缺血性卒中/TIA二级预防临床实践及循证医学证据

Hans-Christoph Diener教授从临床实践和循证医学角度介绍了缺血性卒中，特别是卒中二级预防的循证医学证据，抗血小板治疗在二级预防中的地位。

一、TIA是急症：尽早治疗预防复发

短暂性脑缺血发作（TIA）是急症，在其发生后症状出现48h内复发风险最大（达50%）。小卒中在7天内发生大卒中的风险非常大。EXPRESS（英国短暂性脑缺血发作和小卒中急诊治疗对卒中早期复发的影响）研究显示，TIA或小卒中后尽早治疗比1周左右治疗患者的90天卒中总复发率下降80%。

结论 对于TIA或小卒中患者，立即启动评估和二级预防治疗，可以降低卒中复发率。

二、卒中二级预防策略：取决于病理生理机制

卒中二级预防的主要目的是预防或降低再次发生卒中的危险及致残率。对于不同病理生理机制引起的卒中，应该采取不同的治疗方法。例如对于心源性因素如房颤引起的卒中，应以抗凝治疗为主。EAFT研究（欧洲房颤二级预防研究）显示，国际标准化比率（INR）<2卒中复发风险增加，INR>4出血风险增加，因此推荐抗凝治疗目标INR值为2～3的获益风险比最佳。对于非心源性卒中如大动脉病变、小动脉病变和原因不明的卒中，应该选择抗血小板药物。

三、高危患者：阿司匹林单药治疗疗效有限

11项卒中二级预防荟萃分析显示，阿司匹林（ASA）可使卒中、心肌梗死（MI）或血管性死亡的相对风险降低13%。然而服用ASA患者2年内心脑血管缺血事件复发风险仍然高达8%～18%，另有部分患者因消化道反应而不能耐受ASA治疗。ASA在50～1600 mg剂量范围内的疗效相当，不存在量－效关系。ASA所致的严重出血并发症和消化道不良反应呈剂量依赖性，从而影响患者的依从性。

四、抗血小板药物：是否有比ASA疗效更强者?

1. CAPRIE（氯吡格雷与ASA在缺血事件高危患者中的比较）研究获得如下结果。

联合终点的相对风险（RRR）降低8.7%，对减少缺血事件有长期效益该研究在既往有缺血性卒中 (IS)、MI或外周动脉病（PAD）病史的患者中第一次证明氯吡格雷的疗效优于ASA，随访36个月可使联合终点的相对危险降低8.7%（P=0.043），因此对于预防血管性事件氯吡格雷比ASA的长期获益更大。

既往有多次缺血性事件史或合并高危因素的脑血管病患者获益更多 CAPRIE研究的事后分析显示，与ASA相比，氯吡格雷干预3年使得每1000例既往有急性缺血性卒中或MI史的患者和既往有任意一个动脉粥样硬化性事件史者，血管事件分别减少39例和27例(P<0.05)；在合并糖尿病的患者中，采用氯吡格雷每治疗1000例患者可减少21例血管事件(P=0.04)。

2. PRoFESS (卒中二级预防有效性试验)直接比较ASA与缓释双嘧达莫复方制剂和氯吡格雷(75 mg，1次/天)在卒中二级预防中的疗效和安全性，共入组20332例缺血性卒中/TIA患者，其中18%为中国人。

PRoFESS研究提示， ①该研究未达到预设的非劣性检验标准，缓释双嘧达莫和ASA复方制剂与氯吡格雷预防卒中及血管性事件疗效相当。②氯吡格雷所致颅内出血并发症更少，出血风险在各人种受试者间无显著差异。③氯吡格雷组退出率更低。④头痛是缓释双嘧达莫与ASA复方制剂常见的不良事件。

结论 对于高危卒中患者（TIA、卒中伴CHD、PAD、糖尿病患者），氯吡格雷比阿司匹林更有效。

五、ESRS：识别高卒中复发风险的理想工具

临床识别高危患者对于预防卒中复发至关重要。用以预测卒中复发风险的ESSEN（埃森）卒中风险评分(ESRS）是一个简便易于临床操作的9分量表（表）。基于CAPRIE研究的卒中亚组分析显示，ESRS评分分值与卒中复发风险呈线形相关，评分分值<3分则卒中年复发率<4%，是卒中复发的低危患者；评分分值≥3分则卒中年复发率>4%，为高危患者，如图中CAPRIE卒中亚组分析所示，氯吡格雷组卒中复发风险低于ASA组。

新近发表的REACH（验证ESSEN风险评分的前瞻性研究）显示，15605例病情稳定的卒中/TIA门诊患者1年的卒中或复合心血管事件复发率，随着ESRS评分分值的增加显著升高，其中70%为ESRS评分分值≥3分的高危患者。

结论 ① ESRS可以预测稳定期患者或急性期入院患者卒中或复合心血管事件的复发风险。② ESRS是评估患者危险分层并指导用药的理想工具，评分分值≥3分的高危患者应接受氯吡格雷治疗。

六、联合抗血小板治疗：风险-获益与时间窗

1. 联合治疗风险-获益比

MATCH (高危脑血管病患者用氯吡格雷75 mg治疗动脉粥样硬化血栓形成) 研究结果显示，在氯吡格雷基础上加用ASA预防主要血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷（RRR, 6.4%； P = 0.244），反而增加出血风险。

CHARISMA(氯吡格雷加ASA与单用ASA相比用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件)研究显示，在一级预防中，对于低危患者可给予ASA治疗，没必要联合氯吡格雷。但对于确诊的有心脑血管疾病史的高危患者，氯吡格雷联合ASA组发生缺血性事件（MI、卒中或心血管死亡）的相对危险降低12.5%，具有统计学意义（P＝0.046）。同时未增加严重出血（联合治疗组为1.6％，单用ASA组为1.4％，P＝0.39），仅增加中度出血的发生率（联合治疗组为2.1％，单用ASA组为1.3％，P<0.001）。

2. 联合治疗的时间窗

MATCH亚组分析提示出血风险与时间关系的时间窗问题，即在卒中发病1周内给予联合治疗，可使致残性或非致死性卒中相对风险降低17%。联合治疗3个月内的出血风险未见与单独用药组有明显差异。但联合治疗超过3个月，出血风险将增加。

FASTER研究（快速评价卒中和短暂性脑缺血发作预防早期复发试验）显示，氯吡格雷与ASA联合治疗组90天内的卒中发生率（7.1%）有低于ASA单药治疗组（10.8%）的趋势。这再一次提示，更高危患者卒中早期复发的风险增加，应尽早给予联合治疗。

结论 ① 卒中后早期使用氯吡格雷+ASA二级预防，可能比氯吡格雷或ASA单药治疗更有效。② 长期联合治疗虽然有效，但出血风险大于单药治疗。③高危复发患者短期使用氯吡格雷+ASA治疗可能更有效，然后再改为氯吡格雷单药治疗。

表1 ESSEN卒中风险评分量表

危险因素或疾病	分数
<65岁 65~75岁 >75岁 高血压 糖尿病 既往心肌梗死 其他心脏病（除外心梗或房颤） 外周动脉疾病 吸烟 既往TIA或缺血性卒中病	0 1 2 1 1 1 1 1 1 1
最高分值	9

图1 ESRS评分≥3的高危患者应接受氯吡格雷治疗