解读乳腺导管上皮“非典型增生”

随着乳腺疾病普查和筛查工作广泛开展，越来越多的乳腺病变进行手术活检、微创活检、空心针穿刺等方式明确病理诊断，乳腺癌前病变越来越多被检出，但由于乳腺良性增生性疾病、癌前期病变及原位癌的概念、病名、分类等尚未完全统一规范，各家医院病理诊断名称参考标准及诊断水平不一致，临床上出现各种各样病理诊断名称的病理报告，困扰了临床医师，也糊涂了患者。笔者就此问题加以梳理，有助于患者对于乳腺疾病病理报告有一个初步认知。

一、基本认识——肿瘤发生(tumorigenesis)

正常细胞发展成为肿瘤的过程称为肿瘤发生。从细胞水平上看，癌的发生是极偶然的事件。从遗传上看，癌细胞都是由一个正常细胞发展而来，由一个失去了增殖控制的细胞发展而来。人体有百万兆的细胞，每天都有几十亿个细胞进行分裂，理论上几乎任何一个细胞都有可能由遗传成份的改变而癌变，但实际上并非如此。细胞的恶性转化需要在多种外在因素的作用下发生多个遗传改变，即一个细胞发生多次遗传突变。因此肿瘤发生是一个渐进式的过程，涉及多级反应和突变的积累。

癌的定义：恶性上皮细胞肿瘤，在医学上专指由上皮组织来源的恶性肿瘤。乳腺癌主要发生来源于乳腺导管上皮。乳腺间叶结缔组织来源常称之为肉瘤（包括纤维上皮性肿瘤），不属于本讨论范围。

过去一直认为，从正常细胞发展到肿瘤细胞，都要经历一个这样的过程或分类，以乳腺导管腺上皮细胞为例，即：正常细胞；增生细胞(普通型 UDH)；非典型增生细胞（ADH 也称不典型增生）；原位癌（低级别、中级别、高级别；与一些高度不典型增生难以鉴别）；浸润癌，而非典型增生则是从良性改变到恶性改变的中间站，是由量变到质变的关键点，因此，将非典型增生称之为“癌前病变”。值得注意的是乳腺癌的发生有自身的规律，上述线性进展理论过于简单，导管内增生性病变与浸润性乳腺癌之间的关系远为复杂不一定按照上述路径安步骤进行线性发展，不同类型乳腺癌可以来自不同发生途径，不同癌前病变有不同的转归方向。非典型性增生是癌前病变的形态学改变。增生的上皮细胞形态和结构出现一定程度的异型性，但还不足以诊断为癌。但必须指出，并非所有癌前病变都必然转变为癌，也不是所有的癌都可见到明确的癌前病变阶段。

二、国内常用的诊断分类（过去常将导管内增生性病变分为以下三类。虽然与2003年版WHO分类标准名词有点差异，但许多医疗机构仍习惯性使用某些名称及分类方法，仍然对于临床工作有一定指导意义）

1.普通性增生(乳腺导管上皮 UDH)

⑴一般性轻度增生：导管扩张、小叶增生、大汗腺化生等。

⑵囊肿为主型增生：单纯性囊肿、脂性囊肿，大汗腺囊肿等。

⑶腺病为主型增生：管状腺病、硬化腺病、纤维硬化病、盲管腺病、结节性腺病等

⑷纤维腺瘤样变为主型增生：纤维腺瘤样增生、纤维腺瘤。

⑸高度增生

2.导管非典型增生（ADH）（详见后面介绍）

⑴形态：筛状、乳头状、实性、腺管状。

⑵分级：轻、中、重。

3.导管原位癌 （DCIS包括了极为多样性的一组病变，它们在表现方式、病理学形态、生物学标志物、遗传和分子生物学改变以及进展为浸润癌的危险度方面均不同）（详见另外文章介绍。）

三、2012年第四版《WHO乳腺肿瘤组织学分类》（目前已逐渐进入主流病理诊断名称，许多大的医疗机构开始采用相关诊断名称及分类方法）（此处主要录入与本文章内容相关的病理诊断名称）

1上皮性肿瘤

⑴微小浸润性癌（略）

⑵浸润性乳腺癌（略）

⑶上皮-肌上皮肿瘤（略）

⑷前驱病变：

①导管原位癌

②小叶肿瘤：小叶原位癌（经典型、多形性）；非典型小叶增生

⑸导管内增生性病变：

①普通型导管增生（UDH ）

②柱状细胞病变（包括平坦型上皮非典型增生）

③非典型导管增生（ADH）

⑹乳头状病变

①导管内乳头状瘤

②导管内乳头状癌

③包膜内乳头状癌

④实性乳头状癌（原位、浸润性）

⑺良性上皮增生

①硬化性腺病

②大汗腺腺瘤

③微腺管腺病

④放射性瘢痕/复合硬化性病变

⑤腺瘤：管状腺瘤、泌乳腺瘤、大汗腺腺瘤、导管腺瘤

2.间叶肿瘤（略）

3.纤维上皮性肿瘤

⑴纤维腺瘤

⑵叶状肿瘤：良性、交界性、恶性、导管周围间质肿瘤

⑶错构瘤

4.乳头肿瘤

⑴乳头腺瘤

⑵汗管瘤样肿瘤

⑶乳头Paget病

5.恶性淋巴瘤（略）

6.转移性肿瘤（略）

7.男性乳腺肿瘤（略）

8.临床模式（略）：炎症性癌、双侧乳腺癌

四、非典型增生

1.定义

非典型性增生（dysplasia,atypical hyperplasia）是病理学的名词，主要指上皮细胞异乎常态的增生，表现为增生的细胞大小不一，形态多样，核大而浓染，核浆比例增大，核分裂可增多但多呈正常核分裂像。细胞排列较乱，细胞层次增多，极向消失。但一般不见病理性核分裂；可发生于皮肤或粘膜表面的被覆上皮，也可发生于腺体上皮。

2.非典型性增生的治疗

非典型性增生的治疗取决于病变的程度。有研究资料表明，导管内增生性与发生浸润性乳腺癌的危险度相关，不同类型的危险性有差异，UDH大概是正常人的1.5倍，ADH为3-5倍，DCIS为8-10倍。但是，这并不意味着非典型增生就一定会发展成癌。如果对非典型增生进行积极的治疗与监控，其中的许多会停止发展，也有可能会发生逆转而恢复正常。所以，对非典型性乳腺增生这一重要的病理阶段应给予足够的重视。

对于轻度病变，一般不需要治疗，但应定期进行随访。但是，对于中、重度病变，由于很难通过自体清除，因此需要进行相应的治疗。临床上以手术治疗为主。

五.几点共识

临床上诊断的小叶增生95%为单纯性的小叶增生（普通型 UDH）和乳腺癌无密切关系。单纯的小叶增生一般是不会发生癌变的，但如高度增生及非典型增生(ADH)是有可能发生癌变，也是发生乳腺癌发生的危险因素之一。

所以，绝大多数的小叶增生并不是癌前病变，但非典型性增生和乳腺癌有着密切的关系。及时发现和治疗这些非典型增生，可预防相应癌的发生。