炎症性肠病诊治

[概要]

炎症性肠病(IBD)一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。前者是一种慢性非特异性结肠炎症，病变主要累及结肠黏膜和黏膜下层，范围多自远段结肠开始，可逆行向近段发展，甚至累及全结肠和末段回肠，呈连续性分布；临床主要表现为腹泻、腹痛和黏液脓血便。后者为一种慢性肉芽肿性炎症，病变可累及胃肠道各部位，以末段回肠及其邻近结肠为主，呈穿壁性炎症，多为节段性、非对称性分布；临床主要表现为腹痛、腹泻、瘘管、肛门病变等。两者均可合并不同程度的全身症状。该病在西方国家相当常见，在我国近年报道的病例明显增多，基于多家医院病例统计推测，UC和CD的患病率分别为11.6/10⁵和1.4/10⁵，且有被低估之虞。目前该病已成为消化系统常见疾病和慢性腹泻的主要病因，患者多为青壮年，给社会生产力和个人生活质量带来极大影响，引起了各界高度重视。

一、溃疡性结肠炎

[诊断标准]

1.临床表现有持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程多在4~6周以上。可有关节、皮肤、眼、口和肝胆等肠外表现。

2.结肠镜检查病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布，表现为①黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失、充血、水肿、易脆、出血和脓性分泌物附着，亦常见黏膜粗糙，呈细颗粒状；②病变明显处可见弥漫性、多发性糜烂或溃疡；③缓解期患者可见结肠袋囊变浅、变钝或消失以及假息肉和桥形黏膜等。

3.钡剂灌肠检查①黏膜粗乱和(或)颗粒样改变；②肠管边缘呈锯齿状或毛刺样，肠壁有多发性小充盈缺损；③肠管短缩，袋囊消失呈铅管样。

4.黏膜组织学检查活动期和缓解期的表现不同。活动期①固有膜内有弥漫性、慢性炎性细胞和中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润；②隐窝有急性炎性细胞浸润，尤其是上皮细胞间有中性粒细胞浸润和隐窝炎，甚至形成隐窝脓肿，可有脓肿溃入固有膜；③隐窝上皮增生，杯状细胞减少；④可见黏膜表层糜烂、溃疡形成和肉芽组织增生。缓解期①中性粒细胞消失，慢性炎性细胞减少；②隐窝大小、形态不规则，排列紊乱；③腺上皮与黏膜肌层间隙增宽；④Paneth细胞化生。

5.手术切除标本病理检查：肉眼和组织学上可见上述UC的特点。

[内科治疗]

活动期的治疗目标是尽快控制炎症，缓解症状；缓解期应继续维持治疗，预防复发。

[活动期的治疗]

1.轻度UC：可选用柳氮磺胺吡啶(SASP)制剂，3~4 g/d，分次口服；或用相当剂量的5－氨基水杨酸(5-ASA)制剂。其剂量基于5-ASA克分子含量计算，SASP 1 g相当于美沙拉嗪0.4 g，巴沙拉嗪1 g相当于美沙拉嗪0.36 g，奥沙拉嗪1 g相当于美沙拉嗪1 g。病变分布于远段结肠者可酌情应用SASP或5-ASA栓剂0.5~1 g，2次/d；5-ASA灌肠液1~2 g或氢化可的松琥珀酸钠盐灌肠液100~200 mg，每晚1次保留灌肠，有条件者可用布地奈德2 mg保留灌肠，每晚1次，亦可用中药保留灌肠。

2.中度UC：可用上述剂量水杨酸类制剂治疗，反应不佳者适当加量或改服糖皮质激素，常用泼尼松30~40 mg/d口服。

3.重度UC：重度UC一般病变范围较广，病情发展较快，需及时处理，给药剂量要足，治疗方法如下：①如患者尚未服用过糖皮质激素，可口服泼尼松或泼尼松龙40~60 mg/d，观察7~10 d，亦可直接静脉给药；已使用糖皮质激素者，应静脉滴注氢化可的松300 mg/d或甲基泼尼松龙48 mg/d。②肠外应用广谱抗生素控制肠道继发感染，如硝基咪唑、哇诺酮类制剂、氨苄青霉素或头孢类抗生素等。③应使患者卧床休息，适当输液、补充电解质，以防水盐平衡紊乱。④便血量大、Hb<90 g/L和持续出血不止者应考虑输血。⑤营养不良、病情较重者可予要素饮食，病情严重者应予肠外营养。⑥静脉应用糖皮质激素7~10 d后无效者可考虑予环孢素A 2~4 mg/(kg.d)静脉滴注7~10 d；由于药物的免疫抑制作用、肾脏毒性作用以及其他不良反应，应严格监测血药浓度。因此，从医院监测条件综合考虑，主张该方法在少数医学中心使用；顽固性亦可考虑其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤(AZA)、6-羟基嘌呤(6MP)等，剂量和用法详见的CD的治疗，或参考药典和教科书。⑦上述治疗无效者在条件允许的单位可采用白细胞洗脱疗法。⑧如上述药物疗效不佳，应及时内、外科会诊，确定结肠切除手术的时机和方式。⑨慎用解痉剂和止泻剂，以避免诱发中毒性巨结肠。⑩密切监测患者的生命体征和腹部体征变化，尽早发现和处理并发症。

[缓解期的治疗]

除初发病例、轻症远段结肠炎患者症状完全缓解后，可停药观察外，所有患者完全缓解后均应继续维持治疗。维持治疗的时间尚无定论，可能是5年甚至终生用药，诱导缓解后6个月内复发者也应维持治疗。糖皮质激素无维持治疗的效果，在症状缓解后应逐渐减量，过渡到用氨基水杨酸维持治疗。SASP的维持治疗剂量一般为控制发作之半，多用2~3g/日，亦可用与诱导缓解相当剂量的新型5-氨基水杨酸类药物。6-硫基嘌呤或硫唑嘌呤等用于对上述药物不能维持或对皮质类固醇激素依赖者。

[其他治疗]

5ASA与免疫抑制剂均无效者，应考虑新型生物制剂，如肿瘤坏死因子α单克隆抗体，宜可用益生菌维持治疗。中药方剂中不乏抗炎、止泻、黏膜保护、抑制免疫等多种药物，作为替代治疗的重要组成部分，可以辩证施治，适当选用，多种中药灌肠制剂也有一定的疗效，但需要进一步按现代的原理进行科学总结。治疗中应注重对病人的教育，以提高治疗的依从性，早期识别疾病发作与定期随访。

[外科手术治疗]

1.绝对指征：大出血、穿孔、明确的或高度怀疑癌肿以及组织学检查重度异型增生或肿块性损害中出现轻中度异型增生。

2.相对指征：重度UC伴中毒性巨结肠，静脉用药无效者；内科治疗症状顽固、体能下降、对皮质类固醇激素耐药或依赖者，替代治疗无效者；或溃疡性结肠炎合并坏疽性脓皮病、溶血性贫血等肠外并发症者。

[癌变的监测]

对病程8~10年以上的广泛性结肠炎、全结肠炎，病程30~40年以上的左半结肠炎、直乙结肠炎，应行监测性结肠镜检查，至少2年1次，并作多部位活检。对组织学检查如发现有异型增生者，更应密切随访，如为重度异型增生，一经确认即行手术治疗。

二、克罗恩病

[诊断标准]

1.临床表现慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹痛、腹泻，可伴腹部肿块、梗阻、肠瘘、肛门病变和反复口腔溃疡，以及发热、贫血、体重下降、发育迟缓等全身症状。阳性家族史有助于诊断。

2.影像学检查胃肠钡剂造影，必要时结合钡剂灌肠。可见多发性、跳跃性病变，呈节段性炎症伴僵硬、狭窄、裂隙状溃疡、瘘管、假息肉和鹅卵石样改变等。腹部超声、CT、MRI可显示肠壁增厚、腹腔或盆腔脓肿、包块等。

3.肠镜检查结肠镜应达末段回肠。可见节段性、非对称性的黏膜炎症、纵行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等。胶囊内镜对发现小肠病变，特别是早期损害意义重大。双气囊小肠镜更可取活检助诊。如有上消化道症状，应行胃镜检查。超声内镜有助于确定病变的范围和深度，发现腹腔内肿块或脓肿。

4.黏膜组织学检查：内镜活检最好包括炎症和非炎症区域，以确定炎症是否节段性分布；每个有病变的部位至少取2块组织，注意病变的局限或片状分布。病变部位较典型的改变有：①非干酪性肉芽肿；②阿弗他溃疡；③裂隙状溃疡；④固有膜慢性炎性细胞浸润、腺窝底部和黏膜下层淋巴细胞聚集；⑤黏膜下层增宽；⑥淋巴管扩张；⑦神经节炎；⑧隐窝结构大多正常，杯状细胞不减少等。

5.手术切除标本病理检查：可见肠管局限性病变、节段性损害、鹅卵石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬等特征。除上述病变外，病变肠段镜下更可见穿壁性炎症、肠壁水肿、纤维化以及系膜脂肪包绕等改变，局部淋巴结亦可有肉芽肿形成。

[内科治疗]

CD治疗原则与UC相似，治疗方案略有不同。氨基水杨酸类药物应视病变部位选择，作用逊于UC，免疫抑制剂、抗生素和生物治疗剂使用较为普遍。

[活动期的治疗]

1.回结肠型CD：①轻度口服足量的SASP或5-ASA作为初始治疗，用法同UC的治疗。有条件者口服布地奈德9 mg/d，则疗效更佳。②中度：糖皮质激素作为初始治疗，用法同中度UC。也可用布地奈德，合并感染加用抗生素，如环丙沙星500~1000 mg/d或[10~20 mg/(kg.d)或甲硝唑800~1000 mg/d。不推荐5-ASA。③重度：首先使用糖皮质激素，用法同重度UC的治疗。早期复发、激素治疗无效或激素依赖者需加用AZA 1.5~2.5 mg/(kg.d)或6-MP0.75~1.5 mg/(kg.d)。不能耐受者可改为甲氨蝶吟(MTX)每周15~25 mg，肌内注射，或参考药典和教科书。这类药物起效缓慢，有发生骨髓抑制等严重不良反应的危险，应密切监测。上述药物治疗无效或不能耐受者应对手术治疗进行评估，或有条件的可使用英夫利昔5~10 mg/kg，控制发作一般需静脉滴注3次，用法亦可参考相关文献。

2.结肠型CD：①轻、中度可选用5-ASA或SASP，有效但不良反应多。可在治疗开始即使用糖皮质激素。远段病变可辅以局部治疗，药物和剂量同UC。②重度药物选择同重度回结肠型CD。

3.小肠型CD：①轻度回肠病变可用足量的5-ASA控释剂；广泛性小肠CD，营养治疗作为主要治疗方法。②中、重度：使用糖皮质激素(最好是布地奈德)和抗生素，推荐加用AZA或6-MP，不能耐受者可改为MTX。营养支持治疗则作为重要辅助治疗措施。如上述治疗无效，则考虑应用英夫利昔或手术治疗。

4.其他情况：累及胃、十二指肠者治疗与小肠型CD相同，可加用质子泵抑制剂；肛门病变，如肛瘘时抗生素为第一线治疗，AZA、6-MP、英夫利昔对活动性病变有疗效，或加用脓肿引流、皮下置管等；其他部位瘘管形成者治疗与上述中、重度的诱导缓解方案相同，亦可考虑应用英夫利昔和手术治疗，具体方案需因人而异。

[缓解期的治疗]

强调戒烟。首次药物治疗取得缓解者，可用维持缓解，药物剂量与诱导缓解的剂量相同；反复频繁复发和(或)病情严重者，在使用糖皮质激素诱导缓解时，应加用AZA或6-MP，并在取得缓解后继续以AZA或6-MP维持缓解，不能耐受者可改用小剂量MTX；使用英夫利昔诱导缓解者推荐继续定期使用以维持缓解，但最好与其他药物，如免疫抑制剂联合使用。上述维持缓解治疗用药时间与UC相同，一般为3~5年甚至更长。

[其他治疗]

基于发病机制研究的进展，有多种免疫抑制药物，特别是新型生物治疗剂可供选择。亦可用益生菌维持治疗。中药方剂中不乏抗炎、止泻、黏膜保护、抑制免疫反应等多种药物，作为替换治疗，可辨证施治，适当选用。应注重对患者的教育，以提高治疗的依从性、早期识别疾病发作和定期随访。

1.手术指征：手术治疗是CD治疗的最后选择，适用于积极内科治疗无效而病情危及生命或严重影响生存质量者，以及有并发症(穿孔、梗阻、腹腔脓肿等)需外科治疗者。

2.术后复发的预防：CD病变肠道切除术后的复发率相当高。患者术后原则上均应用药预防复发。一般选用5-ASA。硝基咪唑类抗生素有效，但长期使用不良反应多。AZA或6-MP在易于复发的高危患者中考虑使用。预防用药推荐在术后2周开始，持续时间不少于2年。寻找有效措施预防复发仍是当今研究的热点。

[癌变的监测]

小肠CD炎症部位可能并发癌肿，但不发生于结肠，应重点监测小肠；结肠癌变危险性与UC相近，监测方法相同。