21三体综合征

21三体综合症（Trisomy 21 syndrome）又称先天愚型或唐氏综合症（Down syndrome），是新生儿最常见的染色体疾病，在新生儿中的发生率为1/700，John Langdon Down在1866年首先对其进行描述，随着核型分析技术的诞生，Lejeune等1959年证实该病是由于多出一条额外的21号染色体引起。

【病因和发病机理】

21三体综合症的病因是额外增加了一条21号染色体。标准型21三体综合症占94％（图1a），大多以散发病例出现，额外的21号染色体来源于生殖细胞减数分裂过程中21号染色体不分离，其中90％－95％起源于母亲，这种不分离3/4发生在减数分裂I期，1/4发生在减数分裂II期，另3％－5％起源于父亲，与起源于母亲的减数分裂错误相反，这种错误1/4发生在减数分裂I期，3/4发生在减数分裂II期。

易位型21三体占21三体综合征的4％，有一条21以易位的方式接到D 组（13、14、15号）或G组（21、22号）染色体上（图1b），因此在记数时，该类患者染色体总数为46条，以14、21易位最常见。易位型21三体中，3/4为新发生，即双亲核型正常，而1/4为家族性或遗传性，其双亲中有一方为涉及21号染色体的罗伯逊易位携带者，这类夫妇产生易位型21三体胚胎的理论概率为1/6。

嵌合体型21三体占2－3％，通常起源于有丝分裂中21号染色体不分离，患者体内部分细胞为46N，部分为47N，＋21。

a b

图1 21三体综合征核型。a. 标准型，三条21号染色体各自独立存在，染色体总数47条；b. 14/21易位型，其中一条21号染色体与一条14号染色体相连接，染色体总数46条。

孕妇年龄与21三体综合征的关系已被肯定，两者呈现正相关，孕妇年龄越大，21三体的发生率越高，见表1。年龄因素所起的作用在35岁以上孕妇尤为明显，然而只与母方起源的21三体有关，研究表明，21号染色单体之间重组率降低可能造成减数分裂中21号染色体不分离，高龄则使这种可能性加大。父方起源的或有丝分裂起源的21三体不受母亲年龄影响。到目前为之，尚没有足够的证据证明父亲年龄与21三体发生有关。

家族或同胞中复发的21三体非常罕见，复发原因可能与生殖腺嵌合体有关， Nielsen等1988年报道了一个家系，夫妇俩11次妊娠中6次为标准型21三体，其余5次核型不详的妊娠结局为新生儿死亡或自然流产，核型分析显示，母方外周血为46N，而卵巢组织则为47，＋21/46N。

表1. 孕妇年龄与出生新生儿21三体发生率的关系

资料来源：Gardner RJM, Sutherland GR.1996.Chromosome abnormalities and genetic counseling, 2ed. Oxford University Press，p326

21三体综合征表型的发生是基因的剂量效应所导致，特定区域的三倍性导致了特定表型，而以21q22.13－22.2作用最为明显，被称为唐氏综合征关键区域（Down syndrome critical region，DCR），只要这一区域存在三倍性，患者就具有21三体综合征的典型临床特征。

【临床表现】

21三体综合征的临床表现常涉及多系统，以特殊面容、智力发育障碍、肌张力低下和通贯掌最为突出。其特殊面容包括眼距宽，外眼角上斜，鼻梁低，鼻短，常张口伸舌，流涎，小耳廓。患儿头短，枕部扁平，新生儿可见第三囟门，腭弓高，80%的患者颈部粗短或有蹼颈。

所有21三体综合征都表现出不同程度的智力障碍，智商在25-60之间，40岁以后几乎所有病人都出现Alzheimer病的神经病理改变，从而表现出老年性痴呆的临床特征。

肌张力低下和生长发育迟缓是所有21三体综合征患儿的特征。60%-85%的患者有通贯掌，手短而粗，第五指短，第一、二趾间距宽。

房室联合通道是本征最常见的心脏畸形，约占40%，其他常见畸形包括室间隔缺损、房间隔缺损，法乐氏四联症等。

21三体综合征患者白血病的发生率比正常人高10-20倍，部分新生儿会出现类白血病反应。其他临床表现包括免疫缺陷，十二指肠闭锁等，男性患者有小阴茎，小阴囊，隐睾，100%不孕，女性患者通常无月经，但少数可妊娠和生育，并有可能将此病遗传给后代。

【产前诊断】

胎儿染色体核型分析仍是目前21三体综合征产前诊断的主要方法，可根据孕龄选择选择绒毛培养、羊水培养或脐带血培养。对于某些孕龄较大，急于获得诊断结果的孕妇，也可采用荧光原位杂交技术（Fluorescense in situ hybridization，FISH）对未培养的细胞进行快速诊断，但FISH不能一次性地将所有染色体状态呈现出来，因此只能作为一种辅助方法在特定情况下使用。

【处理原则】

合并严重畸形的21三体综合症大多预后不良，可为死胎、死产或新生儿死亡，存活患儿平均寿命20岁左右，生活不能自理，因此21三体综合征一旦明确诊断，都应及时终止妊娠，以避免患儿出生为处理原则。在此过程中还应详细了解家族史，孕妇年龄和家族中是否有其它21三体综合征患者是判断下一胎复发风险的重要依据，对于生育过一胎标准型21三体综合征，当时孕妇年龄小于30岁者，下一胎复发风险约0.8％（中期妊娠），考虑到中期以后仍有15％的自然淘汰率，到新生儿期这一风险降至0.7%；对于30岁以上生育过一胎标准型21三体综合征的孕妇，下一胎发生风险并不因为发生过一次21三体综合征而增加，其风险等同于相同年龄组的孕妇；对于生育过2个或以上标准型21三体综合征的夫妇，应检查夫妇双方染色体，特别注意是否有嵌合体存在，不论有无嵌合体，都应告知下一胎复发风险高。

易位型21三体，除终止妊娠外，还应行夫妇双方染色体检查，以明确夫妇之一是否为易位携带者。若夫妇染色体正常，则复发风险＜1%；若夫妇中一方为21、21罗伯逊易位，下次妊娠21三体复发风险100％，应劝其绝育；若夫妇中一方为21与其它近端着丝粒染色体（13、14、15、22号）罗伯逊易位，则复发风险根据男方携带还是女方携带而有很大区别，若携带者为男方，复发风险1％，相反，若携带者为女方，复发风险上升到15％；若夫妇中一方为21与其他染色体相互易位，其易位型21三体复发风险10％。