妊娠合并宫颈癌保留胎儿的治疗进展

王青 综述，丁景新 华克勤 审校

（复旦大学附属妇产科医院妇科 上海 200011）

【摘要】宫颈癌是妊娠期最常见的恶性肿瘤之一，随着宫颈癌的年轻化，生育年龄的推迟，妊娠期合并宫颈癌也成为妇产科医师的关注问题。由于需要考虑患者的生育要求，期待治疗至胎儿具有体外存活能力以及保留胎儿的广泛宫颈切除术是近年治疗的趋势，但至今尚无统一的两全治疗方案，现就妊娠合并宫颈癌的诊断及治疗进展做一综述。

【关键词】 妊娠期；宫颈肿瘤；诊断；治疗

中图分类号：R737.33 文献标识码：A

宫颈癌是妊娠期最常见的妇科恶性肿瘤，其发生比例为1-12/10,000例妊娠^[1,2]。目前研究结果提示，妊娠对宫颈癌的预后没有影响，孕期与非孕期宫颈癌的预后相似^[3,4]。随着宫颈癌的年轻化，生育年龄的推迟，妊娠期合并宫颈癌也成为妇产科医师的关注问题。妊娠合并宫颈癌具有特殊性，既要考虑疾病治疗本身，又要考虑孕妇及胎儿，临床处理需要兼顾多方面的因素综合考虑。考虑到患者的生育要求，期待治疗至胎儿具有体外存活能力以及保留胎儿的广泛宫颈切除术是近年治疗的趋势，但至今尚无统一的两全治疗方案，现就妊娠合并宫颈癌的诊断及治疗进展做一综述。

妊娠期宫颈癌的诊断

妊娠期宫颈癌的症状与非孕期并无区别，研究相关文献资料证实大多数I期患者并无症状，有症状表现为阴道不规则出血(大多为性交后流血)及排液，因I期患者缺乏显著的体征，且患者担心流产而拒绝阴道及宫颈细胞学检查往往令其I期宫颈癌的诊断被延迟平均4.5个月^[5]。由于妊娠期受高雌激素的作用往往会发生鳞柱交界外移的情况，即出现肉眼观察到的“糜烂”，通过细胞学与组织病理学检查能够准确快速诊断妊娠期宫颈病变。妊娠期宫颈病变的诊断与非妊娠期是相同的，需遵循细胞病理学、阴道镜及活体组织病理学的三阶梯 。

1．1 宫颈细胞学检查

妊娠期宫颈在高雌激素环境下宫颈细胞异常率可达10％ ～15％ ，易被误诊为非典型增生或宫颈癌，造成过度诊断。因此，送检的细胞学标本上一定要标明是否妊娠，以免造成过度诊断。

I．2 HPV检测

妊娠期HPV检测也作为细胞学的辅助项目，提高宫颈病变的检出率。

I．3 妊娠期阴道镜检查

评估的目的是要排除宫颈浸润癌，经验丰富的阴道镜医生在妊娠期行阴道镜检查是安全的，不会损害妊娠或胎儿^[5]。

1．4 宫颈活检

宫颈细胞涂片异常的妊娠妇女，阴道镜检查若不能排除浸润癌可能，应该在最具意义异常部位直接活检。妊娠期行子宫颈活检不会引起大出血和严重妊娠并发症，但取材部位应准确，不可过深、过广，取材后，可于活检部位压迫止血，或药物止血。 妊娠期严禁行宫颈管搔刮术，因可引起前列腺素分泌，造成胎膜早破、上行感染、出血等潜在危险。

1．5 宫颈锥形切除术

宫颈锥切适用于活检不能除外浸润癌的患者，妊娠期宫颈锥切危险性较大，并发症较多，如流产、早产、感染及母体大出血，故需严格把握指证，限制在妊娠中期进行，深度最好<10mm。

1．6 影像学检查

妊娠期盆底组织充血，宫旁组织较软，双合诊及三合诊不易触清，不易确定有无宫旁浸润。B超和MRI检查有助于解决此问题。超声和MRI可还辅助确定肿瘤大小、浸润深度、宫旁有无转移及增大的盆腔淋巴结，且对胎儿的危险小。

以往的指南因相关数据不足，不建议妊娠妇女MRI检查时使用含钆的增强造影剂。2005年欧洲泌尿生殖放射学会(European Society of Urogenital Radiology)认为妊娠妇女使用含钆的造影剂是安全的。研究表明．造影检查使用的剂量不足以通过胎盘，即使少量钆通过胎盘，也能在胎儿体内迅速代谢^[6]。因此，宫颈癌合并妊娠患者应用MRI造影检查，有利于提高转移灶的检出率，为患者准确分期和制定有效的治疗方案。Choi等对1 15例妊娠合并宫颈癌患者在术前用MRI进行评估，浸润宫旁、阴道、盆腔淋巴结的阴性预测值分别为95%、96%、93% ^[7]。越来越多学者提倡MRI在妊娠合并宫颈癌的应用。正电子发射断层扫描(PET)在妊娠期仍是禁忌的。

妊娠合并宫颈上皮内瘤样病变的处理

妊娠期合并的低级别上皮内瘤样病变，48-62%会消退，29-38%不发生变化^[8,9]。合并的高级别上皮内瘤样病变，消退率低，为27.4-34.2%，进展率为2.7-9.7%^[10]。如无浸润性宫颈癌，妊娠期不需治疗，可等待产后再处理。如怀疑疾病进展，可再次行阴道镜检查。

妊娠合并IA期、IB1期浸润性宫颈癌的处理

以往观点认为妊娠早、中期以及时治疗母体癌肿为主，而妊娠24周后者可以延期治疗于孕32-34周行剖宫产，术中行子宫根治术。一般认为妊娠20周以后诊断的IA或IB小病灶者，若迫切要求继续妊娠者，可延缓到胎儿成熟。IA1期可行阴道分娩，产后行子宫全切。IA2以剖宫产为宜，术中行子宫根治术^[11]。

近年来，主要在保留胎儿的治疗有较大进展，甚至早孕期的早期宫颈癌也可行保留胎儿的治疗。保守治疗的方案有延迟治疗、宫颈广泛性切除术或新辅助化疗。

3.1 决定妊娠合并宫颈癌的能否保留胎儿的相关因素

主要取决于四个方面：肿瘤的组织学类型、淋巴结是否转移、肿瘤的播散程度（肿瘤的分期和大小）及胎儿的孕周。

3.1.1肿瘤的组织学类型

宫颈鳞癌、腺癌、鳞腺癌愈后相似，故处理的方式相似。但宫颈小细胞癌愈后差，必须终止妊娠后治疗^[2]。

3.1.2 淋巴结是否转移

早孕期和中孕初期发现的早期宫颈癌，进行MRI检查和腹腔镜下淋巴结清扫术有助于了解肿瘤的播散程度，根据病情决定能否进行保留胎儿的治疗。而了解淋巴结状态的金标准仍然是淋巴结的手术后的病理检查。20周前行腹腔镜下的淋巴结清扫手术是可行的。文献报道了31例孕期的盆腔淋巴结清扫手术，无中转开腹，无胎儿或母亲的并发症^[12,13]。

如存在淋巴结转移，预后不同，故治疗方式不同，一般不主张保留胎儿。

3.1.3 肿瘤的分期和大小

70%的宫颈癌发现时为FIGO I期^[14,15]。I期患者，如肿瘤较小（<4cm），且MRI检查提示无淋巴结转移，可以进行保留胎儿的治疗，主要有两种治疗方案。一是延迟治疗，期间临床上和影像学上密切随访，除外肿瘤的进展，直至胎儿成熟，剖宫产术中同时行子宫根治术。二是行保留子宫和胎儿的广泛宫颈切除术。下文提到，也有个别文献采用新辅助化疗后期待至胎儿成熟。

对于局部晚期的宫颈癌合并妊娠处理有争议，可以保留妊娠行新辅助化疗，也可以终止妊娠后行放疗，具体方案根据肿瘤的大小、影像学发现、胎儿孕周和病人的愿望。

3.1.4 胎儿的孕周

无论在妊娠哪个阶段发现的早期宫颈癌，如孕妇本人及家属有强烈的生育要求，根据前述标准均可以保留胎儿，可临床上和影像学上密切随访，除外肿瘤的进展，待胎儿成熟后，终止妊娠的同时或以后再根据宫颈癌的分期及母体情况采取相应措施。

保留胎儿的宫颈癌的治疗方式

3.2.1保留胎儿的延迟治疗方法

Duggan等^[16]等报道8例妊娠合并I期宫颈癌，包括鳞癌、腺癌、鳞腺癌，孕11-27周患者延迟6-15周治疗，平均推迟144天（20周）进行手术，病人术后平均随访23月，均无复发证据。作者认为宫颈癌IA和IB期（病灶直径<4cm）合并妊娠时延迟治疗不增加孕妇风险。Germann等^[17]对21例患者（早、中、晚期妊娠、产后患者分别为13例、5例、2例、1例；IB期、IIB期、IVA期分别为15例、5例、1例）行延迟治疗，早孕者平均延迟5个月（3-6个月）后再治疗，中孕者平均延迟3个月（1-4个月），平均随访64个月（2-165个月），结果显示总生存率和5年无病生存率分别为82%和79%；认为对IB期病灶直径<2cm的早孕且无淋巴结转移者可延迟至胎儿成熟后再治疗。

妊娠合并IA期的宫颈癌期待治疗预后较好，目前保留胎儿已成为治疗的规范^[2]。IB1期宫颈癌合并妊娠虽可延期治疗，但一定要谨慎，延期治疗的危险性须让患者知道，随着时间的推移，宫颈癌进展的可能性大，母体和胎儿的危险性高。Bokhman等报道每延期治疗1个月，生存率会下降5%^[18]。

3.2.2根治性宫颈切除术

非妊娠期的根治性宫颈切除术有4种方式：开腹、经阴道、腹腔镜下、机器人手术的根治性宫颈切除+盆腔淋巴清扫术。而目前报道的妊娠期根治性宫颈切除术只有经腹和经阴道两种。由于报道的病例数少、随访时间短，对该术的优点尚无法下结论。

Ungar等^[19]2006年报道首次报道了该手术，5例IA2-IB1期患者，在妊娠期（分别为孕7、8、9、13、18周）行开腹广泛宫颈切除术，最后有2个足月活胎分娩，新生儿健康；2例（孕7、8周）于术后1d自然流产，1例（孕13周）于术后17d自然流产，对这些患者随访40个月均无复发。Van de Nieuwenhof HP等^[20]2008年报道了中孕合并宫颈癌第一例经阴道宫颈根治术，患者系Ib1期低分化鳞癌伴脉管内浸润，孕16周盆腔淋巴结清扫加宫颈根治术，孕36周剖宫产同时行广泛全子宫切除术，新生儿健康，监测9个月无复发。作者认为经阴道可减少对妊娠子宫的操作，从而减少流产率。

目前文献中共报道了15例孕期的广泛宫颈切除术^[19-24]，14例≤IB1期，1例为IB2期) ，术中均行盆腔淋巴结清扫术。7例经阴道进行，8例为开腹手术。IB2期的患者术后数小时后流产，文献中无随访数据。一般作者均不建议IB1期以上患者进行广泛宫颈切除术。另外14例患者（2例为IA2期，12例为IB1期），在孕4-19周间完成手术，只有1例患者术中发现淋巴结转移，该患者孕30周行剖宫产及子宫切除术，术后放疗。 术后流产率较高，5例在术后0-16天流产。淋巴结阴性的13例患者随访9-54天，除1例无随访数据外，均未发现复发。但鉴于目前报道的病例数有限，很难明确保留胎儿对患者预后的影响。

妊娠合并局部晚期宫颈癌的处理

对于局部晚期宫颈癌，主要的治疗方式为新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy, NACT），或放化疗。后者不能保留胎儿，如患者及家属有保留胎儿的愿望，部分研究者进行新辅助化疗，分娩后再行根治性手术或放化疗。

化疗药物对胎儿的影响取决于用药时间、孕周及药物种类和剂量。孕13周后除中枢神经系统及性腺外大部分器官已发育完成，化疗胎儿畸形率下降，但可增加非畸形病率，造成胎儿生长受限、低出生体重、短暂骨髓抑制及中枢神经系统影响等，对新生儿的远期影响等需要进一步研究。由于新生儿尤其早产儿肝肾功能尚未完全发育成熟，代谢排泄药物的能力有限，因此化疗药物的应用应在分娩前2-3周结束，以减少新生儿体内化疗药物残留，还可避免由于骨髓抑制、中性粒细胞减少造成的新生儿感染^[25]。此外，化疗期间应禁止哺乳。

目前文献^[26-41]报道了25例因妊娠合并宫颈癌化疗的患者，多数方案为顺铂及紫杉醇。其中顺铂50–100 mg/m2每3周给药1次。少数病例应用卡铂，卡铂可以减少肾毒性，尤其适用于子痫前期患者。顺铂与卡铂疗效相似。

25例患者中9例为IB1期，1例为高危的病理类型（小细胞癌）。多数病人化疗后部分缓解，宫颈仍有残余病灶，6例剖宫产同时手术治疗，病理标本提示淋巴结转移。3例患者无反应或疾病进展，转为联合放化疗（孕期或产后）。胎儿出生后随访0至80月，均未发现异常。6例患者死亡（包括1例拒绝进一步治疗），2例复发。16例未复发的患者随访时间短，其中9例随访不足12月。以上数据提示对于局部晚期患者，选择新辅助化疗，待分娩后再治疗对患者的预后可能有一定影响。临床上需慎重，还是倾向于建议患者终止妊娠及早治疗。

综上所述：由于妊娠合并宫颈癌的特殊性，诊断和筛查应采取积极的态度，主张妊娠期常规行细胞学检查，必要时阴道镜检查以提高产前诊断率，妊娠合并宫颈癌的处理要综合考虑各项因素，结合临床分期、病灶大小、妊娠周数、孕妇身体状况及对生育的渴望及医疗条件等制定个性化的治疗方案，尽量取得满意的结局。如为宫颈上皮内瘤变，无浸润性宫颈癌，妊娠期不需治疗，可等待产后再处理。IA1期可行阴道分娩，产后行子宫全切。IA2、IB1期患者如有强烈的保留胎儿的愿望，且无高危因素，可以根据孕周选择延迟治疗，或行保留子宫和胎儿的广泛宫颈切除术。但鉴于目前报道的病例数有限，很难明确保留胎儿对患者预后的影响，还有待于今后大样本的研究。对于局部晚期的宫颈癌合并妊娠处理有争议，可以终止妊娠后行放化疗，也可以尝试保留妊娠行新辅助化疗，具体方案根据肿瘤的大小、影像学发现、胎儿孕周和病人的愿望。但新辅助化疗和延期治疗的患者预后较差，选择需慎重。

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