病毒性肝炎防治方案——诊断标准

病毒性肝炎的临床表现复杂，切忌主观片面地只依靠某一项或某—次检查异常即作出诊断，应根据流行病学史、临床症状和体征、实验室及影像学检查结果，并结合患者具体情况及动态变化进行综合分析，做好鉴别。然后根据肝炎病毒学检测结果做出病原学诊断，最后确诊。 一、临床诊断 (一)临床分型 1．急性肝炎①急性无黄疽型 ②急性黄疸型 2．慢性肝炎①轻度 ②中度 ③重度 3．重型肝炎①急性重型肝炎②亚急性重型肝炎③慢性重型肝炎4．淤胆型肝炎5．肝炎肝硬化(二)各型肝炎的临床诊断依据 1.急性肝炎(1)急性无黄疸型肝炎应根据流行病学史、临床症状、体征、化验及病原学检测结果综合判断，并排除其他疾病。 ①流行病学史 如密切接触史和注射史等。密切接触史是指—与确诊病毒性肝炎患者(特别是急性期)同吃、同住、同生活或经常接触肝炎病毒污染物(如血液、粪便)，或有性接触而未采取防护措施者。 注射史是指在半年内曾接受输血、血液制品及用未经严格消毒的器具注射药物、免疫接种和针刺治疗等。 ②症状指近期内出现的、持续几天以上但无其他原因可解释的症状，如乏力、食欲减退、恶心等。 ③体征指肝肿大并有压痛、肝区叩击痛，部分患者可有轻度脾肿大。 ④化验主要指血清ALT升高。 ⑤病原学检测阳性。 凡化验阳性，且流行病学史、症状和体征三项中有两项阳性或化验及体征(或化验及症状)均明显阳性，并排除其他疾病者可诊断为急性无黄疸型肝炎。 凡单项血清ALT升高，或仪有症状、体征，或有流行病学史及②、③、④三项中有一项阳性者，均为疑似病例。对疑似病例应进行动态观察或结合其他检查(包括肝组织病理学检查)做㈩诊断。 疑似病例如病原学诊断阳性，且除外其他疾病者可确诊。 (2)急性黄疸型肝炎凡符合急性肝炎诊断条件，血清胆红素>17.1μmol／L，或尿胆红素阳性，并排除其他原因引起的黄疸，可诊断为急性黄疸型肝炎。 2．慢性肝炎急性肝炎病程超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsag携带史，本次又因同二—病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者可诊断为慢性肝炎。发病日期不明或虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析，亦可作出相应诊断。 为反映肝功能损害程度，慢性肝炎临床上可分为： (1)轻度临床症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅l或2项轻度异常： (2)中度症状、体征、实验窒检查居于轻度和重度之间； (3)重度有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差，腹胀、尿黄、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因，且无门静脉高压症者。实验室检查血清ALT和／或天门冬氨酸转氨酶(AST)反复或持续升高，白蛋白降低或A／G比值异常、丙种球蛋白明显升高。除前述条件外，凡白蛋白≤32g／L，胆红素大于5倍正常值上限、凝血酶原活动度60％—40％，胆碱酯酶<2500U／L，四项检测中有一项达上述程度者即可诊断为重度慢性肝炎。 B超检查结果可供慢性肝炎诊断的参考： (1)轻度B超检查肝脾无明显异常改变。 (2)中度B超检查可见肝内回声增粗，肝脏和／或脾脏轻度肿大，肝内管道(主要指肝静脉)走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽。 (3)重度B超检查可见肝内回声明显增粗，分布不均匀；肝表面欠光滑，边缘变钝；肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲；门静脉和脾静脉内径增宽；脾脏肿大；胆囊有时可见“双层征”。 3．重型肝炎(1)急性重型肝炎以急性黄疽掣肝炎起病，2周内出现极度乏力、消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上（按Ⅳ度划分)肝性脑病，凝血酶原活动度低于40％并排除其他原因者，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者均应考虑本病。 (2)亚急性重型肝炎以急性黄疽型肝炎起病，15天至24周出现极度乏力，消化道症状明显，同时凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度低于40％并排除其他原因者，黄疸迅速加深，每天上升≥17．1μmol／L或血清胆红素人大于正常值10倍，首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称脑病裂(包括脑水肿、 脑疝等)；首先出现腹水及其相关症候(包括胸水等)者，称为腹水型。 (3)慢性重型肝炎其发病基础有：①慢性肝炎或肝硬化病史；②慢性乙型肝炎病毒携带史；③无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征(如肝掌、蜘蛛痣等)、影像学改变(如脾脏增厚等)及生化检测改变者(如丙种球蛋白升高，白／球蛋白比值下降或倒置)；④肝穿刺检查支持慢性肝炎；⑤慢性乙型或丙型肝炎，或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其他肝炎病毒感染时要具体分析，应除外由甲型、戊型和其他型肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。 慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准(凝血酶原活动度低于40％，血清总胆红素大于正常10倍)。 为便于判定疗效及估计预后，亚急性重型和慢性重型肝炎可根据其临床表现分为早、中、晚三期： (1)早期 符合重型肝炎的基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素大于正常10倍，凝血酶原活动度≤40％～>30％，或经病理学证实。但未发生明显的脑病，亦未出现腹水， (2)中期 有Ⅱ度肝性脑病或明显腹水、出血倾向(出血点或淤斑)，凝血酶原活动度≤30％～>20％。 (3)晚期 有难治性并发症如肝肾综合征、消化道人出血、严重出血倾向(注射部位瘀斑等)、严重感染，难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、脑水肿、凝血酶原活动度≤20％。 4．淤胆型肝炎起病类似急性黄疸理肝炎，但自觉症状常较轻，皮肤搔痒，粪便灰白，常有明显肝脏肿大，肝功能检合血清肌红素明显升高，以直接胆红素为主，凝血酶原活动度>60％或应用维生素K肌注后一周可升至60%以上，血清胆汁酸、丫谷氨酰转从酶、碱注磷酸酶、胆固醇水平可明显升高，黄疸持续3周以上，并除外其它原因引起的肝内外梗阻或黄疽者，可诊断为急性淤胆性肝炎。 在慢性肝炎基础上发生上述临床表现者，可诊断为慢性淤胆型肝炎. 5.肝炎肝硬化(1)肝炎肝纤维化 主要根据组织病理学检查结果诊断，B超检查结果可供参考。B超检查表现为肝实质回声增强、增粗，肝脏表面不光滑，边缘变钝，肝脏、脾脏可增大，但肝表面尚无颗粒状，肝实质尚无结节样改变。肝纤维化的血。清学指标如透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC—Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ—C)、层连蛋白(LN)四项指标。与肝纤维化分期有一定相关性，但不能代表纤维沉积于肝组织的最。 (2)肝炎肝硬化是慢性肝炎的发展结果，肝组织病理学表现为弥漫性肝纤维化及结节形成，两者必须同时具备，才能诊断。 ①代偿性肝硬化指早期肝硬化，一般属Child—PughA级。虽可有轻度乏力、食欲减少或腹胀症状，但无明显肝功能衰竭表现。血清白蛋白降低，但仍≥35g／L，胆红素<35Llmol／L，凝—血酶原活动度多大于60％。血清ALT及AST轻度升高，AST可高于ALT，Y—谷氨酰转肽酶可轻度升高。可有门静脉高压症，如轻度食管静脉曲张，但无腹水、肝性脑病或上消化道㈩血。 ②失代偿性肝硬化指中晚期肝硬化，一般属child—PughB、C级。有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白<35g／L，A／G<1．0，明显黄疸，胆红素>35μmol／L，ALT和AST升高，凝血酶原活动度<60％。患者可出现腹水、肝性脑病及门静脉高压症引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。 根据肝脏炎症活动情况，可将肝硬化区分为： ①活动性肝硬化慢性肝炎的临床表现依然存在，特别是ALT升高；黄疸、白蛋白水平下降，肝质地变硬，脾进行性增大，并伴有门静脉高压征。 ②静止性肝硬化ALT正常，无明显黄疸，肝质地硬，脾大，伴有门静脉高压征，血清白蛋白水平低。 肝硬化的影像学诊断 B超见肝脏缩小，肝表面明显凹凸不平，锯齿状或波浪状，肝边缘变钝，肝实质回声不均、增强，呈结节状，门静脉和脾门静脉内径增宽，肝静脉变细，扭曲，粗细不均，腹腔内可见液性暗区。 二、病原学诊断 (一)病原学分型 目前病毒性肝炎的病原至少有五型，即甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)及戊型肝炎病毒(HEV)。 关于GB病毒C／庚型肝炎病毒(GBV—C／HGV)和TT病毒(TTV)的 致病性问题尚有争议，且目前国内外尚无正式批准的诊断试剂可供检测，因此，不宜将GBV—C／HGV和TTV纳入常规病毒性肝炎的实验室检测。 (二)各型病毒性肝炎病原学诊断依据 1．甲型肝炎急性肝炎患者血清抗—HAV IgM阳性，可确诊为HAV近期感染。在慢性乙型肝炎或自身免疫性肝病患者血清中检测抗—HAV IgM阳性时，判断HAV重叠感染应慎重，须排除类风湿因子(RF)及其他原因引起的假阳性。接种甲型肝炎疫苗后2—3周约8％—20％接种者可产生抗—HAV IgM，应注意鉴别。 2.乙型肝炎有以下任何一项阳性，可诊断为现症HBV感染 ①血清HBsag阳性； ②血清HBVDNA阳性； ③血清抗—HBclgM阳性： ④肝内HBcAg和／或HBsag阳性，或HBVDNA阳性。 (1)急性乙型肝炎的诊断 必须与慢性乙型肝炎急性发作鉴别。 诊断急性乙型肝炎可参考下列动态指标： ①HBsag滴度由高到低，HBsag消失后，抗—HBs阳转； ②急性期抗—HBclgM滴度高，抗—HBclgG阴性或低水平。 (2)慢性乙型肝炎的诊断临床符合慢性肝炎，并有一种以上现症HBV感染标志阳性。 (3)慢性HBsag携带者的诊断 无任何临床症状和体征，肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上者。 3．丙型肝炎(1)急性丙型肝炎的诊断 临床符合急性肝炎，-血清或肝内HCVRNA阳性；或抗—HCV阳性，但无其他型肝炎病毒的急性感染标志。 (2)慢性丙型肝炎的诊断 临床符合慢性肝炎，除外其他型肝炎，血清抗—HCV阳性，或血清和／或肝内HCVRNA阳性。 4．丁型肝炎(1)急性丁型肝炎的诊断 ①急性HDV、HBV同时感染 急性肝炎患者，除急性HBV感染标志阳性外，血清抗—HDVIgM阳性，抗—HDVIgG低滴度阳性；或血清和／或肝内HDVAg及HDV RNA阳性。 ②HDV、HBV重叠感染 慢性乙型肝炎病人或慢性HBsag携带者，血清HDV RNA和／或HDVAg阳性，或抗—HDVIgM和抗—HDVIgG阳性，肝内HDV RNA和／或肝内HDVAg阳性。 (2)慢性丁型肝炎的诊断 临床符合慢性肝炎，血清抗—HDVIgG持续高滴度，HDARNA持续阳性，肝内HDV RNA和／或HDVAg阳性。 5.戊型肝炎急性肝炎患者血清抗—HEV阳转或滴度由低到高，或抗—HEV阳性>1：20，或斑点杂交法或逆转录聚合酶链反应法(RT—PCR)检测血清和／或粪便HEV RNA阳性。目前抗—HEVIgM的检测试剂尚未标准化，仍需继续研究，但抗一HEV IgM检测可作为急性戊型肝炎诊断的参考。 (三)确立诊断 凡临床诊断为急性、慢性、重型、淤胆型肝炎或肝炎肝硬化病例，经病原学或血清学特异方法确定为某一型的肝炎时即可确诊。两种或两种以上肝炎病毒同时感染者称为同时感染(co—infection)。在已有一种肝炎病毒感染基础上，又感染另一型肝炎病毒称为重叠感染(super—infection)。 确诊的肝炎病例命名是以临床分型与病原学分型相结合，肝组织病理学检查结果附后。例如： 1.病毒性肝炎，甲型(或甲型和乙型同时感染)，急性黄疸型(或急性无黄疸型) 2.病毒性肝炎，乙型(或乙型和丁型重叠感染)，慢性(中度)，G2 S3(即炎症活动程度2;纤维化程度3) 3.病毒性肝炎，丙型，亚急性重型，腹水型，早期(或中期或晚期) 4.HBsag携带者近期感染另一型肝炎病毒时可命名如下 ①病毒性肝炎，甲型，急性黄疸型；②HBsag携带者 对甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒标志均阴性者可诊断为： ①急性肝炎，病原未定；②慢性肝炎，病原未定。 三、组织病理学诊断 组织病理学检查在肝脏疾病的诊断、分类及预后判定上占有重要地位，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的金标准，为避免因穿刺组织太小给正确诊断带来困难，力求用粗针穿刺，标本长度须在1cm以上(1.5—2．5cm)。至少在镜卜包括3个以上汇管区肝穿刺标本应作连续切片，常规做苏木精伊红(HE)及网状纤维和，或Masson三色染色，以准确判断肝内炎症、肝组织结构改变及纤维化程度等。根据需要可开展肝组织内病毒抗原或核酸的原位检查，以助确定病原及病毒复制状态。病理医生要加强肝脏病变的基本功训练，力求对病变定性正确。划分程度恰当，并密切与临床相结合，以保证组织病理学诊断的准确性。 (一)急性肝炎急性肝炎为全小叶性病变，主要表现为肝细胞肿胀、水样变性及气球样变，夹杂以嗜酸性变、凋亡小体形成及散在的点、灶状坏死，同时健存肝细胞呈现再生，胞核增大，双核增多或出现多核；窦库普弗细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多;汇管区呈轻至中度炎症反应肝内无明显纤维化。有的肝组织内可见淤胆，肝毛细胆管内形成胆栓、坏死灶及；窦内有含黄褐色素的吞噬细胞聚集。上述改变在黄疸型患者较为明显。 (二)慢性肝炎1．慢性肝炎的基本病变 小叶内除有不同程度肝细胞变性和坏死外，汇管区及汇管区周围炎症常较明显，常伴不同程度的纤维化，主要病变为炎症坏死及纤维化。 (1)炎症坏死 常见有点、灶状坏死，融合坏死，碎屑坏死及桥接坏死，后两者与预后关系密切，是判断炎症活动度的重要形态学指标。 ①碎屑坏死(PN) 又称界面肝炎(interface hepatitis)系肝实质和汇管区或间隔交界带的炎症坏死，特点为单个核细胞浸润，交界带肝细胞坏死，肝星状细胞增生，可致局部胶原沉积和纤维化。依病变程度可分为轻、中、重度，是判定小叶炎症活动度的重要指标之一。 a.轻度 发生于部分汇管区，界板破坏范围小，界面肝炎局限； b.中度 大部分汇管区受累，界板破坏可达50％，界面旰炎明显； c.重度 炎症致汇管区扩大，PN广泛。炎症坏死深达小叶中带，致小叶边界严重参差不齐，可致汇管区周围较广泛胶原沉积。 ②桥接坏死(BN)为较广泛的融合性坏死，根据坏死连接部位不同分3类： a.汇管区—汇管区(P—P)BN 主要由汇管区炎症及PN发展形成； b.汇管区小叶中央区(P—C)BN 沿肝腺泡3区小叶中央与汇管区炎症、坏死互相融合，常致小叶结构破坏； c.中央—中央(C—Ｃ）BN 两个小叶中心带的坏死相融合。BN常导致桥接纤维化，与预后密切相关。BN的多少是诊断中、重度慢性肝炎的重要依据之一。 (2)纤维化 指肝内有过多胶原沉积，依其对旰结构破坏范困、程度和对肝微循环影响的大小划分为1—4期(Ｓ１—4) ①S1包括汇管区、汇管区周围纤维化和限局窦周纤维化或小叶内纤维瘢痕，两者均不影响小叶的完整性。 ②S2纤维间隔即桥接纤维化(bridgingfibrosis)，主要由桥接坏死发展而来，S2虽有纤维间隔形成，但小叶结构大部分仍保留。 ③S3大量纤维间隔，分隔并破坏肝小叶：致小叶结构紊乱，但尚无肝硬化。此期一部分患者可出现门静脉高压和食管静脉曲张。 ④S4早期肝硬化，肝实质广泛破坏，弥漫性纤维增生，被分隔的旰细胞团呈不同程度的再生及假小叶形成。此期炎症多尚在进行，纤维1司隔宽大疏松。改建尚不充分。这与肝硬化不同，在肝硬化时，纤维间隔包绕于假小叶周围，间隔内胶原及弹力纤维经改建，多环绕假小叶呈平行排列。 2．慢性肝炎病变的分级、分期 将炎症活动度及纤维化程度分别分为1—4级(G)和1—4期(s)。炎症活动度按汇管区、汇管区周围炎症及小叶内炎症程度定级，当两者不一致时，总的炎症活动度(G)以高者为准。 3.慢性肝炎的程度划分 慢性肝炎按活动度(G)可分为轻、中、重三度。如S>G，则应予特殊表明。 (1)轻度慢性肝炎(包括原慢性迁延性肝炎及轻型慢性活动性肝炎)：G1—2，S0—2。 ①肝细胞变性,点、灶状坏死或凋亡小体； ②汇管区有(无)炎症细胞浸润，扩大，有或无局限性碎屑坏死(界面肝炎)； ③小叶结构完整。 (2)中度慢性肝炎（相当于原中型慢性活动性肝炎)：G3，S1—3。 ①汇管区炎症明显，伴中度碎屑坏死； ②小叶内炎症严重，融合坏死或伴少数桥接坏死； ③纤维间隔形成，小叶结构大部分保存。 (3)重度慢性肝炎(相当于原重型慢性活动性肝炎)：G4，S2—4。 ①汇管区炎症严重或伴重度碎屑坏死； ②桥接坏死累及多数小叶； ③大量纤维间隔，小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化。 4．慢性肝炎的组织病理学诊断 组织病理学诊断包括病因(根据血清或肝组织的肝炎病毒学检测结果确定病因)、病变程度及分级分期结果。例如：病毒性肝炎，乙型，慢性，中度，G3／S4；病毒性肝炎，乙型+丙型，，慢性，重度，G4／S3。 (三)重型病毒性肝炎1．急性重型肝炎肝细胞呈一次性坏死，坏死面积>肝实质的2／3，或亚大块性坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性；坏死>2／3者，多不能存活；反之，肝细胞保留50％以上，肝细胞虽有变性及功能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅速，可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪变性，预后往往较差。 2．亚急性重型肝炎肝组织新、旧不一的亚大块坏死(广泛的3区坏死)；较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，并可有胶原纤维沉积；残留肝细胞增生成团；可见大量小胆管增生和淤胆。 3.慢性重型肝炎病变特点表现为在慢性肝病(慢性肝炎或肝硬化)的病变背景上，出现大块性(全小叶性)或亚大块性新鲜的肝实质坏死。 (四)肝硬化1．活动性肝硬化： 肝硬化伴明显炎症，包括纤维间隔内炎症，假小叶周围碎屑坏死及再生结节内炎症病变。 2．静止性肝硬化： 假小叶周围边界清楚，间隔内炎症细胞少、结节内炎症轻。