1.引言

恶性甲状腺肿瘤的发病率日益增高，在美国甲状腺癌占所有癌症的2.5%。2010年北京市共报告甲状腺癌新发病例1099例，占恶性肿瘤的2.9%，发病率8.78/10万。而未分化型甲状腺癌（AnaplasticThyroidCancer,ATC）是所有甲状腺来源的肿瘤中致死率最高的，其平均生存期为5个月，1年生存率仅为20%。所幸的是，ATC仅占所有甲状腺癌的1.7%。美国癌症联合会（AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）的TNM系统将ATC分期为IV(A,B,C)期，宜尽快实施相应的会诊及处理。

美国甲状腺协会（AmericanThyroidAssociation,ATA）成立以RobertCSmallridge为首的13人特别工作小组首先制定ATC的诊治指南2012年11月以《AmericanThyroidAssociationGuidelinesforManagementofPatientswithAnaplasticThyroidCancer》为题发表于THYROID22期1104-1139页，其内容丰富，包括65条推荐建议，现翻译介绍给国内同行。

2.指南的制定方法

该《指南》采用了循证医学的研究策略。首先，工作小组提出了一系列涵盖包括诊断、初步评估，治疗目标的建立，局部病灶的治疗，晚期/转移性疾病的治疗，保守治疗/临终关怀，和监视及长期监测的问题。然后通过PubMed搜索术语“anaplasticthyroidcancer”，“anaplasticthyroidcarcinoma”和“anaplasticThyroid”，共识别2157篇文献。但搜索“ATCandrandomizedclinicaltrials”，未检出文献。推荐强度的分级及支持推荐的证据质量，采纳theClinicalGuidelinesCommitteeoftheAmericanCollegeofPhysicians的标准，推荐强度分为“强建议”，“弱建议”（下文分别简称“强”“弱”），“不建议”。证据质量分为“高质量”，“中等质量”，“低质量”和“证据不足以分级”(下文简称为“高”“中”“低”“不足”)。由于ATC稀少，并缺乏资金支持前瞻性研究，发表文章大多属于低质量证据，而作者们自认为是强推荐。

3.指南具体内容

3.1.诊断：组织病理学和鉴别诊断

3.1.1.鉴别诊断形态学诊断加上适当相关的免疫组化用于排除其他侵犯性较小而可治的类似于ATC的实体瘤（强，中等），如低分化型甲状腺癌、甲状腺鳞状细胞癌等。

3.1.2.细胞学及病理学手段细针抽吸活检（fineneedleaspiration,FNA）诊断可能有一定诊断价值。可是FNA的检查经常因为样本材料受限而无法进行，主要为坏死或感染的组织，需要粗针活检甚至手术活检（强，低）。只要可能，术中快速冰冻病理有助于了解术中所切除组织的诊断价值或是对术前未能诊断的患者得以明确ATC诊断。但术中快速冰冻病理并非常用的适当的确诊方法（强，低）。由于ATC通常来源于异常甲状腺，比如80%以上伴有甲亢；7-89%高分化甲状腺癌，尤其是侵犯性较高的高细胞变体，并存ATC。因此《指南》建议病理学评估应当提供更详细信息，如ATC与高分化或低分化甲状腺癌共存时，ATC所占的比例，这将影响预后并指导治疗（强，低）。目前尚未将DNA/RNA研究用于ATC患者的诊断与治疗（强，中等）。

3.2.初步评价

3.2.1.实验室，活检和影像学检查通过必要的实验室检查，活检及影像学检查对患者进行初步评估。宜运用有意义的影像学检查包括颈部超声、CT或MRI、甚至PET-CT，但不宜因此延误治疗（强，中等）。其中高分辨率的超声检查可以提供对原发甲状腺肿瘤的快速评价和中央及周围淋巴结的侵及情况，还有助于气道通畅度的评估。PET对评估转移病灶是非常有效的。MRI和/或CT扫描在决定局限性疾病和排除远处转移也很有价值。远处肿块的活检，宜在原发病灶的手术完成后进行（弱，低）。

3.2.2.时间和评估研究的类型《指南》推荐所有重要的检查和评估都要求在对ATC的初步治疗之前尽可能快地完成（强，低）。虽间接喉镜可以接受，但最好应用光导纤维喉镜来评估声带，包括评估键侧声带和声带的活动度。如发现声门上下有扩散病灶，宜行喉内的病理学检查（强，低）。只有当其他部位出现危急情况，如脑或脊椎转移或肺出血时，可考虑停止颈部疾病原发病灶的的手术处理（强，低）。如果原发肿瘤的术前分期和评估确定肿瘤无法进行安全或有效的手术切除，应当延期手术治疗，先考虑进行新辅助放疗和/或化疗（强，中等）。

3.2.3.ATC诊断后治疗一旦ATC的诊断建立，应当迅速地由一个多学科甲状腺癌治疗小组制定计划，负责治疗（强，低）。

3.2.4.预后因素因为ATC是致死率高的侵袭性肿瘤平均生存时间仅为5-6个月，而一年生存率仅为~20%。应评估每位患者预后相关因素如年龄、性别、肿瘤大小、组织学、和临床分期（强，中等）。

3.3.建立治疗目标

3.3.1.治疗及照顾目标对患者疾病治疗做决定的医生应邀请多学科专家会诊，这些专家有可能正在或以后参与患者的治疗，而且应当在与患者讨论“治疗目标”之前进行（强，低）。患者必须具有知情同意或者做特殊医学决定的能力。如果患者可能出现决定能力减弱或受损时，可通过精神科或临床伦理科会诊来评估（强，低）。如果患者需要代理决定者，治疗医生必须确定此代理人的任命是根据患者陈述的意愿（书面或口头），或是与医院伦理学家或律师一同依法决定的（强，低）。关于患者自主权和利益等，《指南》建议在多学科治疗组会诊时，必须安排一次与病人的见面会，充分告知不同治疗选择（包括姑息治疗）的潜在风险和益处。临床处理应参考患者意愿（强，低）。应鼓励患者起草一份声明任命代理决定者，列出遗嘱或是其他临终意愿。可以讨论AND（允许自然死亡）和DNR（不进行复苏）（强，低）。

3.4.缓解疾病的方法

3.4.1.手术的价值或作用如果为病灶局限和可达到R1切除，应当考虑手术切除。对于伴随有全身性疾病的患者，应当考虑姑息性的原发肿瘤切除，以防治气道或食管梗阻（强，中等）。腺叶切除或甲状腺全切或近全切术，及淋巴结清扫适合于病灶局限于甲状腺内的ATC患者（强，中等）。当有甲状腺外侵犯时，为达到R1切除应考虑甲状腺全切术（强，中等）。多数DTC伴随ATC成分的患者中应行腺叶切除或甲状腺全切或近全切术（强，低）。另外，对于病灶小、仅局限于甲状腺内的ATC患者，因研究数据不足，无法明确局部或全身性的辅助治疗是否值得推荐。多数支持1年的影像学随访，少数作者推荐辅助疗法（弱，低）。手术风险中，每次手术都应保护对侧喉返神经，尤其当患侧喉返神经麻痹。否则可能引起双侧声带麻痹，需行气管切开。神经监测器有助于辨认和了解神经功能（强，低）。关于气道管理，ATC患者可能需行气管切开避免窒息。宜在手术室进行，除非发生急性气道窘迫要求立即切开（强，低）。术后在复苏室期间和整个放疗期间都应严密监测患者的气道，此期间尽量避免选择性气管切开，除非发生气道急症（强，低）。虽气管切开术对气道窘迫患者暂时有益（强，低）。大多数ATC患者尽量避免气管切开或支架放置，除非发生急性气道受损（强，低）。

3.4.2.局灶性ATC的放疗及全身性化疗关于甲状腺全切或近全切（R1或R2）术后的放疗，对体力状态可，没有转移病灶，要求积极治疗的患者宜行根治性放疗（联合或不联合化疗）（强，中等）。关于术后放化疗，应有相应计划，放疗于患者颈部手术充分恢复后尽早开始，一般在术后2-3周内（强，低）。全身性化疗甚至可仅在术后1周内根据治疗疗程及目标开始（强，低）。对接受R2切除术的患者或无法切除病灶，体力状态可并要求积极治疗的患者应行根治性放疗（联合或不联合化疗）（强，中等）。当行放疗后（联合或不联合化疗）肿瘤有切除可能时，可考虑手术切除（强，低）。患者有局部症状且体力状态差，宜行姑息放疗法（强，低）。不可手术切除而接受放疗的患者或是术后患者，条件允许下尽量行适形调强放射疗法（Intensity-modulatedradiotherapy，IMRT），如无此条件，治疗也不可耽搁（强，低）。所谓的适形调强放射疗法（IMRT）是指通过对幅度强度来调节射线范围和范围形状，放射更加适形，减少对远处结构的毒性作用，潜在增强肿瘤区域的放射剂量。细胞毒性化疗包括紫杉烷类（紫杉醇或多西紫杉醇）和/或蒽环类抗生素（阿霉素）和/或铂类（顺铂或卡铂）应考虑与放疗或非常规分割放疗联合，运用于没有转移灶，体力状态可，且要求积极治疗的ATC患者（强，中等）。

3.4.3.支持疗法在积极治疗基础上，患者、家属、及相关的医护人员都必须时刻警惕很多潜在风险和紧急问题发生，并制定相关的缓解计划。经放疗的ATC患者要求严密的气道监测。气道可因多种原因导致狭窄，若没有发生呼吸窘迫情况下，少数可通过湿润，解痉或临时应用短效甾体类药物缓解（强，低）。大多数ATC患者营养状态尚可，可耐受适当的经口营养，无需肠内营养。而对于食管梗阻或不能耐受经口营养的ATC患者，肠内营养有一定优势。因为对有食管侵犯或梗阻患者放置PEG管有一定的难度，可行射线引导下的经皮胃造瘘术（强，低）。仅极少数ATC患者需肠外营养（强，低）。虽然，化疗既可以辅助放疗部位病灶控制，又可早期治疗远处微小转移灶；但化疗却有潜在的毒性作用。其中最严重的为中性粒细胞减少性感染。在放化疗联合的ATC患者中，应重点考虑粒细胞集落刺激因子/聚乙二醇非格司亭的应用和适时调整每周的化疗剂量，以此减小中性粒细胞减少或所致感染的风险（强，低）。

3.5.对晚期转移性疾病的方法（IVC期）：

3.5.1.明确治疗目标，期望及治疗局限大多数已转移的ATC患者生存期限短并几乎无医学治疗前景。积极治疗不能提高患者的生存。因此要求对于转移ATC患者治疗，需要详细的讨论，考虑多方面风险利弊，并应包含临终关怀及姑息治疗。

3.5.2.化疗时间对于转移的ATC患者来说，细胞毒性和/或靶向的化疗未明确显示其医学潜力及延长患者生存或提高生活质量的作用。在晚期疾病治疗中，化疗的时间决定应个体化考虑。相比于全身性化疗，对缓解症状治疗和/或对急性高危损伤的处理应当有高度的优先权，除非原发威胁是弥漫性疾病进展（强，低）。

3.5.3.全身性治疗方法目前无随机对照研究证明全身性化疗能够延长晚期ATC患者生存期限或改善其生活质量，但有报道或非随机证据支持，一些对化疗有反应的ATC患者其肿瘤可以衰退。必须考虑化疗个体化。《指南》建议全身性治疗对晚期ATC的疗效是暂时的，对有反应者可较长期使用，使疾病消退或控制，并提高生存率，因此全身性治疗可以在体力状态许可并要求积极治疗的转移性ATC患者中合理应用（强，低）。应鼓励要求积极治疗的晚期或转移性ATC患者参与ATC的临床试验。因为ATC的罕见，任何全身性治疗对生存率的提高或生活质量的改善情况都缺少数据支持。这也是对晚期ATC患者开展有证据支持且安全有效治疗的需要（强，低）。关于细胞毒性化疗药物，《指南》指出在无其他临床研证明有效的药物时，联合或单一疗法，包括紫杉烷类和/或蒽环类抗生素可应用于转移性ATC患者（强，中等）。另外，《指南》指出，积极地治疗肿瘤并非适用于所有转移性ATC患者，最佳的支持疗法或临终关怀应作为治疗全身性肿瘤转移的一重点策略（强，低）。

3.5.4.针对脑转移的治疗方法ATC患者中，脑转移的发生率低，约为1-5%，其预后差。因此，ATC确诊后，考虑治疗时需放射科（MRI或CT扫描）评估脑转移情况。可提示脑部有无侵犯和/或神经系统异常有无脑部病灶的进展或已知脑部病灶的特性或大小的改变（强，中等）。对特定患者行脑部病灶的切除和/或放射治疗，可有较好的疾病控制疗效（弱，低）。无临床神经系统症状的脑转移患者不需要接受常规的外源性皮质醇。患者有神经系统颅内高压的症状或体征，宜接受适当剂量的地塞米松（或可选择等效的糖皮质激素），应用的起始剂量、维持剂量和疗程宜个体化（强，中等）。不建议ATC脑转移患者常规给予预防性抗惊厥药的治疗（弱，低）。

3.5.5.针对骨转移的治疗方法ATC的骨转移（发生率大约5-15%）通常伴有多处其他远处转移。ATC患者在监测和治疗过程中，若出现骨骼症状，如疼痛或病理性骨折，应进行放射学检查。如果证实有单独特定部位的骨骼转移，骨骼的放射学评估尚可进一步用于发现其他部位骨转移（强，低）。与原发于其它侵犯性肿瘤相比，ATC所致的骨转移治疗，更强调放疗和/或手术。如果病灶在承重区域，局部放疗开始之前应行骨骼固定（强，低）。已诊断骨转移的ATC患者应定期静注二磷酸盐注射剂或皮下用RANK配体拮抗剂。治疗的频率和疗程因数据少无法做出明确建议（弱，低）。

3.5.6.冷冻消融术和选择性栓塞的运用在ATC患者中均不可运用冷冻消融术、射频消融和选择性栓塞（弱，不足）。

3.5.7.血栓和/或肿瘤侵犯颈静脉的处理方法CT,MRI,或静脉造影可用于诊断颈静脉的侵及。缺少足够的数据支持对颈静脉侵犯进行手术或放疗（弱，低）。一般情况下，多种癌症的患者有高血栓症风险。《指南》建议有高风险血栓性疾病的患者接受大手术或相关化疗时考虑预防性抗凝（强，中等）。有静脉血栓病史的患者一般需要个体化使用低分子肝素（强，高）。

3.6.姑息疗法和临终关怀

3.6.1.关于姑息疗法的定义在医学环境下，姑息治疗是延长生命的治疗方法之一，是多学科的医疗服务，旨在满足患者及家属的生理、心理、社会、智力及精神需求。治疗小组中应当包括保守治疗专家，对患者每个阶段控制其疼痛和症状，也包括调节社会心理问题和宗教问题。保守治疗的服务适合于任何为延长生命而接受治疗的ATC患者（强，低）。而对希望延长生命且拒绝治疗的ATC患者进行临终关怀，以缓解疾病引起的症状和疼痛（强，低）。

3.7.生存期限和长期监测

尽管有最佳初步治疗，大多数的ATC患者疾病进程仅为数月。因此随访监测也很有意义。

3.7.1.临床缓解后的监测在最初分期和治疗之后，无器质性疾病持续存在证据且要求积极治疗的患者，应接受有意义的影像学检查，在脑部、颈部、胸部、腹部和骨盆，每隔1-3个月持续6-12个月，之后每隔4-6个月持续至少1年的检查（强，低）。FDGPET扫描应当在初步治疗后3-6个月，临床证据无明显病灶产生，并可能需要调整治疗计划时应用。对有持续器质性疾病患者，应每隔3-6个月进行PET检查，可作为患者对疗效反应和证明有无新病灶发生而需改变治疗计划的指导证据（强，弱）。ATC的初期治疗均不推荐采用血浆Tg检测和RAI扫描或治疗，但高分化甲状腺癌中并存少量未分化癌成分例外（强，低）。如果ATC并存有高分化甲状腺癌的成分，在6-12个月的随访期间没有复发/侵犯的证据应行RAI治疗（强，低）。

3.7.2.有持续转移病灶的患者的再次分期《指南》建议有持续性器质性病灶的患者在最初分期和治疗1-3个月之后宜接受常规有意义的影像学检查，包括脑部、颈部、胸部、腹部、骨盆和所知病灶区域，作为指导全身和/或局部治疗指证（强，低）。如要求减少辅助治疗，宜接受症状发生相关的影像学检查作为指导（强，低）。

4.总结

对于颈部肿块快速增大的患者，应行快速组织病理学以确诊。如果诊断为ATC，需明确肿瘤的TNM分期及患者整体的临床状态。考虑患者体力状态，风险和得益，并了解患者的价值观及意愿，最后与患者共同讨论而制定最终的治疗目标（包括积极治疗和支持治疗）。

患者如为IVA/IVB期可切除病灶，有最佳的生存率，特别是运用多学科综合疗法，包括手术、IMRT局部治疗和全身化疗等。IVB期不可切除病灶的患者对多学科综合治疗也可获益。传统治疗对有远处转移的IVC期患者很少有疗效，如患者要求积极治疗，可考虑参与临床试验。临终治疗或保守治疗对控制IVC期患者的病情有重要意义，是治疗方法的重要组成部分。