分化型甲状腺癌诊治指南

2012年美国癌症协会发布了2011年度美国癌症发病率与死亡率调查报告，其中甲状腺癌新发病例56 460例，死亡1780例。尽管美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）以及NCCN甲状腺临床实践指南分别制定出相关诊治规范，但是，由于分化型甲状腺癌预后相对良好，目前尚缺少前瞻、随机的临床试验结果支持，其治疗方式选择等临床问题仍然存在诸多争议。

一、NCCN甲状腺癌临床实践指南更新

2009年，ATA针对分化型甲状腺癌诊治作出内容更新，包括甲状腺结节初诊方法、细针穿刺活检临床及影像学适应证标准、细胞病理检查结果判读和良性结节的处理。在此基础上，2010年NCCN甲状腺癌临床实践指南专门就分化型甲状腺癌的分期诊断、手术与辅助治疗等问题作出变更。2012年初又有细则更新（表1）。

二、甲状腺结节诊断方法选择

甲状腺结节是最常见的体表肿物之一。发病率受检查手段、被检人群生理特点及环境因素影响。ATA及NCCN指南均推荐初诊甲状腺结节患者影像检查首先选择B超。而病史、体格检查、促甲状腺素（TSH）检查及131I显像是甲状腺结节评估的综合依据，细针穿刺细胞病理学检查是确诊的重要手段。

现已明确，甲状腺结节患者中，男性、年龄<15岁或>45岁、射线接触史和一级亲属甲状腺癌家族史是甲状腺癌的危险因素。具备这些危险因素的患者应详细检查和定期随访。

甲状腺B超检查需要明确结节是否与临床发现的结节相吻合，结节大小、数量、位置、形态、活动性以及颈部淋巴结大小、质地、范围和融合情况也应进行描述。B超检查的一些特点提示甲状腺结节的恶性可能，如结节呈混合性回声、结节内血流丰富、形状不规则、边界不清和细小钙化影。

对于有压迫症状的肿物、巨大结节或胸骨后甲状腺结节，指南也推荐选择CT或MRI等影像学检查。

实验室检查及131I显像是进一步确定肿物功能状态及评估恶性可能性的方法。研究发现，TSH水平越高，患分化型甲状腺癌的风险也越高。若TSH低，应行131I显像并重视其中的温结节和冷结节。

针对可疑恶性的甲状腺结节，NCCN指南推荐术前行细针穿刺以明确结节性质，并以B超检查为基础，提出穿刺适应证（表2）。此适应证外的甲状腺结节应结合临床灵活掌握，对于有切除活检意愿的患者，尤其是存在高危因素及巨大结节（直径>40 cm）的患者，可以考虑切除活检。

对于非适应证结节及细针穿刺的良性结节，建议6～12个月后B超复查，若结节1～2年内稳定则可间隔3～5年复查。临床常见甲状腺多发结节，推荐选择有高危表现的结节或选择最大的结节穿刺，并采用B超随访其他结节。

细针穿刺细胞学检查是明确可疑结节性质的最佳选择。美国国家癌症研究所将甲状腺细针穿刺结果分为6种：
（1）良性；
（2）未确定的滤泡状病灶；
（3）滤泡状或Hurthle细胞肿瘤；
（4）可疑恶性；
（5）恶性，如乳头状癌、髓样癌和未分化癌；
（6）不够诊断或无法诊断。

三、分化型甲状腺癌手术治疗现状

目前我国绝大多数甲状腺疾病诊治归属在综合性医院的综合普通外科，很少有患者在手术前采用细针穿刺获得确定的甲状腺肿瘤病理状态，更多地是在手术中通过冰冻病理检查加以明确。手术方式也不统一，综合性医院的普通外科医生常采用经典教科书中的传统术式，即单侧甲状腺癌采用患侧腺叶切除术、峡部切除术、对侧大部切除术；只在发现有临床意义的肿大淋巴结时才进行颈部淋巴结清扫，范围大致涵盖了不完整的Ⅲ区和Ⅳ区；并且不提倡主动显露喉返神经。与之相反，肿瘤专科医院头颈部肿瘤外科医生则积极推荐扩大其手术范围，包括预防性中央区淋巴结清扫和双侧甲状腺全切除术。

尽管存在争议，NCCN和ATA指南对手术切除范围的认识是一致的。甲状腺腺叶切除术（一侧腺叶和峡部）的适应证包括：低危（低复发转移风险）、单个结节直径<10 cm、结节局限于腺体内、无脉管侵犯、无头颈部放射史、临床及影像学检查未见淋巴结侵犯。甲状腺全切除术适应证为术前及术中发现以下任何一条：
（1）年龄<15岁或>45岁
（2）头颈部放射史
（3）已知远处转移
（4）双侧结节
（5）腺体外侵袭
（6）结节直径>4.0 cm。
（7）颈部淋巴结转移
（8）病理有侵袭性表现
（9）滤泡状癌。

Hürthle细胞癌及不确定的滤泡状病灶是否行甲状腺全切除术还须结合患者意愿。NCCN、ATA及文献建议对所有甲状腺癌（包括儿童和低危险因素的成人）都选择甲状腺全切除术，以提高其无病生存率。但是，分化型甲状腺癌预后较好，不同术式与生存率间的相关性并不确定，而甲状腺全切除术并发症相对较多、对外科医生技术要求较高，可能是国内较少选择的原因之一。由于我国迄今仍未制定出分化型甲状腺癌的权威性诊疗规范，因此分化型甲状腺癌行甲状腺全切除术还是部分切除术仍然是争论的话题，我们期待前瞻性随机临床试验及长期随访工作完善相关循证依据。

关于区域淋巴结，指南建议双侧腺体全切除术后如有阳性淋巴结应行双侧中央区（Ⅵ）和患侧（Ⅱ～Ⅳ、Ⅴb）淋巴结清扫，选择行Ⅰ区和Ⅴa区淋巴结清扫（尤其是T分期较高的病例，如T3、T4）。若淋巴结阴性，应根据其分期和侵袭性考虑是否选择预防性中央区淋巴结清扫。有研究证明，临床未发现淋巴结转移（cN0）的甲状腺乳头状癌患者也应常规行中央区淋巴结清扫，中央区淋巴结转移阳性率高者易出现同侧颈侧区淋巴结转移。

四、分化型甲状腺癌的辅助治疗

指南建议对于分化型甲状腺癌除了参照TNM分期选择不同手术治疗方案以外，还应考虑TSH抑制、131I以及放疗等辅助手段，并结合其病理类型、手术切缘、淋巴结及远隔部位转移等情况对患者预后进行综合评估。

TSH抑制治疗是降低分化型甲状腺癌复发率的重要辅助措施。不仅是双侧甲状腺全切除术后的患者，也被推荐用于部分切除术后的患者，亦是转移性疾病的治疗方式。尽管目前尚无精确的血清TSH数值，但指南推荐以下标准：
（1）有残留病灶或初始治疗高危患者需将TSH抑制于0.1 mU/L以下；
（2）低危但甲状腺球蛋白阳性、超声检查正常（化验有异常但影像学无异常）的患者维持TSH于0.1～0.5 mU/L。
（3）低危且无残余病灶患者维持TSH于正常范围的低限。复查数年都无病生存的患者可将TSH维持在正常范围。同时，长期接受TSH抑制治疗患者应服用钙剂和维生素D。

放射性核素131I可作为有复发风险患者的初始治疗以及有远处转移病例的辅助治疗。ATA推荐肿瘤直径>4.0 cm、有远处转移、大体标本可见腺体外侵犯（无论肿瘤大小）为治疗适应证。直径1.0～4.0 cm的局限性肿瘤，若有淋巴结转移或高危表现应结合其临床情况酌情选择。治疗前可用重组人TSH刺激同位素吸收或停用甲状腺素，建议治疗期间低碘饮食。研究显示肿瘤直径≥1.5 cm选择131I治疗的复发率较其他辅助治疗低。

目前，关于外照射放疗尚无前瞻性研究证实其收益，指南推荐年龄>45岁、分期为T4以及残余病灶不摄碘的患者行外放射治疗，剂量取决于残留病灶体积及其对131I治疗的反应。

双磷酸盐以及低分子激酶抑制剂如索拉非尼、舒尼替尼可以分别应用于骨转移病灶和脑以外的转移病灶。

五、分化型甲状腺癌的随访

治疗后随访包括术后6个月和12个月进行体格检查，TSH、甲状腺球蛋白、甲状腺球蛋白抗体检测及颈部超声等是必查项目。若无阳性发现则以后每年复查一次，若有异常发现或初始评估肿瘤分期为T3-4、M1，还须考虑重组人TSH刺激下的131I造影，根据复查情况（尤其是甲状腺球蛋白浓度）选择再次手术、持续TSH抑制或131I治疗。