儿童慢性肾脏病和临床处理相关问题

慢性肾脏疾病(Chronic Kidney Disease，CKD)为目前全世界广为关注的公共健康问题，其严重危害人类健康和生活质量。CDK的主要后果不仅是进展为终末期肾功能衰竭(ESRD)需要肾脏替代治疗(透析或肾移植)，而且也明显增加心血管疾病、代谢综合征等并发症的危险性。资料表明全球CKD病人发病率逐年上升。美国2000年有约2亿CKD成年病人，其中ESRD病例为435,000；而ESRD病人则从1999年的340,000增加到2010年的估计651,000；自1980年以来ESRD发病率每10年呈双倍上升趋势^[1]。亚洲2004年约有349,911ESRD病例。由于CKD病人发病率不断增加，给社会也带来严重经济负担。据统计至2010年美国因CKD所支出医疗费用估计达280亿美元/年，这还不包括由此引发的像心血管并发症、感染等费用约900亿美元/年。然而，流行病学资料发现儿童CKD发病率似乎不像成人那样逐年不断上升，而且儿童ESRD发病率也基本稳定在3-15.5/百万儿童，推测可能是由于许多CKD儿童进展缓慢多在进入成年后方进展为ESRD的缘故。

因此，如何早期发现、及时规范化治疗、制订合理而完善的防治策略从而使CKD患者得到有效及时管理和治疗并改善预后，同时更好地提高该类病人生活质量极其重要并广为关注。为此，2002年美国肾脏病基金会(National Kidney Foundation，NKF)就如何早期发现CKD患者、分期、评估及治疗等问题颁布了成人和儿童慢性肾脏疾病的K/DOQI(kidney disease outcomes quality initiative，肾脏疾病患者生存质量)临床实践指南，并很快得到全世界公认。许多国家均根据本国国情制订了相应的CKD处置指南。我国也在积极寻找适合我国国情的有关CKD相关生存质量管理指南^[1-4]。

临床相关问题

一、如何正确理解CKD？

CKD定义：CKD指符合下列条件之一者：

1. 肾脏损害(肾脏结构或功能异常)时间≥3个月，伴或不伴肾小球滤过率(GFR)下降。肾脏损害特征包括以下1项或多项：(1) 血液或尿液成分异常；(2) 影像学检查异常；(3) 肾脏活检异常。

2. GFR <60 ml/min/1.73 m²≥3个月，无论伴或不伴上述肾脏损害。

肾脏损害可通过血、尿或影像学异常，而并非一定通过肾活检；其中持续性蛋白尿为一非常重要的肾脏损害指标。定义中CKD包括GFR正常和GFR<60 ml/min/1.73m²)而无任何其他肾损害证据。前者理由是实际的肾脏损害常发生在GFR下降前，且这些人正处于增加的CKD不良预后危险中；后者理由是肾功能降至该水平以下时至少肾功能丧失原来的50％以上，这也是CKD并发症开始增加的一个水平，CKD分期一般与预期CKD并发症严重程度和性质较为相符^[4]。

二、国际CKD分期以及eGFR评估规范方法

目前国际公认的CKD分期见表1。

表1：CKD分期

指南以GFR水平作为判断CKD分期的基本点，是因为GFR为总体肾功能最佳测量方法。有关CKD病人GFR的评估，以血清肌酐(Scr)作为评判值来估算出相应GFR(estimated GFR, eGFR)。这是因为通过特定的公式计算的GFR与实际临床测定的内生肌酐清除率基本一致，且不需要留取24小时尿量，简便易行，尤其适合儿童^[3-6]。

在成人，eGFR推荐公式最好使用包含Scr、年龄、性别、种族4个相关变量的肾脏疾病饮食修正公式[即MDRD(modification of diet in renal diseases)公式]或Cockcroft-Gault公式。

MDRD公式：

GFR(ml/min/1.73m²)=186×{[Scr(μmol/L)/88.4]^-1.15}×(年龄)^-0.203×0.742(女性)×1.21(如果是黑种人群)

Cockcroft-Gault公式：

GFR(ml/min/1.73m²)={[140-年龄(岁)]×体重(kg)×(0.85,如果是女性)}÷[72×Scr(μmol/L)/88.4]

儿童eGFR推荐公式为Schwartz公式和Counahan-Barratt公式。

Schwartz公式：

GFR (ml/min/1.73m²)=K×身长(cm)/Scr (μmol/L)

不同年龄性别K常数如下表2：

表2 不同年龄性别的K值

Counahan-Barratt公式：

Schwartz公式和Counahan-Barratt公式中所引用的2个常量间差异可能是不同Cr测量方法所致。大量研究表明Schwartz公式评估出的GFR与实际GFR之间有一定差异(约为-0.4-10 ml/min/1.73m²之间，标准差2-20 ml/min/1.73m²)；随GFR下降，Schwartz公式过高估计实际GFR水平。Counahan-Barratt公式有相似的评价结果。但尽管如此，Schwartz公式和Counahan-Barratt公式与麻烦且不够准确的24小时尿样法比较，还是明显优于后者且更适合儿童。所以对于每例CKD病儿均应根据以上公式估算GFR并进行分期，以便制订详细的治疗方案。

在临床评估GFR过程中，要特别注意下列因素：(1)儿童GFR与成人的差别。由于儿童尤其婴幼儿期均处于不断生长发育过程，其GFR也随年龄增长不断增高。在儿童，GFR正常值随年龄、性别和体表面积而变化。年青成人GFR正常值为120-130ml/min/1.73m²，而在婴儿早期GFR正常值较低；2岁以后，GFR逐步增加达成人水平。因此，目前所推荐的NKF-K/DOQI分期GFR范围仅适用于2岁及以上者。国外应用不同年龄段GFR的正常范围见表3。(2)其他：除以上因年龄、性别、身高等本身GFR差异外，还必须充分考虑对有特殊饮食习惯(如长期素食、补充肌酸)、肌容量减少(截肢、营养不良、肌肉萎缩)、单侧肾脏等特殊个体进行GFR评估，因为该类人群在正常情况下其GFR可以低于90(60-90ml/min/1.73m²)。

表3：儿童和青少年GFR的正常值(x±s)

三、如何早期发现CKD？

早期发现CKD的检测指标包括尿液分析(主要尿蛋白/血尿)、血压测定、GFR评估以及影像学检查等。

1. 蛋白尿的评估和监测

尿蛋白检测是早期发现CKD最方便经济、直接的方法。尿蛋白排泄持续增加是肾脏损害的重要指标且与肾脏损伤程度和CKD进展密切相关。在初级诊疗过程中无需收集24小时尿液进行尿蛋白定量，通常首先采用儿童和青少年的随机一次尿样进行定性测定。如果尿蛋白定性结果为阳性(≥1＋)，则留晨尿进行尿蛋白/肌酐或尿白蛋白/肌酐测定(依实验室的实际情况选择)。尿蛋白/肌酐或尿白蛋白/肌酐增高考虑为阳性蛋白尿，进一步行24小时尿蛋白定量并需除外体位性蛋白尿。间隔1-2周复查，蛋白尿阳性达2次以上的患者诊断为持续性蛋白尿。对于一些具有引发CKD危险因素的儿童如高血压、糖尿病等需密切监测尿白蛋白/肌酐或尿微量白蛋白含量以早期发现肾脏损害。对存在致CKD危险因素(如高血压、血尿等)尿蛋白检测流程可参照下图

图6-2 存在致CKD危险因素尿蛋白检测流程

2. 除蛋白尿以外的CKD指标

除蛋白尿外的肾脏损害指标还包括尿沉渣异常和影像学异常。尿沉渣检测、肾脏影像学检查和临床表现可提示不同类型CKD，包括肾小球、血管、小管间质、肾脏结构异常如肾脏囊性疾病、先天性或遗传性肾脏疾患等。(1) CKD患儿和有发展为CKD高风险儿童应行尿沉渣或试纸法检测尿红细胞和白细胞。(2) CKD患儿和筛选有发展为CKD高风险儿童应作影像学检查。其中超声检查在某些情况下尤为重要，且无放射性或造影剂风险；必要时可行排泄性膀胱尿路造影、肾穿刺活检等有创检查。

3. 尿液筛查与CKD早期发现

全世界许多国家如日本、韩国、新加坡等通过常规开展大规模学生尿液筛查工作以早期发现CKD(尤其无症状尿检异常的CKD)，并取得显著效果。由于CKD早期(1期)常无自觉症状，通过尿液普查发现尿检异常，从而使这些病人得到有效及时治疗减少并发症并能减少总体进入ESRD发生率和死亡率。如Murakami等总结日本开展尿普查资料表明，开展普查后2005年与1991年比较，小学生血尿阳性率下降了0.09%，蛋白尿阳性率下降了0.02%；而中学生血尿阳性率和蛋白尿阳性率分别下降0.54%和0.05%。日本1984年20岁以下新发ESRD病人174例，而2002年减少至108例^[5]。国外资料发现无症状CKD尿液普查尿检异常(主要蛋白尿伴或不伴血尿)发现率为0.08-2%^[6]。国内尚无大规模数据资料，复旦大学附属儿科医院资料表明，上海部分地区中小学生尿液普查尿液异常发现率为1％^[7]。

4. 儿童血压测定在CKD中的意义

高血压不仅可以作为CKD的原因，也是CKD的一个常见结果。CKD和高血压患者肾功能丧失和发生心血管疾病风险更高。高血压可以在相当程度上影响CKD患者心血管事件(CV)的发病率和致死率，同时也是加速慢性肾衰竭进展的最重要危险因素。资料显示ESRD发生率在具有明显高血压的CKD病人较血压正常的CKD病人高20倍左右^[8]。因此，定期测定血压并评估是否存在CKD；同时对CKD患儿和青少年监测血压并使血压控制在靶目标水平以下以期减少CKD心血管并发症的发生非常重要。

CKD血压控制推荐使用的药物为ACEI或ARB，同时可联合使用利尿剂或钙拮抗剂(CCBs)使血压控制在靶目标以下(有蛋白尿者血压控制应更严格或较靶目标血压更低)。因为较其他降压药物相比，ACEI或ARB更能减缓CKD进展和减少心血管事件的发生。

四、哪些为CKD高风险人群？

所谓CKD高风险人群是指那些尽管无肾脏损伤而且GFR正常或升高的个体处于更易发展为CKD的高易感性。该类人群一旦处于CKD则更易出现肾脏病进展而进入ESRD。CKD高风险的儿童为：

(1) 具有慢性肾脏疾病家族史者；

(2) 肾组织减少者(如单侧肾、肾切除等)；低出生体重儿；

(3) 围产期缺氧致急性肾功能衰竭或其他急性肾脏损伤病史儿童；

(4) 肾脏结构异常或畸形(如肾发育不良、多囊肾、肾积水或泌尿系梗阻等)；

(5) 尿路疾病，尤其是梗阻性尿路疾病患儿；

(6) 膀胱输尿管返流伴复发性尿路感染和肾瘢痕形成患儿；

(7) 自身免疫性疾病者(如过敏性紫癜、系统性红斑狼疮等)；

(8) 具有肾小球或肾小管疾病史；糖尿病、高血压患儿；

(9) 特殊种族(如非洲美籍人等)。

为此需特别注意，作为常规健康体检的一部分，所有个体均应被评估、确定他们是否处在发生CKD的高风险中。CKD高风险的个体应检测肾脏损伤的指标，评估GFR水平。对发现CKD的该类个体积极进行评估和根据GFR水平进行管理和治疗。

五、怎样对CKD患儿进行合理化管理与治疗

CKD患儿各个时期具有相应各自不同的临床和病因特点，因此临床上必须针对CKD不同时期进行适合个体化的管理（见表4）

1. 对所有分期CKD患儿的管理与治疗

a) 根据肾功能损害程度，定期检测Scr水平并评估GFR。具体为肾功能稳定在1-3期者每年1次；而新诊断者或为3期进展者，则每6个月1次进行评估。

b) 肥胖患儿建议减肥。

c) 鼓励患儿进行规律的有氧运动。

d) 对高血压患儿应精确控制血压在靶目标以下，有蛋白尿者血压控制需更严格。

表4：CKD的管理和治疗

2. 3期CKD的管理与治疗

a) 每年检测血红蛋白(Hb)、钾、钙和磷。

b) 对于存在明显贫血患儿，在除外其他导致贫血的原因后，给予静脉内补充铁剂＋红细胞生成刺激因子治疗贫血并调整Hb浓度在110-120g/L之间(根据患儿的功能需求和体力活动水平确定Hb浓度的目标水平)。

c) 检测PTH水平，积极治疗钙、磷或PTH浓度失调。

d) 对下列患儿进行肾脏超声或同位素等影像学检查：伴有尿路刺激症状、有难治性高血压或有无法解释的进行性GFR下降。

e) 对使用的药物进行常规检查并对使用剂量进行适当调整，尽可能避免使用非甾体抗炎药(NSAID)等肾毒性药物。

3. 4-5期CKD的管理与治疗

一旦CKD进入4期或5期，进一步的检查和病因治疗已经没有必要。对于该类CKD的管理和治疗，除在3期CKD中列出的所有干预措施外，还应包括：

(1) 每3个月检测一次Scr和评估GFR、Hb、钙、磷、钾、重碳酸盐和PTH浓度。

(2) 饮食评估。

(3) 积极治疗和控制高血压、贫血、磷潴留、继发性甲状旁腺功能亢进，纠正酸中毒等CKD并发症。

(4) 尽早进行肾移植，并做好移植前准备。

(5) 对有计划进行血液透析或腹膜透析的患儿适时建立血管通路或放置腹膜透析导管。

三、参考文献

1. Collins AJ, Kasiske B, Herzog C, et al. Excerpts from the United States Renal Data System 2003 Annual Data Report: atlas of end-stage renal disease in the United States. Am J Kidney Dis, 2003, 42(6 Suppl 5): A5-7, S1-230.

2. Excerpts from the United States Renal Data System 2000 annual data report: atlas of end-stage renal disease in the United States. Am J Kidney Dis, 2000, 36(6 suppl 2): S1-S279.

3. Yap H K. Chronic Kidney Disease: The ABC of Nephrology. Annals Academy of Medicine, 2007, 36(3): 161-164.

4. National Kidney Foundation: K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, Stratification. Am J Kidney Dis, 2002, 39: S1-S266.

5. Murakami M, Hayakawa M, Yanagihara T, et al. Proteinuria screening for children. Kidney Int, 2005, 94: S23-27.

6. Yap HK, Quek CM, Shen Q, et al. Role of urinary screening programmes in children in the prevention of chronic kidney disease. Ann Acad Med Singapore, 2005, 34: 3-7

7. 翟亦晖, 徐虹, 朱光华, 等. 上海市中小学生尿液筛查的探索探索.临床儿科杂志, 2007, 25: 462-466.

8. Maura R, Michela R, Luca D, et al. Importance of Blood Pressure Control in Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol, 2006, 17: S98-103.