HER-2阳性乳腺癌靶向联合策略研究进展

HER-2阳性乳腺癌靶向联合策略研究进展

乳腺癌的治疗已进入分子分型时代，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌作为其中预后较差的一类，在所有乳腺癌患者中约占20%~30%，此类患者需接受以HER2靶向治疗为基础的联合治疗。在抗HER2治疗开始广泛应用于临床的背景下，对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗联合策略需要再思考，以期进一步优化临床治疗。

乳腺癌内科治疗的地位及方案选择

30余年前，也就是上世纪80年代之前，乳腺癌治疗是以手术治疗为主。手术治疗有局限性，虽然从乳房切除、乳腺癌根治术到扩大根治术，患者乳腺癌切除术的范围曾不断扩大，但疗效没有显著提高，患者生活质量下降。

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随后，数项关于术后辅助治疗的临床研究显示，在单纯手术基础上加上内科治疗即化疗，能明显提高患者无病生存（DFS）率和总生存（OS）率。此后，再加上内科治疗及放射治疗的进步，手术范围又回归至逐渐变小。放射治疗可加强局部控制，而内科治疗可控制远处转移，在改善患者长期生存方面有独特效果，是乳腺癌综合治疗最重要的组成部分。事实上，乳腺癌最近30多年的进步，特别是患者生存率的提高，与内科治疗有明显相关性。

乳腺癌的分子分型是最近几年建立发展起来的，一般分为4个主要类型：管腔A型（Luminal A型）、管腔B型（Luminal B型）、HER2阳性和三阴性乳腺癌。LuminalA和LuminalB型是最主要类型，特点为雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性；

HER2阳性乳腺癌为HER2过表达，ER、PR阴性；

三阴性乳腺癌ER、PR、HER2均为阴性。

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不同分子分型乳腺癌的治疗策略有所区别，Luminal A型以内分泌治疗为主，通常高危患者才考虑术后辅助化疗；

LuminalB型乳腺癌也以内分泌治疗为主，部分Ki67高表达的患者需要化疗。

另外，Luminal B型乳腺癌中的HER2阳性患者需要靶向药物治疗，同时也可能需要接受化疗；三阴性乳腺癌以化疗为主；HER2阳性乳腺癌患者则主要是化疗联合靶向治疗。

抗HER2是HER2阳性乳腺癌的标准治疗

HER2是乳腺癌明确的预后指标。作为第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后，自1998年在美国获批上市治疗晚期乳腺癌后，适应证逐渐扩增至HER2阳性早期乳腺癌，影响了乳腺癌的诊治模式。2002年曲妥珠单抗在中国获批上市，2014年将陆续进入部分省市医疗保险药物目录范围。

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所有关于乳腺癌术后辅助治疗的临床研究都提示，与单纯手术相比，手术加抗HER2治疗药物曲妥珠单抗能提高患者DFS率，大部分临床试验也显示其OS率有提高。对于晚期乳腺癌，在化疗基础上加用抗HER2治疗同样可使中位OS期明显延长约6～8个月，这么长的生存期延长是非常显著的。

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基于临床研究结果，包括美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲圣加伦（St.Gallen）共识、晚期乳腺癌（ABC）治疗共识及中国《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2012年）》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）》等均指出，无论是早期还是晚期HER2阳性乳腺癌，都应给予抗HER2药物治疗。

HER2阳性早期乳腺癌靶向治疗时机

早期乳腺癌的治疗目的是追求根治不复发、患者长期生存。对于HER2阳性早期乳腺癌，原发灶＞25px时，术后辅助治疗推荐使用曲妥珠单抗；原发肿瘤12.5px～25px时，术后可考虑使用靶向治疗。

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术后2~3年是乳腺癌复发高峰，一般辅助治疗在术后2个月内，通常1个月左右开始。给药顺序有两种策略。第一种策略是对于高危患者，如淋巴结阳性、肿块较大及分期偏晚者，可考虑化疗与靶向药物联合。最常用方案为多柔比星+环磷酰胺（AC）方案4个周期，再序贯紫杉类4个周期，同时联合靶向药物治疗，即AC→紫杉类+曲妥珠单抗（TH）。也有其他方案如氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（FEC）序贯多西他赛，在多西他赛治疗后予抗HER2靶向药物治疗。第二种策略是对于低危HER2阳性患者，如肿块较小（≤50px）、无淋巴结转移及年龄较大者，通常选择非蒽环类药物与靶向药物联合，如紫杉类+卡铂联合曲妥珠单抗治疗，即TCH，化疗与靶向药物同时应用。此外，对于年龄很大、心脏情况不佳及体能状态不佳的HER2阳性患者，可考虑在所有辅助化疗结束后再予曲妥珠单抗。曲妥珠单抗辅助治疗的标准疗程为1年，化疗方案的疗程为6～8个周期。

HER2阳性晚期乳腺癌靶向与化疗的联合

对于HER2阳性晚期乳腺癌，体外及动物实验已显示曲妥珠单抗和多种化疗药物如紫杉类、铂类等均有协同作用。对于蒽环类化疗失败的HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛可作为首选的一线方案；对于紫杉类治疗失败的HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物；对于HER2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。需注意的是，曲妥珠单抗在与蒽环类特别是多柔比星联合使用，或在既往使用过蒽环类药物的情况下，临床要注意心脏的安全性，特别是年龄较大的患者。

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对于HER2阳性早期乳腺癌，术后曲妥珠单抗治疗的标准疗程是1年，而对于HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗治疗持续至疾病进展或不能耐受，晚期患者承担的治疗费用比术后早期患者更大。因此，抗HER2很多应尽量提前联合应用，在术后就早期应用。

抗HER2治疗情况及展望

曲妥珠单抗应用疾病进展后的治疗分为早期和晚期HER2阳性乳腺癌。在早期乳腺癌，如在抗HER2辅助治疗中肿瘤就复发，后续就不建议使用曲妥珠单抗；如患者辅助治疗后1年，停药2年后出现的复发，这种情况下再使用曲妥珠单抗可能还是有效的。在晚期乳腺癌，如在抗HER2治疗中出现肿瘤进展，应考虑换用其他抗HER2治疗；如患者抗HER2治疗有效，但由于经济原因停药，后续如经济条件允许，也可以再次使用曲妥珠单抗。

首先，应加强对HER2阳性疾病的认识，意识到HER2阳性乳腺癌总体来说是一个预后比较差的类型，复发率较高，应积极治疗，降低复发和死亡的风险。其次，需要确定患者是否为真正的HER2阳性，这很重要，HER2检测应规范。第三，对HER2阳性的乳腺癌患者，手术前后应该采取规范的标准治疗，术后尽早应用抗HER2治疗，尽量降低患者的死亡率，提高生存率。

目前抗HER2研究进展一是方案优化，一是针对新靶点或HER2信号传导通路的药物开发。对HER2研究已较深入，HER2是跨膜蛋白，针对细胞外区开发的药物均为抗体如曲妥珠单抗等，针对细胞内区的为酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼等，针对下游通路现也有有多种药物，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。此外，还有针对耐药问题的新药研发。