小细胞肺癌诊断治疗进展

肺癌系严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，其中小细胞肺癌和非小细胞肺癌在病因学、种系发生学、组织病理学和临床方面有着明显的不同。小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例约20~25%，据近年流行病学资料显示该类型已有下降的趋势[1]。SCLC由肺Kulchitsky细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种[2]。该病男性多发于女性；发病部位以大支气管（中心型）居多。临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段。综合治疗系治疗小细胞肺癌成功的关键。

美国NCCN指南，对于SCLC的一线化疗方案包括①局限期EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16），同时联合放疗。国内常采用上述方案且取得较好的疗效。②广泛期除EP、CE方案外，DDP/CPT-11方案亦可采纳。二线化疗方案应首选临床新药试验；如肿瘤在3个月内复发且体质较好者，可考虑应用紫杉醇、多西紫杉醇、健择（吉西他滨）及异环磷酰胺等；如肿瘤复发超过3个月以上，则可考虑应用拓扑替康、依立替康、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健择、紫杉醇、口服VP-16或诺维本等；肿瘤复发超过6个月以上者，仍可维持一线治疗方案。见附后。

毫无疑问，放疗及化疗对于SCLC较非小细胞肺癌(NSCLC)具有较高疗效。对于接受标准化疗方案治疗的广泛期SCLC患者，其中位生存时间为8-10月；2年生存率约为10%-15%。尽管SCLC化疗的有效率较高，但对于广泛期SCLC患者，从化疗耐药开始至患者死亡的中位时间仍不满意。对于局限期 SCLC患者在诱导化放疗后仍有75%-80%出现复发，故二线治疗是治疗SCLC的瓶颈及重点。

1．二线化疗对于SCLC是否有效？
SCLC的二线治疗方案是否有效需要通过对复发的患者进行多中心随机研究。二线化疗方案是否优于支持治疗，在肺癌的文献中，目前仅看到一组生存获益的临床试验［2］，该研究共有108名可评估的SCLC患者参加。初次治疗随机将患者分为2组，分别接受4或8周期CVE（CTX、VCR、VP-16）方案化疗。将复发的患者进行再随机分为2组，分别为接受支持治疗和二线治疗（MTX、ADM）。此研究结果表明对于初期仅行短期（4周期）治疗的患者，在复发后行支持治疗其生存期较二线化疗组明显缩短（其中位生存期为30周，另外3个组为39周，P ＜0.01）。

2．如何选择复发性SCLC患者的二线治疗方案？

复发性SCLC患者二线化疗的有效率主要取决于一线治疗后缓解至肿瘤复发的时间。一线治疗无效或一线治疗后缓解时间短于3个月的患者具有高度耐药性，并且通常对任何细胞毒药物均无作用，此类肿瘤可称为“难治性”SCLC［3］。一线治疗的目的为杀灭化疗敏感的细胞，一旦早期出现进展，则说明化疗敏感肿瘤细胞较少，而耐药细胞较多。难治性肿瘤的抢救性治疗，其药物有效率低于10％，生存期通常为二线治疗后数周［4］。另一方面，如果肿瘤缓解至进展时间超过3个月，二线治疗的疗效则可增加［5］，此类肿瘤亦称为“敏感性”SCLC。其有效率很可能随肿瘤缓解至进展时间的延长而增加。

Ebi等研究分析159例接受多种一线治疗方案的SCLC患者，其中123（77％）名患者有效［6］。在有效的患者中，88名患者复发，其中48名患者接受抢救性二线化疗，16名（33％）有效。多篇文献显示：化疗后缓解期长短，化疗结束时间，和一线治疗的有效率均对于生存时间有明显影响。而一线化疗时病变的范围，一线化疗联合放疗，一线化疗时患者的体质状况（PS），对于疗效无影响。48名患者中PS在二线治疗时为ECOG 3－4的26名，均无疗效。而PS为ECOG 0－1的患者的有效率分为45％和39％。可见体质越好则治疗的疗效越好。

影响二线化疗疗效的另外一个因素是在诱导缓解中化疗药物的配伍及方案的类型。以CTX为基础的化疗方案，如CAV (CTX/ADM/VCR)或CAE（CTX/ADM/VP-16），是治疗SCLC的传统方案［7］。对于已经复发的敏感型SCLC患者接受CAV/CAE+DDP治疗后的预期有效率为40％－50％［8］［9］。另一方面，CAV化疗方案对于初期应用EP（VP-16+DDP）方案化疗过的SCLC患者其疗效较低（<20％）［10］。如一线化疗方案为EP或CE（VP-16+CBP），在二线化疗则不推荐应用CAV方案。Groen等进行的二期试验中［7］，既往接受CAE方案治疗的SCLC患者进行CBP+PTX治疗后，25名患者（共34名）有效（73％），此研究初步显示好效，并已开展Ⅲ期临床研究，目的是对比CBP+PTX与CAV临床疗效的优劣，目前尚未有明确结论。

SCLC与淋巴瘤的耐药机制具有明显的不同和生物学差异性。对于复发的淋巴瘤患者，即使初期诱导缓解治疗中已经应用过CTX，再次应用以此药为基础的方案仍然有较好的疗效［11］。但是对于复发的 SCLC患者应用以CTX为基础的方案疗效欠佳，根据有效率结果，VP-16＋铂类或铂类+PTX具有疗效。

3.联合化疗是否优于单药治疗?

由于SCLC被认为是化疗敏感性肿瘤，联合化疗广泛用于初治和复发的患者。联合化疗优于单药化疗在一线方案时已有共识，而二线方案是否如此，仍有争论［12］［13］。目前二线化疗方案的制定仍广泛采用单药治疗，联合化疗亦有报告。

文献报告，对于复发性SCLC应用拓扑替康1.25-1.5mg/m2，连用5天，3周为一周期。结果该方案与CAV方案有效率相似（有效率分别为24.3％和18.3％，中位生存期为25周和24.7周），同时临床症状明显改善［14］。针对化疗敏感的复发性SCLC患者口服与静脉使用拓扑替康的对比研究，Ⅱ期临床研究显示：二者的有效率相同而口服药物则更少出现4度中性粒细胞减少且应用方便［15］。亦有文献报告:联合化疗比单药治疗有更高的有效率［16］：如CODE（DDP、VCR、ADM、VP-16）4药联合方案对复发性SCLC有88％的有效率［17］，但在一线治疗中此方案与标准的联合化疗相比并不显示更高的有效率，由于该方案毒副作用较大，其可行性尚不明确［18］。对已接受CTX、ADM和VCR/VP-16联合DDP作为一线治疗的患者，VP-16、IFO联合DDP方案可有55％的有效率［19］，是否应用这些联合方案应根据患者的具体情况，如患者的体质状况、复发时间、主要脏器功能等个体化治疗。循证医学认为：尚不能把联合化疗作为标准治疗方案［20］。针对复发性SCLC唯一的一个Ⅲ期临床试验显示出单药拓扑替康治疗与CTX、ADM、VCR三药联合方案有相同的结果。对于复发且身体状况好的患者CBP/VP-16或CBP+PTX可能优于单药化疗，但仍有待于临床试验进一步证实。
4.如何决定使用何种方案？
如何选择合适的SCLC的二线化疗方案，一般应考虑到用药的方便性、相关毒性和花费。口服药物（VP-16和TPT）为最佳选择，一天的静脉化疗位于其次(CBP+PTX或CBP+口服VP-16)，再次为周方案的静脉化疗（VLB和GEM）、TPT/IFO联合的多天静脉化疗。其毒性反应应引起重视，尤其对于未接受过化疗、胸部放疗和预防性颅脑放疗的SCLC患者。如果没有证据证实联合化疗优于单药治疗，联合方案只会增加毒性，故除临床试验外不建议大规模临床应用。

总之，在随机的临床试验中，对于复发性SCLC除去生存期和生活质量对化疗的影响，化疗与最佳支持治疗的比较尚无肯定的结论，疗效如何取决于个体化的用药方案。SCLC化疗的有效率基于患者对一线化疗的敏感性、疾病复发的时间和二线化疗时患者的一般状况。经标准一线化疗后疾病进展和初次化疗完成后3个月内复发的SCLC患者，各种化疗方案均令人失望（有效率<10%）。其最佳方案是支持治疗、姑息性放疗和纳入临床试验。对于疾病进展时间大于化疗后3个月的患者，二线化疗可能比较有效，尤其建议使用CAE,CAV,CBP/PTX,VP-16/IFO/DDP等方案，但缓解时间较短。在尚无随机试验证实联合化疗优于单药的情况下对于二线化疗的选择要基于用药的方便性、毒性和花费。

小细胞肺癌（SCLC）的初始病情检查和分期(http://www.zschest.com)

诊断	肺癌或转移灶的活组织检查或细胞学检查提示小细胞肺癌或小细胞与非小细胞混合性肺癌
辅助检查和结果	·病史和体检 ·病理复查 ·胸片 ·胸部，肝脏及肾上腺的CT扫描 ·头部MRI或CT扫描（MRI更好） ·骨扫描 ·包括LDH等的血液生化检查 ·可以选择行PET扫描 ·建议戒烟
	局限期（肿瘤只在单侧肺并且无该肺的广泛转移）	扩散期或称广泛期（肿瘤在肺内或肺外广泛转移）
治疗	见局限期病情检查	见扩散期的病情检查和治疗

请记住，在没有熟悉你的情况、病史和个人偏好的你的自己医生专家的意见下，不要使用这些信息资料。

参加临床试验对于任何一期的肺癌来说都是一种适当的治疗选择。参加研究不会妨碍你获得你需要的其它治疗。(http://www.zschest.com)

小细胞肺癌（SCLC）局限期病情检查(http://www.zschest.com)

分期	局限期
辅助诊断检查	·某些情况下建议做骨髓活组织检查和穿刺检查 ·如果发现胸水，需检查胸水中的癌细胞。如果未找到癌细胞，可以做胸腔镜检查 ·可以做肺功能检查 ·如果骨骼表现出可能有癌转移可以做骨透视或MRI检查
检查结果	单发肿瘤，无其他部位的转移证据	肿瘤比单发肺癌进展但仍属于局限期	在骨髓和/或胸水中发现癌细胞
	可以做PET扫描
	纵隔镜检查或手术以检查肿瘤在纵隔（胸部正中部位）淋巴结的转移情况
	治疗（见局限期的治疗）	治疗（见局限期的治疗）	按广泛(期)疾病治疗（见扩散期的病情检查和治疗）

请记住，在没有熟悉你的情况、病史和个人偏好的你的自己医生专家的意见下，不要使用这些信息资料。

参加临床试验对于任何一期的肺癌来说都是一种适当的治疗选择。参加研究不会妨碍你获得你需要的其它治疗。

小细胞肺癌局限期病情检查

如果肿瘤的临床分期看上去像局限期，本指南建议进行更多的检查以确定肿瘤没有发展。可以从你的骨髓中取标本在显微镜下检查寻找癌细胞。如果你的胸片显示肺周围有液体存在（胸膜渗出），可以用针穿过肋间隙至肺旁以取得一些液体。在显微镜下检查液体标本以确定是否有癌细胞存在。如果前两项检查的任何一项发现肺癌细胞，那么你的肿瘤就应该归类为广泛期而不是局限期，然后你就应该参考扩散期的病情检查和治疗来商议你的治疗方案。

如果没有在肺周围的液体中发现癌细胞，外科医生可能会使用一种叫胸腔镜的长得像望眼镜一样的管子来检查胸腔内部。如果没有找到肿瘤转移的证据，那么外科医生会想知道肿瘤有无转移到纵隔淋巴结。这可能会涉及到纵隔镜检查，就是用一根中空发光的管子切除一些胸腔内的淋巴结。探查手术也可以切除这些淋巴结

小细胞肺癌（SCLC）的初始病情检查和分期

这个决定树从你被诊断为小细胞肺癌开始参考。诊断是基于活组织检查（从肿瘤上切下的小块组织）或细胞学检查（细胞样本的检查，比如痰液中的细胞，从肺周围收集的液体中的细胞或者是从气道内层刮取的细胞）的结果。

诊断后的下一步就是医生称作初始病情检查的一系列检查和测试。病史及体检注重提示于肺外转移的症状及你的全身健康情况。然后你就需要做各种检查以确定肿瘤的临床分期。比如，CT扫描可以帮助确定你肿瘤的大小、位置还能估计胸部淋巴结的大小。如果这些淋巴结增大了，他们就有可能包含了从肺癌转移来的癌细胞。CT扫描同时还能包括肝脏和肾上腺的影像，因为肺癌通常会转移到这些部位。头颅MRI扫描可以用来检查脑部是否有癌转移。由于小细胞肺癌通常会转移到骨骼，所以常规也做骨扫描。另一个有时可以做的检查就是PET扫描。做各种血液检查以检查你的肝肾功能情况并确保血细胞数量不太低。血细胞数量过低以及内脏的问题意味着你对某些特定的肺癌治疗容易产生并发症及副作用，因此在你的治疗开始之前必须做这些检查。其他一些血液检查结果能提示肿瘤是否有肺外扩散。比如，当一种叫LDH（乳酸脱氢酶）的酶在血液中的水平过高，更有可能存在这种扩散。依据你的病史、症状以及体格检查结果，需要做一些辅助检查以明确你的心肺肾及其他器官的功能如何，从而判断你接受某些特定的肺癌治疗时是否会发生严重的并发症。

对你的最初评价结果用来决定肺癌的临床分期。这些结果决定了局限期病情检查或扩散期的病情检查和治疗的哪个决定树更适合你的治疗。如果在查看了肺癌分期的信息后，你对自己肿瘤的临床分期仍有问题，那么请咨询你的医生。

基于你肿瘤的临床分期，指南建议你多做检查以明确肿瘤的进展情况。这些检查包括了影像学检查（MRI扫描，骨扫描等），还有获取肺，淋巴结，骨髓以及其他器官和组织的组织标本的操作

小细胞肺癌（SCLC）局限期的治疗

	单个肿瘤不伴转移（T1-2,N0）				局限期疾病但不止单个肿瘤
检查结果	纵隔淋巴结无癌转移		纵隔淋巴结癌转移		一般状况好的病人	一般状况差的病人
			一般状况好的病人	一般状况好的病人
治疗	外科手术切除肿瘤及纵隔淋巴结		化疗加上纵隔放疗	化疗加或不加纵隔放疗	化疗加上纵隔放疗	化疗加或不加纵隔放疗
	淋巴结中无肿瘤	淋巴结中有肿瘤或不能确定
	化疗	化疗加上纵隔放疗

请记住，在没有熟悉你的情况、病史和个人偏好的你的自己医生专家的意见下，不要使用这些信息资料。

参加临床试验对于任何一期的肺癌来说都是一种适当的治疗选择。参加研究不会妨碍你获得你需要的其它治疗。

小细胞肺癌局限期的治疗

患有非小细胞肺癌的患者通常不行手术治疗因为诊断该病的时候，肿瘤通常已经有转移了。但是，如果你的影像学检查显示只有一处肺癌并且没有身体其他部位转移的证据（基于影像学检查，骨髓活组织检查，胸腔穿刺术等），你或许会从外科手术中获益。如果纵隔镜下没有发现纵隔淋巴结转移，那么本指南建议你施行手术来切除肺癌，并在手术后进行化疗。如果纵隔镜提示肺癌细胞已经扩散到纵隔淋巴结，那么肿瘤已经扩散范围太大而不能用手术切除，指南建议你进行化疗和放疗。

即使有时纵隔镜检查获取的淋巴结没有被肿瘤累及，但是当肿瘤切除的时候可能会发现周围淋巴结阳性。如果发生这种情况，你就应该在手术后同时进行放疗和化疗。否则只需要进行化疗。

如果你的肿瘤已经比单一肿瘤进展但还属于局限期小细胞肺癌，你可以接受化疗，外加或者不加放疗。如果你的健康状况相对较好，指南建议同时使用两种治疗，因为结合治疗对帮助病人延长生存期或处理小细胞肺癌的症状更有效。如果你的健康状况不好，你可以只接受化疗，或者你也可以同时接受胸部放疗（但是剂量要低于健康状况较好的患者）。要决定哪些病人需要接受化疗，NCCN的医生根据东方合作肿瘤小组（ECOG）性能标尺使用“健康状况好”和“健康状况差”的精确定义。参考第9页获取有关（ECOG）性能标尺的更多信息

小细胞肺癌（NSCLC）广泛期的病情检查和治疗

分期	广泛期
辅助检查	对骨扫描上异常的重量支撑区域进行X线检查
	广泛期不伴有脑部转移和引起症状的远处转移		广泛期伴有引起严重症状的肿瘤转移		广泛期伴脑部转移
	一般状况好或相当好的病人	一般状况差的病人	转移至胸部的大血管或骨骼或引起呼吸道阻塞	转移至脊髓
初步治疗	化疗辅以支持治疗	根据患者病情，包括支持治疗的个人化治疗	化疗加或不加对引起这些问题的癌症转移区域进行放疗	化疗加上对侵犯脊髓的癌症进行放疗	整个脑部的放疗和化疗。如果脑部转移没有引起症状，放疗可以推迟到化疗后进行

请记住，在没有熟悉你的情况、病史和个人偏好的你的自己医生专家的意见下，不要使用这些信息资料。

参加临床试验对于任何一期的肺癌来说都是一种适当的治疗选择。参加研究不会妨碍你获得你需要的其它治疗。

小细胞肺癌扩散期的病情检查和治疗

如果你得了扩散期的小细胞肺癌，指南建议所有骨扫描上的异常区域都要进行常规X线检查。这对发现有可能引起疼痛或者导致骨折的骨转移有帮助。

你的治疗方案应根据肿瘤转移的准确区域以及你的一般健康状况制定。有研究表明化疗可以帮助广泛期小细胞肺癌患者延长生存期，同时化疗能减轻部分症状并推迟其他一些症状的发生。但是，如果你的一般健康状况很差，你可能不能耐受化疗的副作用或者不能从中受益。这种情况下，你的医生会根据你个人的医学状况选择治疗方案。如果你的健康状况相对较好，本指南建议你进行化疗。除了化疗外，本指南建议对引起症状的区域进行放疗。这些区域可能包括腿部或髋部的转移，还有压迫脊髓或脊神经的转移，这些转移会引起麻痹或疼痛。如果脑部有转移特别是如果脑部转移引起症状，那么同样建议放疗。

要决定哪些病人需要接受化疗，NCCN的医生根据东方合作肿瘤小组（ECOG）性能标尺使用“健康状况好”和“健康状况差”的精确定义。参考诊断肺癌的检查获取有关（ECOG）性能标尺的更多信息

小细胞肺癌（SCLC）的辅助治疗

对初步治疗的反应评估	·胸片 ·胸部，肝脏和肾上腺的CT扫描 ·为防止脑部转移要做脑部放疗的患者的头部MRI扫描或CT扫描（MRI更好） ·其他影像学检查明确已知癌症转移的情况 ·血细胞计数和血生化检查
	完全有反应（主要肿瘤已经看不见）或肿瘤缩小到10％以下		有部分反应（肿瘤缩小50％但没有完全消失）	进展性疾病（肿瘤继续生长或扩散）
	局限期	扩散期
辅助（额外）治疗	强烈建议脑部放疗以预防脑部肿瘤的生长	可以考虑脑部放疗以预防脑部肿瘤的生长
随访	·肿瘤科随访，第1年每2－3月一次，第2，3年每3－4月一次，第4，5年每4－6月一次，以后每年一次 ·每次随访应包括病史，体检，胸片，以及基于症状和其他检查结果的血液检查 ·2年后新出现的任何肺部结节需要进行全面评估 ·建议戒烟			对症治疗（见复发性疾病）
	复发（肿瘤再次出现）见复发性疾病

请记住，在没有熟悉你的情况、病史和个人偏好的你的自己医生专家的意见下，不要使用这些信息资料。

参加临床试验对于任何一期的肺癌来说都是一种适当的治疗选择。参加研究不会妨碍你获得你需要的其它治疗。

小细胞肺癌的辅助治疗 在你结束初步治疗完成之后，如决定树所示，本指南建议你进行随访化验和检查（胸片，胸部、肝脏、肾上腺的CT扫描，脑部MRI，已知病变部位的影像学检查，血液化验）以检查是否有复发（癌症重新出现）。根据影像学检查结果，癌症对化疗的反应可以分为完全有反应，部分有反应和进展性疾病。

完全有反应是指你体内所有的肿瘤完全消失了并且在影像学检查如CT上不再找得到。但这不能确保你体内所有的肿瘤细胞被杀灭了。事实上，大多数完全有反应的患者体内仍分散存在癌细胞。医生担心的是脑部的复发，因为化疗通常不能到达脑部。出于这个原因，脑部放射是一种选择，即使脑部CT或MRI扫描没有发现任何肿瘤。这种形式的放射称之为预防性颅部放射（PCI）。对于有完全反应而最初又是局限期疾病的患者，强烈建议进行PCI治疗。本指南同样建议有完全反应而最初是广泛期疾病的患者进行PCI治疗，尽管这种方法的好处在这群病人中并不太清楚。

如果对化疗有反应，你应该根据决定树的安排经常去做检查。每次就诊包括病史，体检和胸片。如果你出现新的症状或者你的胸片或体检有异常，需要做额外的化验以检查肿瘤是否复发。如果2年后发现肿瘤，那么它被假定为新的原发肿瘤，应该做活组织检查和重新评估等处理。如果肿瘤在治疗下继续增长，则建议进行支持治疗。

小细胞肺癌（SCLC）的复发性疾病

	复发（癌症重新出现）		初步治疗期间肿瘤持续增长
治疗	其他方案化疗	支持治疗（帮助缓解症状但不影响癌症生长的治疗）	支持治疗（帮助缓解症状但不影呼癌症生长的治疗——可以使用放疗） 或 考虑参加临床试验 或 对于一般状况好的病人使用其它化疗方案
反应	持续进行直到治疗失败
治疗	尝试新治疗方法的临床试验 或 支持治疗

请记住，在没有熟悉你的情况、病史和个人偏好的你的自己医生专家的意见下，不要使用这些信息资料。

参加临床试验对于任何一期的肺癌来说都是一种适当的治疗选择。参加研究不会妨碍你获得你需要的其它治疗。

复发性疾病: 如果癌症缩小或消失之后重新出现，或是在化疗期间继续生长该怎么办。如果化疗后癌症缩小或消失，但现在又重新出现，可以给予新的化疗方案。新的化疗方案应在肿瘤开始生长时进行，此时还可以选择临床试验或对症治疗以缓解你可能出现的所有症状并使你感到舒适。或者，如果肿瘤重新出现而化疗并不是较好的选择，建议进行对症治疗。如果在首次化疗时肿瘤就增长，本指南建议你进行支持治疗，或者临床试验，或者如果你的一般状况较好，采用不同的化疗方案。