恶性骨肿瘤的化疗（六）骨肉瘤常见的化疗方案

一、 Rosen的T方案

1973年Rosen对准备行肿瘤大块切除，人工关节置换的病人，采用术前VCR，HD-MTX-CF及ADM的联合化疗（T5方案），术后根据肿瘤组织的坏死程度确定术后化疗方案。对Ⅲ-Ⅳ级反应的病例，术后继续使用T5方案，对I-II级反应的病人，术后改用T4方案，即加用CTX，这是新辅助化疗的最早应用。随后Rosen又基于BCD联合应用对骨肉瘤有效，将BCD加入T方案，形成T7方案。T7方案的特点是增加了用药数量及延长了用药时间。随访结果显示，T7方案所致Ⅲ-Ⅳ级化疗反应的比率是54%，五年生存率为74%，优于T5方案。1978年Rosen设计了T10方案，主要是把顺铂加入到术前化疗反应为I-II级的病人、特别对于那些有肺转移的病人，经术后加用DDP可提高其生存率。 Rosen的研究结果T10方案优于T7方案，其五年无复发生存率达到54％－68％，总体生存率64％－80％，但CCSG（Children's Cancer Study Group）及COSS-82对T10方案重新进行临床研究，其结果与Rosen的结果相反，认为T10方案不能改善术前化疗效果差的病人的生存率。Rizzoli研究中心的研究结果也显示T10方案并不能改善病人的生存率，其经过长时间随访认为，T10方案和T7方案的生存率没有明显不同。虽然在各项研究中进行比较非常困难，但毫无疑问Rosen的T10方案是一项效果明显，但却复杂而有副作用的方案，它可能在一些研究中心治疗少量病例时未能体现出预期的效果。Rosen在对T7、T10化疗方案的疗效观察中，组织学坏死率100%的患者几乎全部存活。之后他认为术前化疗可有效防止转移，患者术前接受了充分化疗，术后无需再给予高剂量的化疗，以减少不必要的化疗副作用而设计了T12方案。T12方案的特点：对术前化疗效果好的病人，术后只给一次BCD、二次HD-MTX的化疗，减少术后用药量。另外，术前化疗中减掉了有心脏毒性作用得ADM，结果显示与T10方案的结果（CR+PR）无明显差异。T12方案随访结果显示其五年生存率为80%左右。1991年Rosen在T12方案的基础上，将目前被认为对骨肉瘤有效的IFO加入方案中，形成了T19方案，以提高术前化疗效果（表31－5－1）。

表31－5－1 T19方案

A.甲氨喋呤	12000mg/m2 i.v. 第一、二周
B.异环磷酰胺	2000mg/m2/d i.v. 第一天至第六天
C.甲氨喋呤	12000mg/m2 i.v. 连续两周,自B两周后
D.异环磷酰胺	2000mg/m2/d i.v. 第一天至第六天 ,自B三周后
E.甲氨喋呤 或顺铂 阿霉素	12000mg/m2 i.v. 连续两周,自D两周后 120mg/m2 i.v. 第一天，自D两周后 60mg/m2 i.v. 第一天，自D两周后
F．手术切除

注：如果术前评估及标本的坏死率达到CR+PR，术后两周开始延用术前化

疗方案；如果未达到CR+PR的，术后化疗将术前方案中E改为顺铂+阿霉素。

文献参考：ROSEN, Ann. Oncol. 2(1991): 456-459

二、Coss研究方案

Coss是德奥两国骨肉瘤化疗协作研究小组的简称。自1977年至今，已先后进行了Coss-77，Coss-80 ，Coss-82，Coss-86等系列化疗方案的研究。Coss-86（表31－5－2）在Coss-80化疗方案的基础上进一步强化化疗方案，以进一步提高预后不良患者的生存率。与Coss-80不同的是，顺铂不再以单药使用，而是与IFO联合使用。Coss-86另一个研究目的是通过动脉给予DDP以加强局部化疗效果，进一步提高保肢率，但其研究结果显示，术前化疗所致的肿瘤坏死率并不高于全身化疗的作用。研究的结果还通过组织病理学确定肿瘤化疗后坏死程度和测定标本内铂的含量，最终的结果是降低肿瘤局部复发率，提高生存率。

三、Jeffe的TIOS(treatment and investigation of osteosarcoma)化疗方案

80年代初Jeffe设计了TIOS-Ⅰ（80年初－85年）和TIOS-Ⅲ（85－89）经动脉给药比较MTX和DDP术前化疗疗效的研究。经研究认为DDP经动脉给药的术前化疗，效果明显好于MTX；疗效与疗程数及DDP累积量有关；术后强化化疗可提高术前化疗反应差的病人的生存率；化疗疗效的提高可增加保肢率，未来化疗的发展是识别疗效差的患者，给予相应的剂量强度的化疗，提高生存率。

表31－5－2 Coss86方案

低危

二周期

A

M

M

P

P

A

M

M

P

M

M

A

M

M

高危

I

I

OP

A

M

M

PIV

PIV

I

或

A

M

M

P

M

M

A

I

I

A

M

M

PIA

PIA

三周期

A =阿霉素45㎎/㎡/d×2 第1,11,20,29（38）周

M=甲氨喋呤12g/㎡ 第3,4,13,14,18,19,22,23,27,28,31,32（36,37）周

I =异环磷酰胺3g/㎡/d×2 第5,8,15,24,33

P =顺铂60’(5h)静脉滴注：120㎎/㎡ 第15,24(33)周

PIA=顺铂60’动脉滴注：150(120)*㎎/㎡ 第5+8周

PIV=顺铂60’(5h)静脉滴注：150(120)*㎎/㎡/d 第5+8周

四、Rizzoli研究所的化疗(Bacci)

意大利Rizzoli研究所是著名的骨肿瘤中心，自1972年开始对骨肉瘤的化疗进行研究，1983年开始应用新辅助化疗，不断更新方案，主要探讨了辅助化疗的意义，保肢的安全性，MTX大剂量与中剂量的疗效对比和新辅助化疗动静脉双途径给药方案的疗效。其化疗方案通常包括术前二周期静脉大剂量甲氨喋呤、及动脉顺铂、静脉阿霉素；根据术后化疗组织学反应分级（坏死率大于或小于90％）决定是否加用IFO和VP-16。1991年Bacci对125例骨肉瘤应用MTX、DDP、ADM联合化疗，其中Ⅲ、Ⅳ级占74％，2年生存率87％；对另一组应用MTX、DDP治疗127例病人中，Ⅲ、Ⅳ级占52％，2年生存率59％。目前该研究所采用双途径的新辅助化疗治疗骨肉瘤，随访一至三年的持续无瘤存活率高达87％，局部复发率仅为8％，保肢率为92％。

五、美国CCG方案

1991年Miser等报告了Mayo Clinic应用IFO（异环磷酰胺）治疗骨肉瘤的研究。他们采用IFO，HD-MTX及Doxorubincin联合用药，结果显示Ⅲ－Ⅳ级的组织学反应为85％。这是至今为止骨肉瘤化疗所取得的最好结果。因而，CCG（Children’s Cancer Group）1993年设计乐CCG7921研究方案，目的是重复研究IFO的效果，以便推广。该方案目前仍在研究之中。

1991年Leinerman报道了应用MTP-PE（Muramyl Tripeptide-Phosphatidyl Ethanolamine 三肽磷脂酰乙醇胺）治疗复发性骨肉瘤的初步结果，发现肿瘤组织周围被纤维组织包裹，炎性细胞浸润，多数肿瘤细胞死亡。MTP-PE治疗肿瘤的机理是通过激活单核巨噬细胞系统，使之变成毒性巨嗜细胞，从而杀伤肿瘤。许多亚临床及临床研究已证实MTP-PE的效果，因而CCG7921方案中也包括了对MTP-PE的研究。CCG7921方案中设计了10周的术前化疗，病人随机分为两组，A组用ADM，HD-MTX及IFO，B组用CDP代替IFO，以观察两组疗效的差异，从而确定IFO的效果。MTP-PE也在术后随机用于两组病人中（表31－5－3）。现在进行的三期CCG-POG93-51试验，将会表明免疫学治疗在CCG方案中能否提高骨肉瘤病人的生存率。

表31－5－3 CCG7921方案

术前化疗

术后化疗

A组

阿霉素 顺铂 大剂量甲氨喋呤

阿霉素 顺铂 大剂量甲氨喋呤

活检

随机分组

A组+MTP-PE（三肽磷脂酰乙醇胺）

阿霉素 顺铂 大剂量甲氨喋呤

化疗评估

手术

阿霉素 顺铂 大剂量甲氨喋呤 MTP-PE

B组

阿霉素 异环磷酰胺 大剂量甲氨喋呤

阿霉素 异环磷酰胺 大剂量甲氨喋呤

B组+ MTP-PE（三肽磷脂酰乙醇胺）

阿霉素 异环磷酰胺 大剂量甲氨喋呤

阿霉素 顺铂 大剂量甲氨喋呤 MTP-PE