脑胶质瘤放化疗研究进展

顾科 综述 张军宁 审校

[关键词] 脑；神经胶质瘤；放射疗法；化学疗法

脑胶质瘤约占颅内肿瘤的40%～50%,手术是最主要的治疗手段。因胶质瘤常呈浸润性生长,且多处于脑部重要结构,手术无法做到真正的彻底全切,单纯手术治疗的5年生存率﹤25%，治愈率较低。胶质瘤术后合理的放化疗总体上可以改善生存，已成为当前此类肿瘤治疗的主流方法，在此将近年国外的相关研究成果作一概述。

1 胶质瘤术后放疗剂量与疗效的临床研究进展

原发胶质瘤按WHO组织学分级Ⅰ、Ⅱ级为低分级胶质瘤,Ⅲ～Ⅳ级为高分级胶质瘤[1]。毛细胞型或Ⅰ级星形细胞瘤行完全/近全切除后可以不作术后放疗。恶性胶质瘤属于高分级胶质瘤，包括间变性星形细胞瘤与(多形性)胶质母细胞瘤，恶性胶质瘤术后放疗已成为常规[2]。

1.1 低分级胶质瘤的术后放疗

2002年报道了2个关于低分级胶质瘤术后放疗剂量的Ⅲ期临床研究结果（EORTC22844[3]和NCCTG、RTOG、ECOG联合研究[4]）。在EORTC22844研究中，WHOⅠ级、Ⅱ级胶质瘤全切/近全切后病例分成低剂量组（45Gy/25次）与高剂量组（59.4 Gy/33次）,行术后放疗，结果发现低剂量组与高剂量组5年生存率无差异（58% VS 59%，P=0.73）,肿瘤无进展5年生存率也无差异（47% VS 50%，P=0.94）。在NCCTG、RTOG、ECOG联合研究中，211例Ⅱ级胶质瘤行全切/次全切后分别照射50.4Gy和64.8Gy, 照射范围为GTV+2cm, 50.4Gy后为GTV+1cm。结果显示，总的中位生存期为9.25年,2种剂量放疗的5年生存率无差异, 低剂量组为72%,高剂量组为64%；但是，2年内3～5级放射性神经毒性反应高剂量组高于低剂量组（5.0% VS 2.5%,P=0.04），复发者95%于野周2cm以内。RTOG建议采用54.0Gy作为术后放疗的标准剂量[5]。

EORTC22845[6]是惟一已完成的关于低分级胶质瘤术后放疗疗效的随机、对照研究，研

究自1986年开始,2000年发表结果。311例低分级胶质瘤随机分成术后观察组、术后放疗组（术后8周内放疗，照射54Gy，1.8 Gy/天），结果为术后放疗组与术后观察组的5年生存率无差异（63% VS 66%，P=0.49）,肿瘤进展时间有差异(4.8年 VS 3.4年,P=0.02),无肿瘤进展5年生存率有差异(44% VS 37%,P=0.02);临床及影像证实肿瘤进展的85例单纯手术患者中62%给予挽救性放疗,其中位生存期为48月。

1.2 高分级胶质瘤的术后放疗 根据1978年美国脑瘤共同研究组的统计,恶性胶质瘤术后续以放射治疗(TD50～60Gy),中位生存期(MTS)约36周,1年生存率为34.6%，2年生存率为9.7%。 2004年EORT的研究[7]表明,胶质母细胞瘤手术加放疗的中位生存期为12个月。Prestwich等[8]对不适合于或拒绝术后放疗的120名高分级胶质瘤患者进行研究，发现总的生存期为68天（95%CI 56～85）；拒绝放疗的22人，中位生存期75天（95%CI 53～123），不适合于放疗的98人，中位生存期为67天（95%CI 48～88），均明显短于行术后放疗者的6～12个月。

2 脑胶质瘤的化学治疗进展

2.1 化疗药物的选择 迄今为止尚无一种可单一替代BCNU类的抗胶质瘤化疗药物[9]，目前替尼泊甙（VM-26）也是治疗胶质瘤的一线药物。TMZ（temozolomide）可能是惟一1个被临床Ⅲ期研究证实的恶性胶质瘤治疗新药。TMZ是咪唑四嗪的1个衍生物，可以通过在鸟嘌呤的O6位置上的DNA甲基化来阻抑DNA的合成，已证实在疾病进展时间、生存时间和生活质量统计学上有明显优势[10]。

2.2 血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）与化疗

2.2.1 高渗性BBB开放 用20%甘露醇150～250ml动脉注射，速度5～10ml/s，可以迅速改变BBB通透性。动物实验表明，经颈动脉灌注高渗溶液后，BBB的血管内皮细胞收缩，细胞间紧密联接增宽，脑组织含水量增加1.0%～1.5%，作用在4h内恢复正常。此方法自20世纪80年代起即应用于临床，但它的作用至今未经Ⅲ期研究证实。近年研究表明[11]，用甘露醇开放BBB，其对正常脑组织内皮细胞的破坏比肿瘤内皮细胞的破坏持续时间更长，它的BBB开放是无选择性的，增加了正常脑组织暴露于化疗药物的机会。

2.2.2 选择性开放血瘤屏障(blood-tumor barrier,BTB) 目前主要发现有以下几种药物具有选择性BTB开放作用：花生四烯酸、白三烯、缓激肽、NO供体[12]以及RMP-7[13]，其中RMP-7最受重视。RMP-7是缓激肽的衍生物，动物实验显示RMP-7对正常大鼠脑组织毛细血管通透性无明显改变，但可以提高颅内肿瘤毛细血管的通透性。RMP-7的作用机理是通过缓激肽受体使毛细血管的紧密联接打开，而脑肿瘤血管内受体明显多于正常脑毛细血管。RMP-7开放BTB的时间一般小于20min,其后BTB自动关闭。由于RMP-7具有还原性有肽键，不易被血管紧张素转换酶降解，因此优于缓激肽。

2.2.3 避开BBB 间质内化疗可以避开BBB，提高肿瘤局部药物浓度，减少全身用药的毒副作用，可分为术中和术后间质内化疗2种。

2.3 化疗耐药与对策

2.3.1 多药耐药(multidrug resistance,MDR)及逆转 恶性胶质瘤化疗失败主要原因之一是肿瘤细胞对化学药物产生MDR。典型的MDR是由1种多耐药基因编码的膜糖蛋白-P糖蛋白（P-gp）过度表达所致；此外，MDR还与多耐药相关蛋白（MRP）、蛋白激酶C（PKC）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、谷胱甘肽及其相关酶有关。药物逆转是针对MDR的主要方法，体外实验显示，可以逆转MDR的药物有：钙拮抗剂（异搏定）、降钙素抑制剂（吩噻嗪）、免疫抑制剂（环孢霉素A）、奎尼丁类、合成异戊二烯样药物如N-（P-苯基）双苯丙胺、Triparanol及其类似物（三苯氧胺）、去污剂（Cremophor FL）、榄香烯类、PKC抑制剂（Calphosinc）。其中钙拮抗剂应用最多，其作用机理是使P-gp表达受到抑制以及增加MDR细胞凋亡。另外，用聚乙丙烯酸微球包裹化疗药物（如阿霉素）可有效降低C6胶质细胞对P-gp介导的MDR，机理是微球进入细胞内部后裂解再发挥细胞毒作用；目前此方法和MDR的基因治疗都尚处于体外实验阶段。

2.3.2 联合化疗提高化疗敏感性 Brandes等[14,15]研究发现，VM-26和BCNU联合用药可以显著提高胶质瘤对化疗的敏感性，其机理可能是抑制了MDR-1或P-gp的过度表达。Brandes等人还发现，PCV方案联合化疗显著增强多形胶质母细胞瘤对BCNU类药物的敏感性，机理可能为预先使肿瘤细胞暴露于烷基化药物会令肿瘤细胞中AGT（O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基化转化酶）活性受到抑制，而AGT是增强肿瘤细胞对BCNU类药物敏感性的主要靶点，从而增强了BCNU类药物的作用。

3 胶质瘤放化疗结合的临床研究进展

3.1 低分级胶质瘤的放化疗

2004年，CBTRUS[16]报道了低分级脑胶质瘤的相关生存率（见表1）。

表1 低分级脑胶质瘤的相关生存率

组织学 2年生存率（%） 5年生存率（%） 10年生存率（%）

_______________________________________________________________________________

毛细胞型星形细胞瘤 91.4 87.6 84.3

少枝胶质细胞瘤 79.1 64.3 47.0

混合胶质瘤 73.1 57.7 40.5

其他类型星形细胞瘤 34.1 27.2 23.0

目前, 低分级胶质瘤的疗效绝大多数来自回顾性或非随机性研究资料[17], 已完成的只有1个The Southwestern Oncology Group的前瞻性随机研究[18]:60例次全切/活检术后低分级胶质瘤随机分成单独放疗组、放疗联合CCNU组；放疗方法为局部照射55Gy，CCNU用法为100mg/m2,每6周1次；结果为，在54例资料齐全的患者中，单独放疗组与放化疗联合组的中位生存期无差异（4.5年 VS 7.4年）,10年生存率也无差异(40% VS 20%,P=0.7)。

3.2 高分级胶质瘤的放化疗

高分级胶质瘤常规术后联合放化疗,尤其是胶质母细胞瘤。除BCNU类药物研究外，现今也关注联合化疗方案PCV与术后放疗的联合应用，已显示能延长间变性星形细胞瘤的生存期。但近来有的研究却表明，PCV对Ⅲ、Ⅳ级恶性胶质瘤无理想效果，仅在含有少枝胶质成分的高分级胶质瘤中，化疗可能有明显作用，此外放化疗的方案及顺序也无充分定论[19]。德国1个工作组的研究[20]比较了不同化疗方案与放疗联合的疗效：1994～2000年间362例恶性胶质瘤随机分为2个组，183例放疗加用ACNU 90 mg/m2 d₁、VM-26 60 mg/m2 d_1～3,179人放疗加用ACNU 90 mg/m2 d₁、Ara-C 120 mg/m2 d_1～3；结果2组的中位生存期无差异（17.3个月 VS 15.7个月,P>0.05）,2年生存率也无差别(25% VS 29%,P>0.05)，但ACNU+ Ara-C组的血液毒性相对较大。在Schuck等[21]的Ⅱ期临床研究中，46例高分级胶质瘤术后给予常规分割放疗60Gy，在放疗0～3、14～17、28～31天应用TAXOL（开始时20 mg/m2/d,然后每10 mg加量，直至出现不能接受的毒性反应），结果为中位生存期Ⅲ级胶质瘤17个月、Ⅳ级10个月，与术后单独放疗比较无明显改善。

胶质母细胞瘤是成人最常见的原发脑肿瘤，手术加放疗的预后差。EORT2004年发表的放疗联合TMZ（temozolomide）Ⅲ期研究[22]获得了良好结果，是近年胶质母细胞瘤治疗的主要进展：573例胶质母细胞瘤随机分成标准放疗组与联合组（放疗+放疗中每天TMZ化疗，然后续以最多6周期的TMZ辅助化疗），结果显示中位生存期为联合组15个月、放疗组12个月（P<0.0001），联合组2年生存率为26%、放疗组为8%(P<0.0001)，均有显著差异。联合组中3～4级血液毒性占7%，放疗组复发患者中65%补救使用TMZ后仍有效果。TMZ与放疗的联合治疗顺序尚需进一步研究。

3.3 儿童胶质瘤的放化疗

术后先行化疗可能会引起随后的放疗抗拒,故大多采用同步放化疗。Wolff等人[23]的研究包含29例高分级胶质瘤患儿，中位年龄11.1岁，先行手术然后给予放疗59.4 Gy,1.8 Gy /天,同时行2周期化疗:每天DDP 20 mg/m2 d_1～5；每天VP-16 100 mg/m2 d_1～3（或同时加用每天IFO 1.5g/m2）。结果与Wolff等2000年的研究（同等样本量，术后放疗+每天应用trofosfamide 100mg/m2、 VP-16 25 mg/m2或化疗21天，休息1周后循环）比较，其早期肿瘤进展明显减少（P=0.031）,毒性可以耐受。

CCG-945研究[24]中，70例低分级胶质瘤患儿或年龄﹤24个月及原发脊髓胶质瘤儿童给予放疗+化疗(CCNU、VCR、强的松等8种药物1天同用)，与未化疗的同类型患儿作比较。结果显示，放化疗组5年无肿瘤进展生存率为（63±6）%，未化疗组为（19±3）%，P﹤0.0001；总的5年生存率为放化疗组（79±5）%，未化疗组（22±3）%，P﹤0.0001；其中年龄﹤24个月、纤维型星形细胞瘤及后颅窝胶质瘤5年生存率较低；与未放疗而仅行化疗者相比，放化疗联合的无肿瘤进展生存率有轻度提高，但总的生存率无差异。

4 结语

近30年的研究表明，脑胶质瘤术后放化疗结合的益处已趋于肯定，尤其在高分级胶质瘤及儿童患者的治疗中。术后放疗剂量尚未限定，但一般在45～65Gy之间。在化疗药物中以对BCNU类研究最早，效果较好，VM-26亦是治疗胶质瘤的一线药物。联合化疗方案以PCV受到较多关注，该方案对含少枝胶质细胞成分的肿瘤有明显作用，而TMZ的应用则是近年胶质母细胞瘤生存率得以提高的重要因素。值得注意的是，由于低分级胶质瘤往往有较长生存期，并且资料已证实高剂量放疗有确实的危险性，所以在此类胶质瘤的研究中应更多考虑到生存质量的评价。此外，合理的放、化结合方式需要更深入的探究，这也是今后研究的1个方向。

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