子宫内膜异位症诊治的基础研究进展

子宫内膜异位症诊治的基础研究进展邹杰综述李亚里审校

作者单位：100853北京，解放军总医院妇产科
【摘要】子宫内膜异位症（EMs）是育龄妇女的常见病。近年EMs相关基础研究深入而广泛，EMs发病
特异性基因的筛查、蛋白质组学和EMs疼痛机制的研究，为该症的诊断提供了新的生物学指标和途径。EMs干
细胞的研究、基因治疗、抗血管生成治疗及新型激素抑制药的应用，为EMs的治疗开阔了思路，促进了临床诊
断方法的更新及治疗手段的改革。
【关键词】子宫内膜异位症；诊断；干细胞；疼痛测定；治疗，临床研究性
The Diagnosis and Treatment Progress of Endometriosis in the Fundament Research ZOU Jie，LI Ya-li.The Ob-stetrics and Gynecology of General Hospital of People′s Liberation Army，Beijing 100853，China
【Abstract】Endometriosis is an common disease of reproductive age women.The fundament research of
endometriosis is more extensive and deep in recent years，screening the specificity virulence gene of EMs，studying theproteome and pain mechanism of EMs，provided the new biological parameter and pathway for the EMs diagnosis.Thestudy of stem cell of EMs，the application of gene therapy，the antiangiogenesis and new type hormone suppressant onEMs，broad the new way for the therapy of EMs.All these facilitate the renovation of clinical diagnosis and reform of
treatment in Endometriosis.
【Key words】Endometriosis；Diagnosis；Stem cells；Pain measurement；Therapies，investigational
（J Int Obstet Gynecol，2010,37：405-408）
妇科疾病及相关研究·综述·
子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是育龄妇
女的常见病。近年来EMs的基础研究更加深入而广
泛，包含新理论的提出及更新，流行病学的调查，分
子生物学的验证，遗传学、免疫学、特异基因的筛选
蛋白质组学深化及EMs干细胞的研究等。推动了临
床诊断方法的更新及治疗手段的改革。综述EMs相
关基础研究的进展。
EMs诊断的基础研究
腹腔镜检查是目前诊断EMs的“金标准”，但腹
腔镜诊断的异位病灶仅约半数得到病理证实，其对
轻微病变及深部结节病变的诊断价值有限，且对操
作者技术要求较高，因此存在局限性。
一、EMs遗传家族聚集性及特异性基因筛查
1.EMs与遗传家族聚集性大量病例资料分
析提示，EMs发病具有家族性倾向，可能是一种多基
因疾病［1］。Zondervan等［2］就EMs家族聚集性对猕猴
进行了大的家系研究。结果显示，患病猕猴血缘系数
显著高于非患病猕猴，全同胞与半同胞比有高复发
风险，该结果支持EMs的家族聚集性。然而，也有学
者对以上分析结果表示质疑，Guo［3］对12篇相关文
献进行Meta分析。结果显示，EMs与遗传多态性没有明确相关性，

某些研究的阳性结果可能是设计不
足或样本量小导致的结果偏倚。Tempfer等［4］系统回
顾了相关研究文献，也显示出遗传多态性与EMs的
相关性证据不足。
2.EMs特异性基因筛查研究者应用分子生
物学技术对EMs患者的基因进行分析，希望找到特
异EMs的基因用于诊断和治疗。Hu等［5］利用RT-PCR
技术从cDNA文库中筛查出14个与EMs密切相关
的基因，包括10个与已知基因匹配的基因：IGFBP
5，PIM 2，RPL 41，PSAP，FBLN 1，SIPL，DLx 5，HSD
11B 2，SET和RHOE，还有2个无转录特征基因和2
个新基因。这14个基因的表达失调与EMs有明显
相关性，已证明部分参与了雌激素活化和抗凋亡作
用，因此在发病机制中发挥重要作用，有望成为EMs
诊断的遗传学指标。
二、EMs蛋白质组学的研究
蛋白质谱分析方法，Liu等［6］应用表面增强激光
解吸离子化飞行时间质谱（SELDI-TOF-MS）结合生
物信息学方法，筛选出EMs血浆标记物，初步建立
了EMs蛋白质谱的诊断模型，并证明EMs患者血浆
内有14个差异表达的蛋白峰；建立了由3个蛋白构
成的EMs诊断模型，其敏感度为92％，特异度为83％。

应用盲法检测实验模型显示其敏感度为88％，
特异度为80％。Jing等［7］应用SELDI-TOF-MS方法探
索新的EMs患者血浆生物标记物，初步筛选发现2
个EMs特异蛋白。进一步应用盲法检测EMs患者血
浆，结果显示，敏感度为86.67%，特异度为96.77%，
明显高于同期CA125检测结果。手术切除病灶后，
再次检测血浆生物蛋白标记物已降至非患病水平。
SELDI-TOF-MS技术为筛选EMs血浆标记物提供了
一条新的途径，并具备较高诊断率。
三、与EMs疼痛相关基础研究
前列腺素是EMs患者疼痛的主要原因。最近研
究发现，EMs患者在位子宫内膜以及子宫肌层出现
异常神经分布，可能是EMs患者产生痛经的重要原
因。Al-Jefout等［8］应用免疫组化法检测了活检或诊刮
获取的子宫内膜组织中细小神经纤维的分布。发现
EMs患者的子宫内膜组织，均能检测到不同程度的
细小神经纤维分布，而非EMs者的子宫内膜组织均
未能检测到。提示EMs患者子宫内膜和肌层存在不
同程度的异常神经纤维分布，不但与患者临床疼痛
症状有关，还可能直接参与EMs的发病。因而研究
者提出，可将检测子宫内膜细小神经纤维分布用于
临床EMs的诊断。
Tokushige等［9］也发现，EMs患者的子宫肌层和
内膜神经纤维密度显著增加，且在子宫内膜功能层
存在感觉神经纤维，证实C型感觉神经纤维和肾上
腺能神经纤维在EMs疼痛发生机制中起重要作用。
同时发现，子宫内膜感觉神经纤维以神经肽Y和血
管活性肠肽免疫阳性神经纤维为主，P物质（SP）和
降钙素基因相关肽（CGRP）免疫阳性神经纤维较少。
SP和CGRP为髓鞘极少的细纤维（C型纤维）分泌
的神经肽，作为疼痛传递过程中的神经递质起着传
导和促发的作用。Mechsner等［10］对EMs伴随的神经
纤维在EMs疼痛发展中的作用进行了研究。结果显
示，疼痛评分高者神经纤维分布明显多于疼痛评分
低者，提示EMs伴随神经纤维在EMs的盆腔痛和痛
经的发展中起重要作用。
近年对疼痛机制的研究发现，缩宫素受体（oxy-
tocin receptor，OTR）在子宫腺肌症（AM）的发生发展
中发挥作用，且与其疼痛症状有密切关系。Nie等［11］
研究证实，与正常内膜相比，异位组织OTR的免疫
反应性明显增强，而且OTR免疫反应性与痛经严重
程度呈正相关，提示OTR参与AM的痛经过程并与
严重程度相关，可能会成为潜在的治疗靶标。
炎症是引起疼痛的主要机制，大量证据显示，
EMs疼痛源于炎症反应，较多炎症因子参与EMs疼
痛的产生，肿瘤坏死因子α（TNF-α）就是其中之一，
可作为EMs诊断的参考指标。Richter等［12］研究发
现，腹水TNF-α对EMs的鉴别具有极高价值。患者
腹水中TNF-α浓度升高，且EMs期别越高TNF-α浓
度越高，因此临床可于超声引导下经阴道后穹窿穿
刺抽取腹水，检测TNF-α作为诊断EMs活性和期别
的参考指标。
EMs治疗的基础研究
EMs病因学基础研究尚未完全证实发病的关键
环节，致使目前临床治疗方案及疗效不尽人意。有学
者提出，必须进行EMs的源头治疗。
一、EMs干细胞（stem cell，SC）研究
早在2003年有学者提出EMs是SC相关疾病
的假说。随着研究不断深入，EMs的SC起源学说不
断发展。除子宫内SC/祖细胞外，还有子宫外SC/祖
细胞共同参与EMs的形成与发展［13-14］。该学说也可
归纳为“种子”与“土壤”学说：逆流经血和雌激素治
疗及局部微环境是“土壤”，而种植内膜碎片中的
SC、胚胎期遗留的SC、骨髓中的SC，甚至种植部位
组织中的SC是“种子”，只要局部组织中同时存在
“种子”和“土壤”，EMs就会生根、发芽。SC具有多向
分化潜能且无处不在，而逆流经血即为“土壤”，为EMs
发生创造条件，由于个体遗传、免疫、疾病、生活及营
养等差异，病变程度不同，临床表现亦轻重不一。
现有的子宫内膜SC学说可解释传统治疗方法
不能有效杀灭子宫内膜SC的缘由，因为只要有极少
子宫内膜SC存活，仍具有无限增殖能力，可继续促
进EMs发生发展。原因在于未能根除异位病灶中的
内膜SC，而SC因为某种原因比非SC更具有耐药
性，即使异位病灶完全衰退，只剩下少数的SC也足
以使病灶再生，也即易复发的原因。因此EMs复发、
侵袭及转移等恶性表现特征都与SC相关。针对子宫
内膜SC的治疗应以其为靶点，直接阻止SC细胞形
成病灶，进而转移、种植及复发。这是“治本”的方法，
也是对传统治疗模式提出的重大挑战，为有效根治
EMs开阔了新思路。
二、EMs的基因治疗（源头治疗）
随着分子生物学和基因组学的发展，寻找相关
基因是目前的研究热点，针对基因的源头治疗也成
为焦点。芳香酶抑制剂就是基于此领域研究转化的
新治疗方法。芳香酶在异位组织内有异常表达，芳香
酶P450是雌激素合成的关键酶，催化雄烯二酮和睾
酮分别向雌酮和雌二醇（E2）转化。正常子宫内膜的芳香酶活性

水平非常低，无法检测到。而EMs患者
的在位和异位内膜中有非常高的水平［15］。芳香酶抑
制剂使此酶减少而降低局部雌激素合成，进而抑制
异位内膜种植灶的生长。目前常用的芳香酶抑制剂
为非类固醇类，具有高度的选择性，不影响肾上腺皮
质激素的产生，以阿那曲唑（anastrozole）和来曲唑
（letrozole）为代表。因此，芳香酶抑制剂是很有前景
的治疗药物。对绝经前后或促性腺激素释放激素类
似物等常规治疗失败者均可获得良好效果。
三、抗血管生成治疗
研究证实，在EMs患者的腹腔液中促进血管生
成的细胞因子明显升高。抗血管生成治疗即针对血
管形成的某些因子及其关键步骤进行干预，达到抑
制异位病灶生长的目的。这将成为治疗EMs的新途
径。目前用在肿瘤治疗中的血管生成抑制剂主要有：
抑制血管生成因子的表达和传递；直接抑制血管内
皮细胞增殖；抑制细胞外基质形成；抑制血管内皮细
胞特异黏附分子。血管内皮生长因子（VEGF）抗体通
过抑制VEGF，达到破坏为EMs提供血运的新生血
管系统。Nap等［16］证实，在EMs裸鼠体内应用VEGF
抗体，可明显抑制其体内种植物的生长。对其他一些
有类似作用的药物，包括三硝基苯酚470（TNP-470）、
血管抑素和内皮生长抑素等正进行动物模型的研
究。对已有明显解剖结构改变（如EMs囊肿或结节）
的患者，手术和内分泌治疗仍是主要措施，但抗血管
形成治疗将作为新途径或新药物进入EMs治疗。
四、新型激素抑制剂潜在作用
1.非甾体选择性雌激素受体调节剂（selective
estrogen receptor modulators，SERMs）①雷洛昔芬
（raloxifene），具有选择性组织依赖活性。对骨组织发
挥雌激素促进活性，抑制骨转换率，增加骨密度。对
子宫内膜则作为雌激素拮抗剂，不改变子宫内膜厚
度，不增加阴道出血的发生率，美国食品药品管理局
（FDA）批准其用于绝经后妇女骨质疏松的预防和治
疗。②三羟异黄酮（genistein）是植物类雌激素，是细
胞增殖的关键酶———————蛋白酪氨酸激酶和拓扑异构
酶2的强抑制剂，同时也是血管形成和几种类固醇
代谢酶的抑制剂。异黄酮的结构类似E2，有雌激素和
抗雌激素的双重作用，决定于循环中内源性雌激素
和雌激素受体的浓度。用雷洛昔芬和三羟异黄酮治
疗鼠EMs模型，3周后腹腔异位灶的分期降低且体
积减小［17］。
2.选择性孕激素受体调节剂（selective proges-
terone receptor modulators，SPRMs）该药对EMs治疗的优势是：

不影响雌激素作用，可选择性抑制内膜
增生，直接作用于内膜血管，达到可逆性的抑制内膜
出血的目的，以组织特异性方式降低内膜前列腺素
产生的潜能。SPRMs主要不良反应有头痛、腹痛、恶
心、眩晕和子宫出血。无严重药物相关不良反应。
五、EMs所致不孕不育的相关治疗
EMs患者不孕率高达40%，EMs患者腹腔液中
存在异常表达的不规则趋化因子，该分子作用于精
子表面受体CX3CR1而降低精子活动度［18］。EMs患
者腹腔液的成分发生改变，直接导致盆腔微环境变
化，从各种环节影响卵细胞发育、精子活性、受精过
程以及胚胎发育，最终导致不孕。
流行病学资料显示，EMs与反复流产及助孕治
疗后种植失败有显著相关性。依据是EMs患者的激
素免疫功能发生异常改变，出现很多自身抗体，如抗
内膜抗体、抗层黏蛋白（laminin，LN）抗体、抗心磷脂
抗体等。同时细胞介导的免疫学也发生改变：卵泡
和腹腔液免疫细胞和细胞因子出现异常。LN-1是基
底膜的主要成分，为一种多功能糖蛋白，由3个不同
的亚单位（α1，β1和γ1链）组成。在胚胎形成过
程中LN-1是最早形成的构架蛋白，在胚胎发育、着
床以及胎盘形成中有重要的作用。研究显示：抗
LN-1抗体IgG，与妊娠头三个月反复早期流产及妊
娠预后有显著的相关性。并且EMs不育的患者出现
该抗体（17/42），而其他原因不育的妇女（如输卵管
问题、激素、子宫异常及难以解释的不孕）则与该抗
体无相关性。因此提示：抗LN-1抗体IgG在调节妊
娠早期的生殖过程及与EMs相关的不育中有重要
作用。已证实，90%的EMs的病变中存在LN-α1，-β1
和-γ1的mRNA，在所有的腹膜EMs病变的腺上皮
基底膜中观察到所有的LN-α1，-β1和-γ1链［19］。动物
实验亦表明，经鼠LN-1免疫的小鼠，抗LN-1抗体能
使胚胎发育不良和胎儿吸收增加［20］。因此，抗LN-1
抗体对自身免疫介导的生殖失败有重要作用，该抗
体有望成为诊断EMs伴不孕的无创性方法。
白细胞介素1b（IL-1b）是人类子宫内膜周期变
化及着床的重要调节因子，可推动类炎症反应过程，
并促进组织重建。近期研究显示，IL-1b可调节人类
子宫内膜间质细胞基因，调节白细胞的募集，细胞外
间质的重建及其他细胞功能。为EMs及相关的不孕
研究，特别是着床机制的探索开辟新思路。
问题与展望
EMs诊治领域中存在许多不确定因素，如特异
性较高的诊断指标和彻底根治和防止复发的有效措施等。

但基础研究不断提出新理论，如“在位内膜决
定论”，“子宫内膜肌层-交界区理论”，“EMs的SC理
论”等，将指导攻克EMs这一世界性难题。
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