自2002年美国食品药品管理局(FDA)批准DBS用于治疗PD以来，PD的DBS 治疗已趋成熟。已有学者通过fMRI、SPECT、PET等检查，了解DBS治疗后脑血流和糖代谢改变，探讨神经刺激机制。发现刺激苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹外侧中间核(Vim)及丘脑底核(STN)时，在同侧或对侧皮质和皮质下可有不同类型的兴奋或抑制。尽管DBS治疗运动障碍性疾病的作用相同，但不同疾病的治疗机制有所不同。STN 和GPi 是PD最常用的刺激核团，STN-DBS总体疗效优于GPi-DBS，因此STN现已成为治疗PD的首选靶点^[1]。不同学者对DBS手术时机存有不同的认识，基本认为DBS治疗能减少左旋多巴的剂量，减少因服药带来的不良反应，晚期PD的患者也能显著改善某些症状。还有部分学者认为早期行DBS手术治疗可以提高生活质量，减少PD本身的并发症，延长患者生命。还有学者认为即使是单侧症状为主的患者，由于疾病最终将进展为双侧，而且再次手术时先植入的电极将对手术定位产生影响，故主张应同期行双侧电极植入^[2]。手术选择合理刺激靶点，精确定位和术后程控都会对PD症状的改善程度产生较大影响。

2、特发性震颤（ET） 1997年美国FDA批准ET的DBS治疗，Vim是首选刺激靶点，但是也有作者提出丘脑腹侧尾核(VC)对于ET也有较好的刺激效果^[3]。目前已有较多DBS治疗临床报道，疗效较为确切，震颤控制达70%～90%。DBS还可用于治疗其他类型震颤。但DBS长期刺激将增加靶点的耐受性，疗效逐渐下降，可能与使用直流电场后神经元产生神经兴奋性抑制有关^[4]，需增加刺激电压。并发症主要是电刺激引起构音困难，双侧刺激高于单侧刺激。电刺激后构音困难的病理学机制尚不清楚，可能与丘脑受到刺激有关，或影响到外侧内囊 ^[5]。

3、 肌张力障碍 肌张力障碍分为原发性和继发性。研究表明早年发病的原发性肌张力障碍(PGD)是因第9条染色体长臂的DYT1基因突变所致。发病晚、进展慢的常染色体遗传性肌张力障碍的基因位点并非DYT1。常染色体遗传在散发性的原发性局灶性肌张力障碍中也可能发挥重要作用。2003年FDA批准DBS治疗肌张力障碍。因DBS具有可逆性和可调性的优点，已成为外科治疗肌张力障碍的首选方法。

刺激靶点选择GPi或STN，但以前者常用^[6]。慢性电刺激可用于药物治疗无效的各种肌张力障碍患者，对药物和肉毒素注射（BTX）疗效不佳的全身性肌张力障碍的有效率达80%。DYT1基因突变和原发性全身性肌张力障碍者疗效最好^[7，8]，多中心临床研究结果表明：治疗后Burke?Fahn?Marsden(BFM)评分平均改善54%，残疾评分改善44%。DBS 在控制症状和提高生活质量方面具有药物治疗不可比拟的效果，而且少数病人经过1~3 年的刺激可完全治愈，不需终身刺激。DBS对精神类药物引起的迟发性运动障碍和继发于脑局部病变的肌张力障碍也有较好疗效，STN-DBS 治疗药物产生的迟发性运动障碍已在欧美国家广泛使用，研究显示其具有起效快、刺激参数低，从而延长刺激器使用时间的特点。但对广泛性缺血、缺氧，如早产、窒息、外伤、脑炎等引起的继发性肌张力障碍疗效较差^[9]。

4、Meige综合症 DBS治疗Meige综合征普遍有较好的疗效， 该疗法的机制不明，可能与局部电刺激在分子生物学水平引起核团功能改变有关。目前刺激核团通常选择GPi或者STN^[10]。双侧刺激效果优于单侧。Krauss 等 ^[11]报告双侧GPi DBS治疗药物难治性Meige综合症可立即、持续改善症状。Jill等^[12]使用GPi DBS治疗6例Meige综合症，随访6个月，患者肌张力障碍症状均得到明显缓解，生活能力和言语吞咽功能均得到提高。Hans等^[13]报道患者焦虑症状也有改善。STN刺激电压2. 5~2. 8V，脉宽170μs，频率60 ~90 Hz; GPi刺激电压3. 0 ~5. 0 V，脉宽200 ~450μs，频率130~190 Hz，STN-DBS有利于延长刺激器的使用寿命。不良反应是新发肢体功能障碍，如书写、打字、行走受限等，但程度较轻，大多患者都可接受。此类并发症的产生与睑-口下颌部症状的缓解同时发生，目前尚无特效治疗。

5、躯干前曲（Camptocormia）症 是一种姿势异常，是由于站立或坐立引起的躯干屈曲，往往伴有其他神经系统疾病，如PD。目前文献较少。1例患有致残性躯干前曲症年轻患者（不伴有PD)进行双侧GPi DBS治疗症状缓解；1例躯干前曲症伴有PD患者进行双侧GPi DBS治疗14月后随访症状基本消失。6例PD伴有躯干前曲症STN DBS后躯干前曲症症状和运动症状均明显改善。Fukaya等^[14]报道36例行GPi DBS治疗症状整体改善率是71.2±27.0％。多家报道提示基底节功能在维持姿势方面起到重要作用^[15]。

6、不宁腿综合症（RLS） 又称不安腿综合征，是一种临床常见病，但是长期以来不为患者和医生所认识和重视。据统计，仅32-81%的患者会寻求就诊，其中仅有6%的患者能得到正确诊断^[16,17]。不安腿综合征的病理生理机制尚未完全阐明，目前认为可能与铁离子代谢或多巴胺系统异常有关。尾状核和壳核D1和D2受体减少，多巴胺转运体功能下降，导致尾状核和壳核细胞外多巴胺水平增高。RLS分为原发性和继发性，原发性不安腿综合征患者往往伴有家族史，目前认为BTBD9、Meis1、MAP2K5、LBXCOR1等基因可能与不安腿综合征有关；继发性不安腿综合征患者可见于缺铁性贫血、孕妇或产妇、肾脏疾病后期、风湿性疾病、糖尿病、PD病、II型遗传性运动感觉神经病、I/II型脊髓小脑性共济失调及多发性硬化等。双侧STN DBS可改善PD 病人RLS，有报道6例PD伴有RTS患者双侧STN DBS后3例完全消失，3例基本消失^[18]。

7、抽动秽语综合症(TS) TS是一种慢性复杂运动障碍疾病。目前对TS的发病机制和病理生理等均不十分清楚，较为明确的是 TS患者基底节功能异常。DBS治疗TS的临床报道相对较少^[19]，1999 年，Vandewalle 等报道应用双侧丘脑DBS治疗 TS，并取得了良好疗效。很多学者对不同的靶点进行了尝试：①丘脑中央中核-脑室旁灰质-腹嘴侧核（CM-SPv-Voi）^[20]；②丘脑中部-束旁核(Pf)；③苍白球腹后内侧部^[21]；④苍白球前内侧部；⑤苍白球外侧部；⑥内囊前肢和伏膈核^[22，23]。Porta等^[19]认为刺激靶点的选择会影响治疗的效果。Servello等^[23]报道用DBS治疗18例药物和心理行为治疗无效的TS患儿，随访18个月，所有患者对手术反应良好，TS伴随的强迫障碍、自伤行为均有所改善，无严重的长期不良反应。Porta等^[22]报道18例接受丘脑DBS的多发性抽动症患儿进行为期2年的随访，15例患儿抽动严重程度显著改善，焦虑、抑郁症状及患儿自觉社会适应/生活质量均有显著改善，患儿认知功能在治疗前后无显著差异。因此认为DBS对难治性多发性抽动症安全、有效。

总之DBS治疗运动障碍性疾病疗效确切，并发症少，能够有效提高患者生活质量，延长患者生命，DBS是治疗多种难治性运动障碍疾病的有效方法。

参考文献