白血病患者合并肺部侵袭性真菌感染的外科治疗

白血病患者合并肺部侵袭性真菌感染的外科治疗

王猛 卢喜科 张逊

作者单位：300051 天津，天津医科大学研究生（王猛）；天津市胸科医院胸外科（卢喜科、张逊）

通讯作者：卢喜科，Email:xike_lu@yahoo.com.cn

白血病患者由于疾病本身以及细胞毒性化疗、造血干细胞移植(hemopoietic stem cell transplant,HSCT)、糖皮质激素和放疗等治疗所造成的机体免疫功能低下和中性粒细胞减少及其功能的减弱,容易导致侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFI)。肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位，对于药物治疗效果不佳的肺部侵袭性真菌感染患者，手术治疗是重要的辅助手段[1]。手术后的患者接受化疗或HSCT等治疗时，采用抗真菌药物进行再发预防(secondaryp orphylaxis)也是非常重要的预防措施。我们对12例合并肺部侵袭性真菌感染的急性白血病患者进行了手术治疗，效果良好，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

本组白血病合并IFI患者共12例，其中男7例，女5例；年龄26~58岁，平均39.4岁。急性髓系白血病(AML)7例，急性淋巴细胞白血病(ALL)4例，慢性髓系白血病(CML)1例。7例AML治疗主要选用以下方案其一化疗或联合化疗：IA(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)、MA(米托蒽醌+阿糖胞苷)、DA(柔红霉素+阿糖胞苷)、CAG(阿克拉霉素+阿糖胞苷+G—CSF)预激等方案进行诱导或巩固治疗，4例ALL治疗采用DOLP(柔红霉素+长春地辛+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)为主的诱导方案，1例CML患者接受(羟基脲+α干扰素）方案治疗。 术前8位患者接受了化疗，1例接受了骨髓移植，3位病人接受化疗+骨髓移植。12例患者中10例是在接受化疗后出现肺部感染，其中7例是在粒细胞缺乏(粒缺)期出现高热和肺部感染。12例患者中9例经过广谱抗细菌、真菌治疗1~5个月后（平均1.2个月）病灶不能完全吸收；另外3例是在白血病初始化疗时发现合并有肺部病变。术前主要症状有发热10例（83.3％）、咳嗽8例（66.7％）、胸痛6例（50.0%）、咯血3例（25.0％）、气短2例（16.7％）， 有2例（16.7％）无上述任何症状。术前1天血常规化验中性粒细胞数为(0.90～11.70) ×109/ L (平均3.87×109/ L),血小板数为(46~365)×109/ L (平均144.92×109/ L)。

二、影像学表现

本组12例患者均实施胸片及胸部CT检查，主要表现有: 1.有8例(66.7%) 表现为空气新月征,周围伴晕征伴肺内片状、斑片状阴影; 2.有5例(41.7 %) ,有肺纹理增粗、紊乱,有网状、索条状阴影表现;3.有2例(16.7 %) 表现为胸膜增厚、粘连;4. 有1例（8.3%）变现为单侧胸腔积液伴胸膜改变; 5. 有3例(25.0 %)表现为肺门增大或纵隔增宽。病变位于左肺上叶3例、 左肺下叶4例、右肺上叶4例、右肺下叶3例、右中下叶1例。术前12例患者行支气管镜检查，镜下发现支气管开口坏死物或肉芽形成者5例，其余7例未见异常。术前经支气管镜咬检和支气管肺泡灌洗证实侵袭性曲霉菌感染5例，隐球菌感染1例。

三、治疗方案

1.手术时机：12例患者均为择期手术，均在患者脱离粒细胞缺乏期、血小板恢复正常水平后实施手术。本组患者手术指征如下：①广谱抗细菌、抗真菌治疗（中位时间1.6个月）后病灶始终不能完全吸收（本组有6例)；②为了实施下一步化疗或者造血干细胞移植(HSCT)，治疗前清除残留病变，防范真菌感染复发(本组有3例)；③患者出现咯血或痰中带血等临床表现，或者肺部病变位置靠近肺动脉或主要血管分支，有发生致死性大咯血的可能(本组有3例)。手术前均取得患者及家属的知情同意。

2.手术方式：10例患者接受开胸手术，2例患者接受胸腔镜手术。根据病灶的部位，实施肺叶切除11例（左上叶切除3例、左下叶切除2例、右上叶切除4例、右下叶切除1例、右中下叶切除1例），左全肺切除1例。

结果

12例白血病患者的诊断标准符合“血液病诊断和疗效标准”[ 2 ]。根据血液病真菌感染的诊断标准[ 3 ] , 其中术前6例为病理学诊断，6例为临床诊断。本组12例中,10例患者接受开胸手术，2例患者接受胸腔镜手术。手术时间60~200min,平均105min；出血量50~500ml ,平均175ml。根据病灶的部位，实施肺叶切除11例（左上叶切除3例，左下叶切除2例，右上叶切除4例，右下叶切除1例，右中下叶切除1例），左全肺切除1例。术后病理切片证实侵袭性曲霉菌感染9例，毛霉菌感染2例，隐球菌感染1例。围手术期无死亡病例,有2例患者出现胸膜残腔,经持续负压吸引后治愈。12例均未出现切口不愈合、脓胸、支气管胸膜瘘等并发症。手术后住院时间为5~14天，平均7.8天,术后随访2-68个月，平均17个月。术后恢复后患者均转血液科继续原发病的治疗，术后12例患者全部给予预防性抗真菌感染治疗1个月，4例行骨髓移植，8例继续接受白血病化疗。10例（83.3％）患者至末次随访前存活，1例（8.33％）术后6个月因肺细菌感染继发败血症病情恶化死亡。1例（8.33％）术后9个月因白血病复发死亡，12例患者均无侵袭性真菌感染再发证据。患者一般情况、手术相关资料及术后随访资料。（见表1）

表1 患者一般资料、手术资料和术后随访资料

患者编号 性别 年龄 诊断 治疗 抗真菌治疗 中性粒细胞数 血小板 手术方式

(岁) (YorN) (×106/L) (×109 /L)

1 男 46 AML Chemo Y 2.40 199 右上叶切除

2 男 34 AML Chemo Y 2.70 85 左下叶切除

3 男 26 ALL HSCT Y 2.16 210 左全肺切除

4 男 39 AML Chemo N 11.70 90 左上叶切除(VATS)

5 女 45 AML Chemo Y 6.13 46 右下叶切除

6 女 58 CML Chemo Y 5.00 150 左上叶切除

7 男 30 AML Chemo & HSCT N 1.28 213 右上叶切除(VATS)

8 女 36 AML Chemo Y 7.46 365 左上叶切除

9 女 42 ALL Chemo N 3.51 140 右上叶切除

10 男 29 ALL Chemo & HSCT Y 0.90 49 右中下叶切除

11 男 50 AML Chemo Y 1.10 92 左下叶切除

12 女 38 ALL Chemo & HSCT Y 2.05 100 右上叶切除

续表

患者编号 出血量 手术并发症 病理 术后住院时间 术后治疗 随访时间（月） 结果 （原因

（ml）

1 200 N 侵袭性曲霉菌 9 Chemo 9 死亡（白血病复发）

2 250 N 侵袭性曲霉菌 11 Chemo 13 存活

3 100 胸膜残腔 侵袭性曲霉菌 9 Chemo 17 存活

4 <50 N 侵袭性曲霉菌 5 HSCT 5 存活

5 300 N 侵袭性曲霉菌 6 HSCT 8 存活

6 500 N 侵袭性曲霉菌 7 Chemo 6 死亡（白血病复发）

7 150 N 侵袭性曲霉菌 7 Chemo 15 存活

8 <50 N 侵袭性曲霉菌 6 Chemo 2 存活

9 200 胸膜残腔 侵袭性曲霉菌 14 HSCT 68 存活

10 150 N 毛霉菌 8 Chemo 10 存活

11 <50 N 侵袭性曲霉菌 6 Chemo 21 存活

12 100 N 毛霉菌 7 Chemo 30 存活

讨论

在白血病患者中,侵袭性真菌感染主要发生于急性白血病患者。国外一项538例确诊或拟诊的侵袭性真菌感染中, 69 %是急性髓性白血病患者。而90 %的侵袭性真菌感染是由曲霉菌和念珠菌引起的[4]。白血病患者发生侵袭性真菌感染的风险高,是由于多种因素增加了血液病患者侵袭性真菌感染的机会,常见的危险因素有宿主免疫功能低下、持续中性粒细胞缺乏、使用细胞毒药物化疗、免疫抑制剂的应用等[4] 。在免疫抑制宿主临床上侵袭性曲霉感染主要累及肺脏,但也可扩散到肝脏、脾脏、卵巢等器官[5]。

在本组患者中,多数是因在化疗过程中出现咳嗽、低热等症状,经广谱抗生素和/或抗真菌药物治疗后症状无缓解,常规X线胸片发现两肺多发的斑片状、结节状、楔型实变及空洞等病灶，这时应高度怀疑IFI而进一步行CT检查,可显示更多的病变细节征象。早期出现的“晕环”征及中晚期出现的“空气新月征”较具特征性,对诊断有重要的参考价值,但必须动态观察,密切结合临床及实验室检查,有利于作出准确的诊断。在诊断敏感性方面,CT优于X线胸部平片。目前通过检测曲霉菌抗原诊断本病的敏感性和特异性都很高。在应用抗真菌药物之前在CT 帮助下支气管肺泡灌洗液用酶联免疫吸附试验(ELISA )方法进行半乳甘露聚糖(GM)的测定, 这种方法敏感性、特异性可分别达91.3%,93.0%[6]。对支气管灌洗液进行聚合酶链反应(PCR ) 检查是一种快速、敏感、特异的诊断方法[7 ]。因此, 联合应用几种检测方法能够改进肺曲霉菌病的诊断[8]。

目前,对于恶性血液病并发侵袭型肺曲霉菌病患者多采用内科药物治疗,对大多数患者有效。但有文献报道内科治疗并发症及复发率高,治疗时间往往较长,影响原发病的治疗,特别是对于需要白血病继续治疗者，主张对于局限性侵袭型曲菌病采取积极的手术治疗[9 ]。我们认为,手术适合于内科治疗失败且病变局限、全身状况好、肺功能储备好、免疫功能良好的患者。对于部分患者,需要后续的化疗或骨髓移植治疗,条件允许时可选择快速有效的外科治疗。肺部曲霉菌感染会引起感染加重或暴发,从而影响进一步治疗。有报道认为单用抗真菌治疗药物的死亡率为30％～90％[10] 。近来多中心临床研究表明应用二性霉素B或伏立康唑治疗IFI 3个月后的CR率和PR率分别为16．5％和20．8％，以及15．0％和31．9％[11] 。回顾性研究结果显示对于局限性肺IFI，单一抗真菌治疗和抗真菌治疗联合手术治疗相比，6个月内真菌感染进展率分别为52％和42％，而总生存率为17％和70％，说明联合手术治疗较单一药物治疗更能有效控制局限性肺侵袭性真菌感染(尤其大团块病变)[12]。此外手术能帮助准确诊断及选择最佳治疗方案，并能避免致死性大咯血的发生。故选择手术切除病灶联合术后抗霉菌药物治疗,为原发病的后续治疗赢得了时间。本组病例均于手术后1~2月进行进一步化疗或骨髓移植，其治疗效果满意,无手术相关死亡或因手术失去治疗机会者。

关于最佳的手术时间目前尚未明确，Cesaro等[13]推荐从IFI诊断到手术的中位时间为25 d，在此期间给予足量单药或联合抗真菌初始治疗，然后手术清除残留的病变。手术方法主要有肺楔形切除术、肺叶切除术、肺段切除术、一侧全肺切除等。传统的手术方式以肺叶切除为最佳选择方案，然而目前多数文献推荐楔形切除病灶[13]，以保留较多的正常肺组织，避免全肺切除，仅对于病变范围波及一侧肺组织且一般情况及心肺功能良好的患者施行全肺切除。本组1例白血病患者，气管镜检查示左主支气管末端被坏死肉芽组织堵塞，左上下叶间嵴坏死，咬检病理证实为侵袭性曲霉菌。因患者心肺功能良好且血液系统相关检查均正常，故行左全肺切除，术后恢复良好。术后1月给予化疗，至今随访17个月仍存活。但需要注意的是如果邻近心脏及重要血管的肺部真菌感染，常常会因为真菌栓子形成栓塞和肺组织坏死，则需要切除整叶肺组织；对于病变靠近肺尖等边缘部位者，可在胸腔镜下行肺段或楔形切除，微创的胸腔镜技术可以实施表浅的、多灶的或双侧肺叶病变的切除；对于一些诊断不明患者，术中应行快速病理切片以明确性质，确定手术切除范围。在手术切除范围的选择上，对于侵袭性真菌感染病灶部位主要局限于一个肺叶，而其余肺叶未见感染病灶或主要病变位于一个肺叶，相邻肺叶或对侧肺叶仅有较轻的渗出性感染病灶、病灶范围小于3cm、无包块或空洞形成，可行主要病变肺叶切除。本组病例中，有3例患者存在涉及2个肺叶以上的病灶，切除主要病变病灶后，继续给予抗真菌感染，小的侵润病灶未见增大，甚至消失，继续化疗或骨髓移植，病灶仍处于被控制范围内。因此，我们主张手术治疗选择较重的侵袭性真菌感染病灶，而对于较轻的非侵袭性感染病灶、通过药物可以控制满意者不主张手术切除。

在手术时机的选择上还要注意白血病患者由于中性粒细胞及血小板低下,术中出血及术后感染的可能性大。另外,长期应用肾上腺皮质激素及抗DNA、RNA 代谢抑制剂会使伤口难以愈合。本组患者在术前基本都经历缺粒期,但术前一天中性粒细胞绝对数平均为3.87 ×109/ L ,血小板平均为144.92 ×109/L ,虽有3例中性粒细胞绝对数在1.5×109/ L 以下,2 例血小板在50×109/ L 左右,但所有患者未出现出血不止,且切口愈合良好。因此,中性粒细胞绝对数及血小板中度减少时进行手术还是安全的。

术后常见并发症为出血、切口感染、脓胸、支气管胸膜瘘、持续肺漏气、胸膜残腔。一些文献表明,对于恶性血液病并发侵袭型肺曲霉菌病,联合手术及药物治疗,术后并发症发生率较低[14] 。本组病例术后均辅以抗真菌药物治疗,术后仅2例出现胸膜残腔,其他患者未出现各种并发症,同时术后未复发曲霉菌感染。2例胸膜残腔患者均予鼓励咳嗽咳痰、持续负压吸引后治愈。

本组资料结果表明,恶性白血病并发侵袭型肺部真菌感染的患者手术治疗虽存在一定的风险性,但只要严格掌握好适应证和手术时机,还是切实可行的。在决定是否手术及选择手术时机时,应根据患者的具体情况,综合考虑患者的全身情况、肺功能储备、免疫功能情况、血流动力稳定性以及侵袭型肺部真菌感染对患者的影响等各种因素,权衡利弊,作出对患者最有利的处理方案。

参 考 文 献（略）

本文将发表于中华外科杂志2010年第11期