癌症耐药之谜

1996年，纽约斯隆凯特琳纪念癌症中心临床肿瘤学家Charles Sawyers主持一个针对癌细胞特异性基因突变的药物早期临床实验，这个药物的是imatinib（格列卫），治疗的疾病是慢性淋巴细胞白血病。Sawyers的这次临床研究发现，这种药物治疗的效果非常理想。但不幸的是，一旦对这一药物产生耐受，肿瘤细胞再次卷土重来。

格列卫的情况给肿瘤学家一头雾水，格列卫是瑞士诺华公司的产品，是目前市场上最有潜力的个性化肿瘤治疗药物。通过确定疾病基因突变原因，并设计出针对性药物，这算是医药技术上的一次革命。针对对该药物的耐受，医药公司已经开发出两个后续药物。

不过只针对基因突变治疗肿瘤不是一个通用模式，因为很少比例的恶性肿瘤象白血病的原因那么简单。事实证明，格列卫只是一种意外惊喜，这种策略只能针对少数肿瘤有效果。

现在生物学家对恶性肿瘤比10年前了解的要多很多。已经发现500个基因突变和恶性肿瘤发生有关，而且这个数字正在不断增加。针对基因突变已经获准上市的肿瘤治疗药物大约有100种，已经和手术切除和放射治疗一起成为治疗癌症的三种主要方法。这种新的治疗方法已经取得了比较理想的效果，恶性肿瘤死亡率增加趋势在一些地区已经受到一定程度的遏制。

大约50%的恶性肿瘤能通过改善生活饮食习惯和运动预防，戒烟和减少环境污染也十分重要。为控制恶性肿瘤，科学家必须对一些基本的科学问题进行回答。其中第一个问题就是如何对付癌细胞的耐药问题。为克服癌细胞耐药问题，科学家正在研究癌细胞基因组，提出新的药物设计方案，利用联合用药的办法，甚至从达尔文的进化论中寻找解决问题的智慧。

英国肿瘤研究院肿瘤学家Paul Workman说，从进化论的角度看，肿瘤就是一个生态系统，存在各种各样基因突变的细胞类型。药物治疗就是给这些复杂的肿瘤细胞种群比较强烈的环境选择压力。按照达尔文进化论的观点，许多肿瘤细胞死亡，部分细胞利用各种生存策略存活下来，这就是所谓适者生存，能存活下来的肿瘤细胞自然获得耐受药物的能力。肿瘤细胞耐受药物的策略有很多，例如产生能将药物排出细胞外的蛋白泵、加快DNA修复效率、或使用备用分子通路取代被药物阻断的细胞功能。英国肿瘤研究院肿瘤学家Charles Swanton认为，许多针对基因突变的一些肿瘤治疗药物本身也往往具有促进肿瘤发生的作用。

全面了解肿瘤细胞的基因多样性，也许能帮助科学家找到对付药物耐受的方法。因此，Swanton等科学家正在寻找更快更便宜的DNA测序技术。从目前掌握的数据看，肿瘤细胞似乎存在一组共同的基因突变类型。Swanton将这种现象称为肿瘤干tumour's 'trunk'。不同肿瘤细胞亚群也存在各自独特的一组基因突变，Swanton将这种现象称为肿瘤枝'branches'。目前的治疗只是砍掉肿瘤枝，而不顾其他肿瘤枝，这些被忽视的肿瘤枝会再次增生。

科学家现在正尝试研究肿瘤进化。例如Swanton参加的TRACERx (Tracking Cancer Evolution through Therapy)，就是对850名新确诊肺癌患者进行观察。分别在治疗前后对肺癌组织进行多部位采集样本，然后对这些组织进行全基因序列分析。通过对比分析出和药物耐受相关的基因突变。这种研究或者能帮助遗传学家写出“癌症进化手册”这样的文章，通过这种研究或许能不需要基因序列测定就可以预测肿瘤进化方向，以协助提前调整治疗方案。

一些科学家担心，基因变化不能提供肿瘤差异性和药物耐受的全部信息，除基因突变以外，肿瘤也可以通过基因表达调控达到耐受药物的目的。哈佛大学医学院细胞生物学家Joan Brugge就是这样认为。

不过在没有完全弄清楚肿瘤耐药的具体机制前，科学家仍试图寻找解决药物耐受的问题。例如采用几种药物联合的策略减少肿瘤进化的可能（围剿战术）。这种方法的灵感是来自爱滋病治疗的鸡尾酒疗法（不如说中医理念）。和肿瘤细胞一样，爱滋病病毒也具有基因多样性和快速进化的特征。但是采用正确的鸡尾酒疗法已经能将这种人间瘟疫进行控制，实现了使患者长期带毒生存的目的。和爱滋病相比，癌症的情况更为复杂。爱滋病病毒只有7个基因，而人类基因组有2万个基因，这让肿瘤的复杂性远超过爱滋病病毒。科学家已经提出了一些聪明的联合治疗方案，并在验证其实际治疗效果。

美国癌症研究院癌症诊断和治疗负责人James Doroshow相信这种联合治疗方法应该非常可行。美国癌症研究院已经对5000种抗癌药物进行不同组合验证对60种癌细胞的效果，将对其中效果理想的联合方案开展小鼠毒性试验，这些结果目前还没有公开发表，但，Doroshow说一些新的意想不到的联合方案将展示给世人。

Workman小组采用基因网络计算机模型对数千种可能药物组合和基因进行配对，寻找理想的药物配方。他认为，虽然药物联合治疗是目前控制药物耐受唯一可行的策略。但是开发新药物仍也十分必要。他估计，只有可怜的5%已知癌症基因有相应药物，另外95%的癌症基因并没有特异性药物，只有5%的子弹，如何消灭100%的敌人？联合治疗的基础现在仍不够坚实。

更严峻的挑战是，一些癌基因突变是通过沉默抑癌基因表达，相对于阻断存在的分子，怎么对这种不表达的基因进行激活是比较困难的技术。许多肿瘤相关蛋白的结构目前仍不清楚，在没有弄清楚分子结构前，化学家很难提出解决问题的方案。另外，还有许多未知肿瘤相关蛋白没有被发现，这就更没有解决的可能了。