骨骼肉瘤进展

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，是高度恶性的间叶组织肿瘤，好发于10～20岁的青少年。骨肉瘤在局部呈侵袭性生长并且易发生转移，历史上，截肢是治疗骨肉瘤的标准方法，用这种方法治疗只有10%～20%的患者能够长期存活，大部分患者在2年内死于肺转移。85%～90%的患者就诊时已存在临床上不能发现的微转移灶，肺是最常见的转移部位，约占90%。20世纪80年代的一些研究表明，对于局限的可切除的肢体骨肉瘤单行手术治疗与1970年以前的治疗结果相同,即确诊后6个月内50%以上的患者出现转移,确诊后2年内80%以上的患者再次出现肿瘤，单行手术能够无瘤生存的患者约占 20%。及时的根治性手术对骨肉瘤的局部控制是很重要的，但全身化疗可以控制或延缓转移病灶发展，提高患者长期生存率。因此，系统地治疗骨肉瘤微转移灶非常重要。

从上世纪70年代开始，化疗药物开始应用于骨肉瘤患者，并且取得了显著的疗效，至70年代末和80年代初逐步形成了新辅助化疗的概念。即术前应用化疗，在治疗微小转移灶的同时，控制肿瘤原发灶以利于保肢手术的进行，降低局部复发率，并根据骨肉瘤对化疗的反应调整术后的化疗方案。目前，新辅助化疗已在全球广泛应用，肢体保留率在骨肿瘤治疗中心可达到 90%，骨肉瘤的 5年总生存率已达到 60%以上。

临床表现

骨肉瘤患者最常见的主诉是短时期内出现疼痛和肿胀。骨肉瘤确诊时，患者的症状常已持续数月。除血沉可能增快、血清碱性磷酸酶（AKP）和乳酸脱氢酶（LDH）升高以外，其他实验室检查一般正常。骨肉瘤可发生于骨骼任何部位，但一般好发于长骨的干骺端。膝关节是最常受累及的部位，约占所有部位的 50%，约半数的骨肉瘤发生于股骨，其他部位依次为胫骨、肱骨、骨盆、颌骨、腓骨和肋骨。15%～20%的患者就诊时即有 X线片可见的转移灶。但是，约 80%的局限性骨肉瘤手术切除后会出现转移，据此推测实际上几乎所有的骨肉瘤患者都有亚临床的微转移。最常见的转移部位是肺，但是呼吸道症状只在肺部广泛受累时才出现。转移也可以发生于其他部位的骨和软组织。骨肉瘤造成的死亡通常是肺部广泛转移引起呼吸功能衰竭所致。

评估和分期

一、影像学检查

骨肉瘤是高度恶性的髓内肿瘤，在X线上通常表现为兼有溶骨和成骨的混合型病变。病灶的边缘不清，皮质通常被破坏。X线上可见到骨膜反应。肿瘤侵入软组织形成混合的骨化肿块。偶尔，肿瘤可穿过骺板或侵入关节。 99mTc 骨扫描有助于发现其他骨病变和有无跳跃灶。正侧位胸部X线片可以发现大多数病例的肺部转移灶，但胸部 CT更敏感，CT成为首选的用于发现肺转移的影像学检查手段。

二、活检

当病变的临床和影像学表现都提示为比较典型的骨肉瘤时，常用穿刺活检确诊。

三、分期

最为广泛使用的分期系统是Enneking 提出的外科分期系统[3]，此分期系统与肿瘤的预后有很好的相关性。

治疗

一、化疗

20世纪70年代前，骨肉瘤的治疗方法是截肢或单纯的大剂量放疗。即使肿瘤得到足够的局部控制，但仍有高达80%的患者出现远隔部位的转移，生存率仅达到 20%。截肢术后仍出现远处转移提示骨肉瘤诊断时即已出现微观的转移性病灶。实验表明，当肿瘤的总体负荷较低时，应用辅助化疗有可能根除微观的转移灶。即使药物对大体肿瘤表现出轻微的效果，也有可能根除微小的转移灶。

为了提高肿瘤局部药物浓度，通常 ADM、CDP摄入时使用动脉灌注化疗。Nakano等 [4]报道CDP摄人时使用高温隔离局部灌注（HIRP）化疗方法。动脉灌注化疗与静脉化疗相比并不能提高患者长期生存率，有报道其效果更差，因为动脉灌注化疗存在相当多的并发症，如肌肉皮肤炎性反应、肌肉水肿、肌肉坏死、骨坏死。

1. 辅助化疗

阿霉素、顺铂、异环磷酰胺和大剂量甲氨蝶呤是骨肉瘤化疗中最常使用的药物，许多学者对这些药物已进行了广泛深入的研究。当这些药物单独使用时，反应率仅仅接近30%，而将这些药物联合大剂量使用时，药物之间可以产生协同作用，有可能使体内的肿瘤坏死率达到 100%。

目前在化疗方面仍存在争议的问题是：最理想的药物组合、给药时机、给药顺序和途径以及治疗的时间。使用辅助性药物可以保证安全地使用大剂量的化疗药物和更强效的组合，这些辅助性药物包括：粒细胞集落刺激因子（G2CSF）、促红细胞生成素（EPO）、美斯那（可以防止IFO 引起的出血性膀胱炎）、止吐药、甲酰四氢叶酸钙。据报道，目前大多数的多药大剂量化疗方案的 5年无瘤生存率为 65%左右 [5]。

2. 新辅助化疗

术前化疗可以造成肿瘤坏死，偶尔也可使肿瘤的体积缩小，消除肿瘤反应区内微小的卫星灶，这些作用均增加了保肢手术的可行性和安全性。多项研究表明，切除的标本内肿瘤的坏死率是很有效的预后因素。目前的骨肉瘤治疗过程为术前多药联合化疗（共计6～18周），然后切除肿瘤，术后再进行辅助化疗。近期一些在化疗方案中加入IFO的研究表明优良反应率进一步提高至83%，保肢率可达95%，2年无瘤生存率为85% [6]。尽管这些化疗方案都取得了一定程度的成功，但仍有少数的（不足5%）患者对化疗没有反应或在治疗过程中病情不断进展。提示这类患者必须更改化疗方案或尽快切除肿瘤。对术前化疗的临床和影像学评价应进行反复的评估。对术前化疗反应差的患者在行肿瘤切除术时应采取更宽的外科边界，有的甚至需要截肢。考虑到肿瘤的组织学反应与预后关系，对术前化疗的评估主要集中于将反应好的患者与反应差的患者区别开。化疗反应优良的临床表现为疼痛和肿胀减轻、碱性磷酸酶水平下降、病理骨折愈合；X线表现为肿瘤骨样基质内的钙化增多、明显的骨膜增厚、再骨化以及肿瘤周围有明显的硬化，在CT上表现为肿瘤的周缘有一圈钙化（钙化的骨膜），这种现象表明在肿瘤的假包膜内有明显的坏死。如果有病理骨折，在化疗反应好的情况下，骨折将开始愈合。另外，骨肉瘤含有大量的基质成分，因此肿瘤的坏死和细胞的死亡不会造成明显的瘤体缩小。99mTc骨扫描不能准确地判断肿瘤对术前化疗的反应，因为新骨的形成可以造成核素的浓集，因此即使化疗反应优良，骨扫描也不显示浓集减少。最可靠的方法是利用血管造影（评价肿瘤的血供情况，新生血管完全消失则提示肿瘤坏死超过 90%）和定量201Tl闪烁成像（与健侧肢体相比，如果 201Tl摄取比例为 4∶1或更少，则提示化疗反应优良）。最近，动态MRI 取代血管造影，临床应用越来越多，但这种方法的有效性尚未完全明确。对化疗所造成的肿瘤组织坏死情况具有提示预后的意义。采用 4级分度方法对肿瘤的反应进行半定量估计（沿肿瘤的长轴切取一厚片，再将此厚片划格、分块、包埋、切片来确定肿瘤的坏死情况）。III级（肿瘤坏死率为 90%～99%）和 IV级（肿瘤坏死率为 99%～100%）为反应优良，提示经过诱导治疗后肿瘤有广泛坏死甚至完全坏死。最近的研究数据表明IV级反应对无瘤生存和整体生存最有预示意义。化疗后肿瘤坏死程度的预后价值被确立以后，人们希望通过更改化疗方案来增加化疗后坏死程度，从而提高患者的无瘤生存率（DFS）。对坏死较少者目前称之为普通反应者或反应不佳者，定义为肿瘤坏死率＜ 90%～98%或仍存在为数不少的存活肿瘤细胞或大片的存活肿瘤。Sloan-Kettering 癌症中心Rosen等人使用T10方案进行治疗，他们报道组织学反应不佳的患者通过更改术后化疗方案，结果得到了改善。但长期随访结果却未能显示出治疗强度提高所带来的益处，治疗结果随着随访时间的延长而变得不理想。其他研究者也采用相似的策略进行了研究，即对普通反应者给予各种强化的方案以期提高治疗效果。但是大多数的这类研究均未能重复出Rosen等人早期报道的结果，化疗方案虽经调整也未能改善生存情况。在术前治疗期间强化治疗以增加反应佳的患者的数量同样也未能改变这些患者的长期结果，并且当术前治疗延长以后，组织学反应也失去了预后价值[7]。

3. 就诊时出现转移的骨肉瘤的化疗

10%～20%的骨肉瘤患者初次就诊时发现转移灶（肺和 /或骨转移），40%～60%的患者在治疗期间出现转移。对就诊时即出现肺转移的患者的治疗过程为诱导化疗、保肢手术、开胸手术、转移灶切除和辅助化疗。偶尔，肺部转移灶经过化疗后完全消失，虽然有医师认为对于这样的患者应行开胸术，但也有的医师认为可免于开胸术只需密切随访。若患者就诊时即出现无法切除的肺部转移灶，应行诱导化疗。通过诱导化疗使肺部结节明显消退从而有助于开胸术和转移灶切除术。若患者在就诊时即已出现广泛的肺外转移（一般累及多骨），这样的病例一般难以治愈，可通过手术切除原发肿瘤、化疗和放疗等手段达到姑息治疗的目的。对于初次治疗后复发的患者如何治疗仍有争议。对于治疗后早期出现转移的患者（即初次手术后 1年内）有必要行进一步的化疗。但对于这样的病例，应行化疗联合转移瘤切除术。晚期的肺部转移出现1～4 个转移灶可以只通过手术切除而治愈。目前，对于出现晚期转移的患者，化疗的作用还没有被随机研究所证实，但大多数肿瘤学家仍然推荐对于晚期转移的患者使用化疗。对于治疗后又出现骨转移的患者可以行手术切除和化疗，对于发生了广泛转移或转移瘤无法切除的患者，可用放疗达到姑息治疗的目的。

二、手术治疗

术前化疗能够使更多的患者适于行保肢手术，并且因为化疗使肿瘤体积缩小，保肢手术更易进行。但是，到目前为止，尚无随机研究支持这一观点。新辅助化疗后，骨肉瘤确实可以出现矿化，但是由于骨肉瘤基质成分的存在，肿瘤的体积却减小不多。如上所述，绝大多数外科医师认为从肿瘤学的观点看，化疗后切除原发骨肉瘤安全性更高。意大利Rizzoli 医院研究了局部复发与外科边界及化疗反应（肿瘤坏死）的关系。外科边界未达到广泛且化疗的组织学反应未达到优良者，局部复发的风险增加[8]。与此相反，儿童肿瘤协作组的一项长期研究的结果却表明，术前未进行化疗而行保肢术的患者也达到了很好的局部控制。目前，绝大多数医院都对拟行保肢术的患者进行术前化疗。重建技术的发展以及肿瘤骨科医师手术技术和经验的提高，使保肢手术成功率逐渐升高。目前，约80%的肢体骨肉瘤患者可以行保肢手术。手术切除达到无瘤的外科边界是一个非常重要的原则。由于局部复发的结果是致命的，所以行保肢术时应做到对肿瘤充分的局部控制。如果手术确能达到广泛的外科边界，则截肢和保肢患者的无瘤生存率和整体生存率是相似的。正确选择适于保肢的患者非常重要。所选取的手术方式不能有损于彻底去除肿瘤这一目标。

目前，国内骨肉瘤的综合治疗已得到广泛应用，但尚缺乏统计数据，现以积水潭医院为例，可以略窥一斑。积水潭医院在国内率先于50年代成立骨与软组织肿瘤的专业科室，在孙燕教授的指导下，于20世纪 70年代率先在全国开展骨肉瘤的辅助化疗和新辅助化疗。在近50年间，进行了大量的骨肉瘤综合治疗工作，治疗骨肉瘤患者千余例，其中随访完整的病例共596例。

1958年10月至1987年6月，共收治328例骨肉瘤患者，男性占66.5%，第二、三年龄组患者占83.6%，随访5年以上及随访资料完整者237例。分为非化疗组145例，占61.2%，其中行保肢术56例，行截肢术89例；化疗组92例，占38.8%，其中行保肢术 63例，行截肢术 29例。其中非化疗组包含未接受任何化疗的患者84例。1992年报告总保肢率 50.2%。

1977年至1992年收治且资料完整四肢原发骨肉瘤、无远处转移的患者170例，男性占65.8%，年龄6～52岁，平均年龄21岁。非化疗组66例，占38.8%，其中行保肢术23例，行截肢术43例；化疗组104例，占61.2%，其中行保肢手术71例，行截肢术 33例。1999年报告总保肢率55.3%。

1992年至 2001年收治的资料完整病例189例，男性占 66.1%，第二、三年龄组患者分别占89%；非规律化疗组73例，占38.6%，保肢术42例，截肢术31例；规律化疗组116例，占61.4%， 其中保肢术90例，截肢术26例。2005年报告总保肢率 69.8% [9]。以上资料虽不能代表国内普遍状况，但显示，目前行综合治疗的骨肉瘤患者和保肢率均有较大幅度的提高。

在骨肉瘤的综合治疗中，外科手术仍然占主导地位。新辅助化疗可控制或延缓转移病灶发展，使患者的长期生存率得到显著提高。针对化疗反应差、发生局部复发或远处转移等情况而采取有效治疗，是提高骨肉瘤长期生存率的关键。近些年，尽管广泛应用新辅助化疗并加以改进、研究，但骨肉瘤长期生存率并没有明显提高。目前，骨肉瘤的治疗效果处于平台期。基于以往的研究，在对影响骨肉瘤化疗反应及预后的危险因素进行评价的基础上，建立个体化的综合治疗方案，同时加强新化疗药物、化疗辅助药物、免疫治疗、放疗和转移灶治疗技术等方面的深入研究，有望进一步提高骨肉瘤患者的长期生存率