黄素化未破裂卵泡综合征的发生

本文摘自“国际病理与临床杂志”29卷第二期。杨晓祎 综述 卢光琇 审校

正常的排卵是一个复杂的过程。动物实验研究表明,排卵前需LH和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)参与,并与多种蛋白酶以及细胞因子作用有关,如:LH刺激前列腺素(prostaglandin, PG)
生成,增加了液体渗出,提高溶酶体酶活性表达,增加纤维蛋白溶酶及基质金属蛋白酶(matrixmetallo-
proteinase-2, MMP-2)活性,胶原溶解和细胞凋亡从而使卵巢局部卵泡壁组织降解,形成排卵[3]。LUFS
患者的卵泡可能在排卵调控过程中出现异常,导致卵泡不破发生黄素化现象。卵巢周期调控异常可能
与以下因素有关。

1. 1. 1 高泌乳素血症
高泌乳素(prolactin, PRL)是调节人类生殖功能不可缺少的一种激素。已知PRL有促进黄体功能、维持LH受体数量的作用并可以直接作用于黄体。LH和FSH刺激黄体颗粒细胞对孕酮的分泌剧增加,但过高的PRL可引起孕酮水平分泌异常,最终发生LUFS。高PRL引起无排卵的病因可能是经短反馈机制促进中枢神经系统和下丘脑-垂体轴(HP轴)多巴胺(dopamine, DA)和阿片肽(opioid peptides, OP)活性,抑制垂体促性腺激素-垂体促性腺激素释放激素(GnRH-GnH)的合成和释放[4]。垂体促性腺激素释放异常,LH/FSH比值升高,LH排卵峰消失,对激素正反馈反应消失,引起无排卵。人类卵子及黄体细胞均有PRL受体存在。故
PRL可通过自分泌及旁分泌调节卵巢功能[5],而PRL过高时抑制FSH介导颗粒细胞芳香化酶活性,减少雌激素合成,雌激素水平下降。高泌乳素血症亦可抑制LH介导间质-卵泡膜细胞雄激素合成和黄体功能,使孕酮(progesterone, P)分泌减少。故泌乳素过高抑制卵泡发育及排卵。高泌乳素血症患者异常的催乳素释放造成催素增加,从而影响卵巢LH的合成与维持,使卵泡LH反应迟缓,无法正常排卵而直接导致卵泡黄
化。另外,高泌乳素血症直接抑制卵巢颗粒细胞促性腺激素的反应,导致血清中雌、孕激素水平低下,卵泡液中泌乳素水平升高,从而使卵泡发育不良,导致黄素化[6]。
1. 1. 2 LH分泌异常及孕酮水平降低
颗粒细胞及LH峰的出现对于正常排卵至关要。Zaidi等[7]提出,卵巢颗粒细胞的缺陷,可能LUFS发生的主要机制。Kugu等[8]提出黄体期缺陷可能是这一病理生理综合征的促成因素。一些学者提出这可能与缺乏足够的LH激素,与颗粒细胞L受体缺陷有关。而Check[9]通过对排卵缺陷的研究,发现LUFS与围排卵期血清中雌二醇(estradio benzoate, E2),孕酮及LH水平不足相关。通过阴道B超对85例不孕患者卵泡期不同阶段的卵泡发育进行观察,发现子宫内膜发育迟缓与血清孕激素分泌降低有关,或与雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的浓度降低,卵泡发育缓慢,雌激素分泌减少相关。后者通常被认为属于黄体功能不足( luteal phase defect LPD)。不同发育阶段的卵泡可能通过不同的类固醇激素水平及其受体对黄体功能产生较大影响。研究表明,与正常排卵相比, LUFS患者黄体中期孕酮水平明显降低,可能有半数以上患者提示黄体功能不足。但是否LUFS患者一定会发生LPD,目前尚无定论。有报道认为: LUFS与其激素水平,卵泡形态和血流动力学变化相关,也与子宫的变化血流量相关[7]。优势卵泡在卵泡期增长缓慢,未能正常排卵后卵泡增长迅速。同时,通过B超观察,卵泡回声表现出分离的颗粒细胞层。血清激素水平测定也表明LUFS患者排卵前后未见明显的雌孕激素和LH水平上升,孕酮水平未能达到峰值且维持高浓度的时间短。结合以往研究结果发现:LUFS患者多存在LH峰提前出现或不出现,黄体中期孕酮水平较低,这可能是垂体-卵巢轴的调节异常所致。
1. 1. 3 卵巢血流动力改变
Mercé等[10]经阴道彩色和脉冲多普勒测量卵泡黄体期和卵巢血流阻力指数、卵巢动脉搏动指数、收
缩期峰值速度和最大静脉血流速度及在黄体中期的血清孕酮水平,发现在52例正常的排卵周期中,黄
体期卵泡和其血管收缩期最大峰值速度均显著高于卵泡期,两者差异明显;而黄素化未破裂卵泡周期(9
例)没有表现出显著变化。而Kupesic等[11]发现正常排卵组优势卵泡所在卵巢的卵巢阻力指数(resis-
tance index, RI)明显高于对侧,但LUFS组两者无差异。而最近Tamura等[12]发现正常月经周期中,排卵前卵泡的RI水平高,排卵后明显降低,但在LUFS患者中则一直维持高水平。故认为LUFS导致的不孕可能存在卵巢的血流动力学改变。
1. 1. 4 相关基因的表达改变和突变
德国的一项试验表明,核受体相互作用蛋白1基因(nrip1)基因编码的蛋白质rip140是决定女性生育能力至关重要的因子。缺乏这种蛋白的小鼠能够存活,但雌性小鼠因为没有成熟的卵泡释放卵母细胞,表现为不孕。这种表现非常类似于人类不孕妇女发生的LUFS[13]。在小鼠初级卵泡或小卵泡的颗粒细胞中没有发现rip140的表达,而卵泡成熟后,rip140高度表达。卵母细胞释放必须依赖于激活的nrip1基因编码的rip140,因此, rip140是协调控制卵巢功能及排卵过程中必不可少的因素。最新研究发现, rip140蛋白是雌激素受体和许多其他核受体重要的辅助因子。观察nrip1基因敲除的小鼠,可出现与人类女性中重度子宫内膜异位症或特发性不育症中LUFS相似的表现[14]。对于rip140的深入研究,可能从基因层面探讨LUFS发生的机制。速激肽(tachykinin)受体系统中的物质P(SP)可能参与女性生殖。对SP的高亲和力受体即神经激肽-1(neurokinin-1)基因突变小鼠的研究提示卵泡排卵时的肌收缩特征在排卵中起重要作用[15]。神
经激肽-1(neurokinin-1)受体基因突变造成卵母细胞排出受阻和收缩的卵泡壁缺陷,最终可能导致无法
排卵,这可能是人类LUFS的病因之一。
1. 2 卵巢因子局部调控
正常排卵过程除了受促性腺激素调控外,还与卵巢内多种因子的局部作用和影响有关。
1. 2. 1 PG
已有研究显示, PG是维持排卵的重要成分[16]。LH刺激血浆孕酮(P4)生成,诱发PG合成, PG作用于卵泡壁表面上皮细胞的PG受体,使其激活导致溶酶体酶释放,最终基底膜降解,卵泡破裂,发生排卵。动物实验证明:敲除PG合成酶基因的小鼠因为不能排卵导致不孕。卵泡壁表面上皮细胞表现为慢性毛囊炎症样反应,可能是PG合成受到抑制所致[17]。抗前列腺素制剂如非固醇类抗炎药(non steroidal anti-inflammatory drugsNSAIDs)将延缓卵子的排出,发生LUFS;给动物注射NSAIDs,导致动物卵泡不破裂[18]。
1. 2. 2 胰岛素样生长因子-1
根据动物实验得知,胰岛素样生长因子( insulin like growth factor-1, IGF-1)在FSH作用下,颗粒细胞生成IGF-I和IGF-II,放大了FSH对颗粒细胞的作用,二者均可以刺激颗粒细胞及膜细胞有丝分裂,也对颗粒黄体细胞生成孕酮有作用。但只有IGF-1与FSH协同才能增强芳香化酶活性,故IGF-I在排卵中起重要作用[19]。研究表明,在马的正常卵泡中, IGFs以非结合状态存在,而在闭锁卵泡中,游离IGF减少[6]这是由于IGF对FSH增强作用使优势卵泡在FSH水平低时仍然可以生长,同时也可说明IGF-1参与抑制颗粒细胞凋亡和卵泡闭锁。Ginther等[20]发现牛的优势卵泡的卵泡液含有高浓度的IGF-1,而LH峰促使优势卵泡液中IGF-1升高。上述实验研究表明:发生LUFS的卵泡液中IGF-1水平明显降低,与LH峰下降成正相关。
1. 2. 3 其他多种因子
卵巢局部调控受多种因素影响,如抑制素、激活素、甾体激素、血管内皮生长因子(vascular endothe
lial growth factor, VEGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)及白细胞介素( interleukin, IL)等
动物实验研究表明:未能排卵的卵泡液中, IGF-I,抑制素-A和VEGF水平均低于正常排卵的卵泡液[21]。
多种生长因子如成纤维细胞生长因子和上皮生长因子都是促使卵泡中的颗粒细胞和卵泡膜细胞持续分
裂的强刺激物。一旦这些生长因子异常减少,就可能导致颗粒细胞,膜细胞分裂能力下降,发生LUFS[20]。
据研究报道抗凝血剂硫酸乙酰肝素蛋白多糖(anticoagulantheparan sulfate proteoglycans, aHSPG)在LUFS患者中高度表达于卵泡的颗粒细胞,与丝氨酸蛋白酶抑制剂共同参与调节排卵。aHSPG具有抑制血管新生的作用,能阻止细胞从G1向S转变,抑制细胞增殖;还能抑制内皮细胞表面促血管生成HSPG和基底膜蛋白。研究认为发生LUFS的不孕症女性的相关组织的生理活动与aHSPG参与炎症发生,组织重塑的过程相关。但aHSPG是否LUFS病因之一,还需作进一步研究[22]。
1. 3 盆腔局部机械因素
不孕症女性中子宫内膜异位症的患病率可能高达30%[23]。病灶可能附着于卵巢及盆腔,引起盆腔组织粘连,包裹卵巢,即使卵泡破裂,卵子排出时仍可被纤维素性粘连带包裹。这种情况被称为机械性未破裂卵泡综合症。但子宫内膜异位症和不孕症究竟有无确切的因果关系,仍有争议。有研究表明,治疗早期的子宫内膜异位症可能增加怀孕率[24]。统计126例不孕症女性发现:轻、中、重度子宫内膜异位症患者LUFS发生率分别为13. 3%,41. 2%, 72. 7%。累及卵巢者LUFS发生率为45. 9%,卵巢正常,而异位到其他组织发病率为9. 5%;无内膜异位的患者发生LUFS仅为5. 9%[25]。子宫内膜异位是LUFS患者不孕的重要原因之
一。LUFS患者与正常女性相比,黄体期的雌激素和孕激素水平亦明显降低[26]。子宫内膜异位症可能
与炎症反应类似,如巨噬细胞数量增加、激活细胞因子、生长因子和血管生成因子等。另外,肿瘤标记物
(CA-125)的浓度增加,自然杀伤细胞功能下降,可能导致黏附分子1脱落,最终发生LUFS[27]。子宫内膜异位症引起的盆腔粘连导致卵子无法排到盆腔而发生LUFS。在过去的15年中,尽管从多方面对盆腔环境进行了研究,仍然没有令人满意的结论[24]。
1. 4 医源性因素
1. 4. 1 促排卵药物的使用
据报道,使用克罗米芬/人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin, HMG)可能导致LUFS。研究发现: LUFS患者黄体中期孕激素浓度较低,而围排卵期的LH,E2等激素水平的参数值偏低,提示卵泡本身的病变和卵泡期激素变化导致LUFS[28]。上述结果说明,注射HCG后尽管有外源性排卵的信号刺激,仍然可能发生LUFS。这可能由于克罗米芬弱的抗雌激素效应使LH峰水平下降,影响卵巢内环磷酸腺苷增加,孕酮水平下降;也可能是由于LH峰低下导致胶原酶及纤维蛋白溶酶活性降低,使卵泡壁溶解能力下降从而影响排卵。而HMG组成成分为FSH和LH,大剂量使用FSH和LH致使LH峰过早出现而导致LUFS。
1. 4. 2 非甾体抗炎药
非甾体抗炎药(NSAIDs)被广泛用于治疗炎性关节疾病,该病患者很多是处于生育年龄阶段的年轻女性。NSAIDs通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase COX)活性而干扰PG生物合成达到抗炎镇痛作用。有3例由于服用NSAIDs诱发黄素化未破裂卵泡综合征引起不孕症的报道[29]。Priddy的一项有研究表明使用非甾体抗炎药导致LUFS可能与卵巢合成雌激素水平下降有关,从而无法形成LH峰最终发生LUFS[30]。
1. 5 精神心理状况
有学者对不孕症女性的人格特征和应激反应的过程和结果进行研究,将因机械性因素或男性不育接受体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization pre-embryo transfer, IVF-ET)的40名女性分为两组: 17名完全正常月经周期组和23名轻微干扰(如LUFS,LPD或子宫内膜异位症)异常月经周期组。发现干扰因素导致患者处于焦虑水平,且与早卵泡期和在IVF-ET助孕中的负面结果成正相关[31]。这一类不孕症女性可能由于焦虑,或抑郁引起血液中儿茶酚胺,PRL水平上升,导致神经内分泌紊乱,最终发生LUFS。