The Lancet：分化型甲状腺癌治疗步入新时代

10年前，多激酶抑制剂引入放射性碘难治性分化型甲状腺癌临床试验之中。本期 The Lancet杂志中，Marcia Brose 及其同事报道了一项多激酶抑制剂索拉非尼用于分化型甲状腺癌的3期随机、双盲、安慰剂对照临床试验DECISION。基于这一里程碑式的试验，索拉非尼被欧洲药监局认定为分化型甲状腺癌的孤儿药资格，2013年11月被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌治疗，从此索拉非尼成为美国FDA批准的第四款甲状腺癌药物。

自从1974年美国FDA批准多柔比星用于治疗甲状腺癌以来时间已经过去了数十年，2011年凡德他尼（vandetanib）以及2012年cabozantinib相继被批准用于甲状腺髓样癌。当前，随着政府、企业和研究院所等产学研机构的紧密合作，甲状腺癌治疗局面已经大为改观。

甲状腺癌发病率在高收入国家所有癌症类型中增长最快，分化型甲状腺癌约占所有甲状腺癌的90%，包括乳头状、滤泡性、低分化和Hürthle细胞组织学类型。虽然该病一般预后良好，然而，发展为转移放射性碘难治性分化型甲状腺癌的患者其10年总生存率只有10-20%。包括阿霉素在内的化疗取得的结果均令人失望。

2003年，研究人员发现甲状腺乳头状癌中致癌BRAF突变的频率高达45%，这打开了药物开发的新路径。索拉非尼是设计靶向BRAF的一种丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，随后发现它还有其他几个靶标，包括RET和血管内皮生长因子受体，几项早期阶段的临床试验正在多种癌症中测试索拉非尼的表现。

2005年8月份，2期临床试验的初步结果显示，索拉非尼治疗分化型甲状腺癌表现出的抗癌活性令人振奋。其他三项前瞻性临床2期试验显示出索拉非尼用于分化型甲状腺癌的疗效令人鼓舞（表）。

此外，在治疗分化型甲状腺癌的2期临床试验中，其他几个多激酶抑制剂（例如靶向血管生成）如舒尼替尼、帕唑帕尼和lenvatinib均极有极大的希望。因此，索拉非尼和lenvatinib治疗分化型甲状腺癌的安慰剂对照3期试验已经启动。Brose及其同事的试验首次报告了相关结果，这项研究成为这种疾病靶向治疗的一个重要里程碑。

索拉非尼用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的临床试验

Brose和她的团队在该项3期索拉非尼试验中，在不到2年的时间里共纳入417例患者（60%名来自欧洲，23%来自亚洲，17%来自美国）。值得指出的是该试验的收益率，因为这期间美国允许甲状腺癌患者标签外使用索拉非尼，安慰剂对照性试验的优点，以及进展期分化型甲状腺癌患者严格的入组标准。

总体生存率是许多3期癌症临床试验的主要终点，但对于分化型甲状腺癌，因其生长缓慢的性质以及缺乏行之有效的方法以选择侵袭性临床病程的患者，甚至无进展生存期都成为一个具有挑战性的终点。

Brose和同事们发现索拉非尼组与安慰剂组相比，试验的主要终点中位无进展生存期及平均部分反应率均有显著改善。然而，总存活率未见组间差异。考虑到安慰剂组的患者有71%在出现疾病进展时交叉进入索拉非尼组治疗，因此总生存期未见差异并不令人惊讶。

试验报道的不良事件与索拉非尼已知的安全数据相似。出现不良事件的64%的受试患者给予剂量减少处理，19%的受试者退出研究。虽然Brose和同事没有报告罕见的严重不良事件（＜2%）或发生率少于10%的全部级别的不良事件，但临床医生也应该意识到以血管内皮生长因子受体为靶标的多激酶抑制剂（包括索拉非尼）造成的这类影响，包括一些罕见的严重毒性事件如出血、血栓栓塞、肠穿孔、左心室功能障碍。对于正在接受索拉非尼治疗的患者而言，密切监测，早期识别，以及不良事件的管理都是必要的。

本试验中有61%的患者可获得遗传信息，其中甲状腺乳头状癌的BRAF基因突变频率（46%）低于，而RAS突变频率（18%）高于此前报道的2期临床试验。BRAF和RAS基因突变均无法预测索拉非尼的反应。一系列关于新型成像技术与肿瘤活检的2期临床试验表明，索拉非尼抑制甲状腺肿瘤中BRAF基因和血管内皮生长因子通路，但哪些通路对索拉非尼的疗效影响更大目前仍不清楚。

Brose 等的试验结果为进展性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗树立起新的治疗标准，这在该疾病治疗发展史上是一个了不起的成就。我们还需要发现具有更好疗效和更低毒性的新疗法。

未来的研究需要回答几个关键问题：治疗开始的时机，最佳剂量和时间安排，一种多激酶抑制剂相比另一种抑制剂是否有优越性，以及BRAF抑制剂相比血管内皮生长因子受体抑制剂是否有优越性，作用机制以及多激酶抑制剂的抵抗性。在过去十年中有关甲状腺癌致癌路径的发现与甲状腺癌的临床研究已把这个领域推向靶向治疗的前沿。