急性心肌梗死的溶栓治疗

急性冠状动脉综合症（ACS）发病机制
斑块破裂＋血栓形成
ST段抬高者：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，“红血栓”
ST段压低者：基础病变常较重，血栓断续闭塞，“白血栓”

AMI治疗历程
1960s以前 —保守治疗，住院死亡率可高达30％
1960s —CCU 有效治疗心律失常， 住院死亡率约为15％
1980s —冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率<10%左右
1990s —直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5％左右

溶栓治疗在STEMI再灌注治疗中的地位

转运时间及发作时间决定再灌注方式
转运时间<30分钟: PCI
转运时间>60分钟: 溶栓
转运时间30~60分钟: 若发作时间<3小时:溶栓; 若发作时间>3小时:PCI
就诊时间至球囊时间>90分钟者: PCI优势尽失
溶栓治疗的理论基础
源于2个观察：

1. AMI早期闭塞性血栓的发生高； Dewood (1980)：AMI 24小时内冠造IRA闭塞者：<6h为86％；8～12h为68％；12～24h为64％
2. 及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。
大多数AMI患者，冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及长期死亡率下降。
凝血过程
3个步骤：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶），③因子Ⅰ（纤维蛋白原）激活成Ⅰa（纤维蛋白）。
因子Ⅹ的激活通过：
内源性途径（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）；
外源性途径（Ⅲ，Ⅶ）。
血小板（提供磷脂表明）在两途径中起重要作用
纤溶过程

激活物（溶栓剂）
↓
纤溶酶原→→ → → → →纤溶酶 ←抑制剂
↓
纤维蛋白（纤维蛋白原）→→降解产物
溶栓剂分类
按对纤溶酶激活方式分为：
直接： t-PA ,UK , scu-PA , APSAC
间接：SK, SAK
按对纤维蛋白的选择性分为：
选择性：t-PA, scu-PA, SAK
非选择性：SK，UK, APSAC
溶栓剂分代
第一代：UK，SK
第二代：t-PA, scu-PA
第三代： t-PA突变体等

各种溶栓剂简介(第一代)
链激酶（SK）
①由C组β溶血性链球菌产生
②半衰期10－33分钟
③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原（间接激活作用）
④用法：150万U，60分钟静滴
⑤抗原性，过敏反应，低血压
⑥FIB非特异性：血液循环（血浆）及血栓处纤溶酶原

各种溶栓剂简介(第一代)
尿激酶（UK）
①肾脏产生，可从尿中提取
②血管内皮细胞可产生u－PA，因而无抗原性
③非特异性纤溶激活剂
④用法：2.2万U/kg，30分钟静滴
第一代溶栓剂
第一代溶栓剂是有效的溶栓药 ，但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态，使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭，该现象称为“纤溶酶原窃取(偷窃)”现象，特别在使用SK 时易于发生，可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。

各种溶栓剂简介（第二代）
茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC）
①理论上有选择性，临床未证实
②半衰期95分钟，可静推，30毫克一次性
③有抗原性
各种溶栓剂简介（第二代）
组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA)

①人血管内皮合成
②丝氨酸类蛋白酶
③与纤维蛋白结合时活性加强（特异性）
④半衰期短5分钟
⑤加速给药法：100毫克67％头30分钟，33％后60分钟
⑥TUCC给药法：8毫克冲击，42毫克90分钟
各种溶栓剂简介（第二代）
单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu－PA）
①1979年人尿中发现，UK前体
②在血浆中无活性
③不被PAI－1抑制
④选择性受剂量影响，最适剂量40－70mg，60分钟IV
⑤剂量大时选择性部分丧失
⑥激活与FIB结合的纤溶酶原，同时于局部激活成UK
⑦rt-PA被FIB D片断激活，而scu-PA被E片断激活
⑧两者有协同作用（小剂量各10mg）
第二代溶栓剂
t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂，避免了体循环纤溶状态，据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。
但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。
而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7％对0.55%)

第二代溶栓剂
第二代溶栓剂有4个重要的缺点( limitations) ：
1． 90’ TIMI 3级只有50％，(15－40％不能早期再灌注)
2． 获此前向血流平均约需45’
3． 10％左右的再堵率(5-25%)
4． 颅内出血并发率0.3-0.7%
溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50％以上

研发第三代溶栓剂
第3代溶栓剂：
研制目的：提高对FIB特异性；延长半衰期；减少出血
主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体，嵌合体（两种PA有效成分融合）及抗体标靶物
各种溶栓剂简介（第三代）
重组纤溶酶原激活剂（r－PA）

①半衰期15分钟
②给药法：静推，1000万U两次，间隔30分钟
③比t-PA更快恢复血流
各种溶栓剂简介（第三代）
n－PA

野生型t-PA突变体
抗PAI－1能力比t-PA强

各种溶栓剂简介（第三代）
TNK－tPA

改变t-PA分子3个部位而产生的新分子
半衰期是rt-PA的5倍，可静推，30～50毫克一次
纤维蛋白特异性较t-PA高
各种溶栓剂简介（第三代）
葡激酶（SAK）
1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌（血块溶解）
SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性（间接与特异性的基础）
血浆中SAK－纤溶酶原复合物被α2－抗纤溶酶抑制
对富含血小板血栓亦有作用（与SK不同）
亦有抗原性
用法：20mg, 30分钟静滴

各种溶栓剂的特性区别
指标：
纤维蛋白的选择性
抗原性
副作用
纤溶酶激活方式
价格

各种溶栓剂的特性区别
纤维蛋白选择性：
＋＋＋： TNK－tPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)
＋＋： t-PA
+ ：r－PA、 scu-PA 、n-PA
－：SK UK APSAC

各种溶栓剂的特性区别
抗原性：SK， 葡激酶， APASC
激活方式：
直接：t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA
间接：SK， 葡激酶，吸血蝠PA

各种溶栓剂的特性
PAI－1抗性：
Yes: TNK-tPA
No: rt-PA
? : r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA
是否基因改造：
是：rPA ,TNK-tPA, nPA
否：rt-PA(重组), 葡激酶(重组), scu-PA(重组), vb-PA, SK, UK

各种溶栓剂的特性
副作用：共同点是出血。脑出血： nPA>t-PA>TNK-tPA
再堵
再堵后是否可溶栓，剂量如何？

溶栓剂给药途径
冠脉内给药：早年应用，适于SK或UK非选择性溶栓药，可减少剂量
SK：2万U冲击，2～4千U/分，再通后减半维持1小时，总量25～50万U
UK：4万U冲击，8千U/分，再通后减半维持1小时
静脉用药
适于所有纤溶剂
非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象
纤维蛋白原小于100毫克每分升易出血

溶栓治疗的适应症
①AMI持续疼痛>30分钟
②心电图：ST段相邻两导联抬高≥0.1mv；新出现左束支阻滞
③症状出现时间：最好<6小时，次之6－12小时。≥12小时依情况定

晚期通畅的益处：①作为形成侧枝的备用血管②电稳定作用③左室应力下降及降低室壁瘤形成④减轻左室重构及扩张
当然再灌注越早越好
溶栓治疗的适应症
左倾
今后有效的溶栓治疗指症应为：
①非常早期的AMI(<4h-6h)
②年龄<70岁或75岁者
右倾
另外，对以下病人仍未得到充分的溶栓治疗：
1．>75岁者
2．<12h者
3．束支阻滞者(诊断AMI有疑问)
4．高血压或短暂心肺复苏者
目前认为：大多数这类患者可进行溶栓治疗。

溶栓治疗绝对禁忌症
活动性出血
怀疑夹层A瘤
最近有头部外伤或颅内肿瘤(3mos)
出血性脑卒中史
6个月内的缺血性脑卒中
<2周大手术或创伤
凝血功能障碍
一个月内的胃肠出血.

溶栓治疗相对禁忌症
高血压180/110mmHg＃
活动性消化性溃疡＃
脑血管意外史
正用抗凝治疗
延长CPR
DM出血性视网膜病
怀孕
心原性休克？

以往为绝对禁忌症
溶栓过程中注意事项
争分夺秒，越早越好
迅速询问病史，有无禁忌症
查相关化验，凝血系统，血型
溶栓过程中密切观察症状和体征变化
查心肌酶变化（10小时后2小时一次）

溶栓治疗的疗效
溶栓剂与安慰剂比较：
1994 Lancet，荟萃分析，9个大临床试验
GISSI－1， ISAN， AIMS， ISIS－2，
ASSET， USAM， ISIS-3，EMERAS，
and latue
方法：随机纳入溶栓及安慰剂组
病例数：58600(总)
溶栓治疗的疗效
病例特点：
68％有ST段抬高，4％新出现束支阻滞，其余为ST段压低或其它ECG不正常者
62％ 6小时内来医院，90％患者<75岁
20％ OMI 病史，75％为男性，10％伴DM
4％初始收缩期血压<100mmHg 14%窦速(>100次/分)
溶栓治疗的疗效
结果
1 .从ECG来说前壁ST抬高及束支阻滞者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均从溶栓中获益。ST压低者，溶栓后死亡率上升。
2． 越早溶栓获益越大，每延缓1小时， 死亡率增加2％。 >12h溶栓者几乎不获益
3． 年轻者获益更大：按比例死亡率降低， 获益最大的为<55岁者，但绝对死亡率降低获益最大者为55－74岁患者( 病人比例大) 。 >75岁者按比例死亡率降低最少，但其绝对死亡率降低与<55岁者相似。

溶栓治疗的疗效
4．低血压及心动过速者显著获益(与传统观念不同)，因而溶栓治疗实用于这些患者，特别在无急诊PTCA之可能的情况下。
5．有OMI史及DM患者，亦从溶栓中获益。
6．从绝对死亡率降低的角度看 4h内溶栓者 每1000人可多救活约30人。 6h内溶栓者, 每1000人可多救活约20人
7．溶栓组每1000人有3.9人发生额外脑卒中，多发生于0－1天，绝大多数为脑出血，在这4个人中， 2例死亡， 1例严重致残，1例不残。年龄大者易发生脑出血
<55岁者，脑出血的增加可以忽略不计

溶栓治疗的疗效
溶栓剂与溶栓剂之间的比较
3个较早临床试验直接对比了不同溶栓剂之间的疗效

GISSI－2研究
方法：20000例患者随机分为t-PA(100mg)组或SK(150万U)组，同时第2次随机分为肝素组(12500U 皮下Bid)或安慰剂组
所有患者接受阿司匹林治疗 36％接受β－阻滞剂
结果：SK与t-PA组的死亡率分别为8.5%及8.9%.

溶栓治疗的疗效
ISIS－3研究：
方法：46000例患者随机分为SK，APSAC 或t-PA组
结果：5周的死亡率分别为10.5%、10.6%及10.3%
出血性脑卒中的发生率t-PA及APSAC组略高于SK组(分别为0.7% 0.6% 及0.3%)

溶栓治疗的疗效
GUSTO－1研究：
唯一证实t-PA治疗后死亡率低于SK 者的试验
41021例患者随机分为4组：①SK组(150万U)＋皮下肝素 ②SK＋静脉肝素③加速t-PA疗法＋静脉肝素④SK＋t-PA+静脉肝素
加速t-PA疗法：100mg的2/3剂量在头30分钟内给予，剩余1/3在后1小时给予

溶栓治疗的疗效
结果：
1．t-PA死亡率(30天) 为6.3%，而SK及联合治疗组分别为7.3%及7.0%
2．脑卒中，联合治疗组为1.64%,SK组为1.3% ，t-PA组1.55%
3．亚组分析： 年龄<75岁及前壁心梗者受益最大
4．尽管t-PA组脑卒中的发生率在>75岁的患者中较高，但该组的死亡及非致命性致残脑卒中联合终点仍低于SK组
溶栓治疗的疗效
GUSTO造影亚组(2431例)研究显示：
1．t-PA组IRA通畅率(81%)高于SK组(57%, P=0.001)
2．90’ TIMI 3级血流t-PA组亦明显高于SK组(分别为54%及31％)

溶栓治疗的疗效
而IRA获得早期正常血流率与死亡率有重要关系：
闭塞组死亡率为8.9%
TIMI－2 级血流组为7.4%
TIMI－3级血流组为4.4%，显著低于前2组
其它研究亦证实血流率与死亡率的关系，这就是目前满意的溶栓治疗的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3级)的原因

溶栓治疗的疗效
第三代溶栓剂与第二代比较：总体来说
TIMI 3级分别为60％和50％
病死率相近
TNK-tPA及r-PA可单剂或双剂注射
TNK-t-PA 脑出血发生率及其它主要出血并发症发生率更低(与t-PA比较)
相反, n-PA(lanoteplase)，纤维蛋白特异性稍差(与t-PA比较)，脑出血发生率较加速输注t-PA者高。

溶栓再通临床标准
①ST段2小时内或其间每半小时下降50％
②胸痛2小时缓解70％以上
③2小时内出现再灌注心律失常伴低血压
④酶峰提前：CK－MB<14小时；CK<16小时

溶栓再通标准
再通冠造标准
TIMI 0级：无造影剂通过
TIMI 1级：有造影剂通过病变
TIMI 2级：可充盈整根血管，但血流慢
TIMI 3级：可充盈整根血管，血流正常。这才是治疗的目标
心肌组织灌注的概念
再灌注的益处
①再灌注后疼痛消失
②急、慢性心衰发生率下降
③增加运动耐量
④更重要的降低急性期及远期死亡率
再灌注损伤的预防
①抗自由基,动物试验有效,临床无效;
②抗炎，正在研究之中。

无再流(低再流)：微血栓及缺血－再灌注损伤
再灌注的严格定义：开始治疗后90分钟及症状开始后12小时恢复正常的冠脉血流（TIMI 3级）
4－6小时内：溶栓效果好，栓子短而易碎(Fragile)
8－12小时或更长者：栓子变长及“机化”(Organized), 溶栓效果差
溶栓治疗副作用
溶栓的最大副作用(危险)是出血(约2%-5%)，但更大的危险是溶栓失败(约35%-55%)
多个研究表明，越有效的溶栓剂，出血并发症亦越多
颅内出血的发生率：SK：0.1-0.4%, tPA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者
易出血影响因素：年龄、剂型、女性、消瘦
溶栓治疗的辅助治疗
辅助治疗的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特别是后者。
再堵的原因：血管痉挛、血小板聚集、凝块结合的凝血酶，部分溶解的凝块，和破裂斑块的致血栓活性，严重残余狭窄，高剪切力，溶栓剂的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑块暴露，露出的自由凝血酶产生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收缩物及PAI－1对抗溶栓
溶栓剂激活上述过程→再堵

溶栓治疗的辅助治疗
因此，溶栓过程中，抗血小板和抗凝是必要的辅助手段
① 阿司匹林已证明有效
②而肝素效果尚有争议—增加出血并发症
③凝血酶直接抑制剂并不比普通肝素有效(可能再通率增加，但出血率亦增加)
④低分子肝素正在研究当中,亦有争议，II期临床证实其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期证实，

溶栓治疗的辅助治疗
GPb/IIIa受体抑制剂：再通率高，但出血并发症高
以前临床证据表明，GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)＋半量溶栓剂(rt-PA,rPA)不仅增加再通率而且改善组织灌注，并且易化介入治疗。2个大型临床试验（3期）正在验证其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3)
溶栓治疗的局限性
尽管溶栓治疗已有较大进展，但充分而满意的再灌注率，即使用最好的药物，90分钟内TIMI 3级血流者不超过60％，而颅内出血发生率在1％左右，严重出血并发症在5％左右
与溶栓有关的介入治疗的概念
直接PCI (Primnry PCI)
不进行溶栓而直接PCI。有PCI条件医院STEMI再灌注治疗的最佳选择。
延迟PCI
溶栓后1－7天对具有残余狭窄病变进行的PCI， 安全，可改善左室功能，对仍有缺血证据或多支病变者可能更有益。
与溶栓有关的介入治疗的概念
即刻PCI
溶栓成功后立即对严重残余狭窄行PCI，早期资料显示无益处，近年研究表明：溶栓成功后，为改善患者转归，推荐24小时内常规进行冠状动脉造影和PCI（如果可行的话）。即使患者没有症状和没有明确心肌缺血的情况也可应用。
与溶栓有关的介入治疗的概念
补救性PCI (rescue PCI )
是指溶栓失效后，症状发作12小时内之PCI。前壁梗死可能更有益，对无症状下壁AMI者可能无益。补救性PCI适应症：①溶栓失败并存在中到大面积心梗者；②血液动力学或心电不稳者；③心源性休克或心衰者；④持续存在缺血证据者。
与溶栓有关的介入治疗的概念
易化PCI
这种介入治疗的特点是：1）已原计划要行急诊介入治疗；2）行介入治疗前先给予药物再灌注治疗(GPIIb/IIIa拮抗剂及/或半量溶栓剂)。
PACT试验表明，AMI患者在运送到导管室行急诊PTCA前应用半量 rt-PA可增加血管开通率，但副作用不增加。
高危患者并且不能马上行PCI，且出血危险性低时，可行易化PCI。
与溶栓有关的介入治疗的概念
转运PCI
转运PCI是指：当地医院无PCI条件，需转运至有条件的医院行PCI。下列患者适合：①溶栓治疗有禁忌症或不成功；②继发心源性休克；③预计时间延迟＜ 60分钟；④转运至合格PCI医院（就诊—球囊时间＜ 90分钟）。
与溶栓有关的介入治疗的概念
晚期PCI
指发病最初12小时内未接受再灌注治疗的稳定STEMI患者，在大于12小时的时间里所行的PCI。目前不主张在两周内对这些行冠脉造影和PCI。