先心病相关肺动脉高压的靶向治疗（先心病-肺高压专家共识）

1989年武汉第三次全国肺心病心功能专题会议制定了我国有关肺动脉高压的诊断标准：即在海平面水平呼吸空气，静息状态下肺动脉收缩压>30mmHg，肺动脉平均压>20mmHg；运动状态下肺动脉平均压>30mmHg作为全国统一的肺动脉高压诊断标准。目前国内仍采用这一标准。根据肺动脉高压的程度，可将肺动脉高压分为轻、中、重三级。其测量值分别为>20mmHg、>30mmHg、>50mmHg。

治疗：先天性心脏病合并肺动脉高压者及时手术矫治心内畸形，可阻止肺动脉高压的进一步发展，原有病变可于术后逐渐消退，因此，应大力提倡婴幼儿心脏外科手术。如果病变已发展到不可逆阶段，即使手术矫治了心内畸形，肺动脉高压仍持续存在并进一步发展，最终形成艾森曼格综合征。对于这部分患者，应预防和治疗并发症，以达到提高生存质量、延长寿命的目标。

1.吸氧：吸氧有助于改善缺氧状况。Roberts等 们对21例艾森曼格综合征患者的研究发现，吸入100氧可提高动脉血氧饱和度，降低mPAP，提高心脏指数。吸氧是否有助于延长寿命目前仍有争论。早年研究发现，长期吸氧患者的5年生存率较不吸氧者高。但Sandoval等 的研究却发现，长期吸氧并不能延长艾森曼格综合征患者的寿命。加之家庭吸氧的诸多不便，各医疗机构对吸氧是否应作为长期治疗意见不一。

2.抗凝治疗；抗凝治疗在慢性肺血管栓塞性肺动脉高压的治疗中具有重要作用。另外，抗凝治疗可提高原发性肺动弥高压病人的存活率。研究表明不使用抗凝治疗，原发性肺动脉高压诊断后3年存活率为31% ，而使用抗凝治疗后，原发性肺动脉高压诊断后3年存活率增加到62 %。因此原发性肺动脉高压中常规使用抗凝药物作为辅助治疗。原发性肺动脉高压时肺血管内容易发生栓塞性病变，其原因是：病人活动少，血液缓慢，红细胞增多使血液浓缩．凝血酶被部分激活，再加上内皮功能减退，所释放的一氧化氰和前列环索(PGI )减少，血小板容易粘附、凝聚。抗凝治时使用的主要药物是华法令。它通过与维生素K竞争性地和酶蛋白结合，从而抑制这些酶的活性使这些酶激活凝血I、vI、Ⅸ、x因子的作用受到抑制另一药物是肝索。肝索可通过增强抗凝血酶Ⅲ的作用，使凝血酶的作用受到抑制。另外，肝索还有抑制血小板凝聚的作用。

3. 扩血管药物：由于在肺动脉高压的早期．肺血管的收缩发挥了重要作用，所以扩血管药物可通过舒张肺血管，使肺动脉压力降低。治疗的目标是既要降低肺血管阻力和肺动脉压力．又不使全身的血流动力学发生大的变化。使用的主要药物是钙通道拮抗剂、前列环素和一氧化氮等。

3．1 钙通道拮抗剂：肺动脉高压时由于肺血管张力增高，故钙通道拮抗剂对肺血管的舒张作用强于对其他血管的舒张作用。钙通道拮抗剂对原发性肺动脉高压效果较好，对继发性肺动脉高压则要看其基础疾病是什么。如钙通道拮抗剂对结缔组织疾病引起的肺动脉高压效果较好，而对慢性阻塞性肺部疾病引起的肺动脉高压效果较差口J。对继发性肺动脉高压，钙通道拮抗剂的疗效取决于用药前肺动脉压的水平。当用药前肺动脉压越高时，药物的疗效越差。这可能是当肺动脉压越高时，其基础疾病越重，病理变化已经形成，因此单纯扩血管药物的疗效羞。以往应用钙通道拮抗剂时，常使用与高血压、心绞痛治疗时相同的剂量。但短期疗效尚可，长期疗效不佳。目前主张使用大剂量钙通道拮抗剂，并从小剂量开始逐渐加量，以达到针对每个病人的最合适的剂量(剂量个体化) 。采用这种方法，钙通道拮抗剂是治疗肺动脉高压最有效的日服药物。最近个善萃试验综合8个长期应用钙通道拮抗剂试验的结果。结论是：(1)8个试验中7个试验显示肺动脉压下降 (2)当采用大剂量时肺动脉压下降明显。(3)主观症状改善与肺动脉压的下降相一致 最近对64例原发性肺动脉高压病人5年随访结果表明钙通道拮抗荆治疗组94 病人存活时间大于5年，而非治疗组仅38％病人存活时间大干5年。在治疗肺动脉高压中-最常用药物是硝苯地平．最近结果显示长效钙通道拮抗剂(如氨氯地平、非洛她平)对治疗肺动脉高压也有效。使用钙通道拮抗剂时要注意其副作用，如低血压、负性肌力作用等。

3．2 前列环素：前列环素是花生四稀酸的代谢产物，主要由血管内皮产生。前列环索与其受体结合后，使腺苷酸环化酶激活．细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增加，从而发挥扩血管作用。前列环素尚有抑制血小板凝聚和血管平滑肌增殖的作用 ] 研究表明肺动脉高压时血管内皮产生的前列环索减少．故外源性应用前列环索实际上是一种替代疗法。前列环索主要应用于原发性肺脉高压，可降低肺血管阻力和肺动脉压力，改善右心功能和肺动脉的病理改变，提高运动耐量，并可提高存活率。前列环索尚对一些继发性肺动脉高压有效，如新生儿持续肺动脉高压，成人呼吸窘迫综合征，结缔组织疾病引起的肺动脉高压。但对慢性阻塞性肺部疾病引起的肺动脉高压效果差。由于前列环索半衰期短(仅2～3分钟)．故需静脉滴注或通过埋入泵的方法持续给药。前列环索起始剂量为2ng／(kg·min)，每1O～15分钟增加2ng／(kg·min)，～ 直到最大剂量[]5~20ng／(kg-min)]或出现副作用。当肺动脉压回复正常后，可逐渐停用前列环索，并应用钙通遭拮抗剂维持疗效。为克服持续静脉滴注的缺点，目前已有以雾化吸入形式的前列环索和前列环素的日服类似物。

3．3 吸入型一氧化氮：一氧化氮是内皮源性的血管扩张剂。在原发性肺动脉高压和各种原因引起的继发性帅动脉高压中，内皮产生的一氧化氮减少。一氧化氮吸入可起到替代疗法的作用。一氧化氪可通过激活鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加，从而发挥扩血管作用。当雾化圾入时，由于一氧化氮具有很强的脂溶性，故可通过肺泡到达肺循环发挥作用，并在其到达体循环前已失活。故一氧化氮吸入具有选择性扩张肺血管的作用。一氧化氮吸入可用于多种继发性肺动脉高压、及新生儿持续肺动脉高压、体外循环手术后引起的肺动脉高压等的治疗对成人呼吸窘迫综合征病人，一氧化氮吸入可降低肺动脉压并提高吡氧含量。一氧化氮吸入还可用于心肺手术前后，使肺血管阻力降低。一氧化氮吸入常用荆量为10~40×IO(ppm)。>8O×10 (ppm)无更大的益处 。须注意的问题是：(1)该药可能增加出血时间(通过抑制血小板粘附、凝聚)。(2)该药有一定的负性肌力作用。(3)可能形成有害的毒性代谢产物。

3．4 磷酸二脂酶抑制剂：磷酸二脂酶抑制剂通过抑制cAMP分解从而使cAMP浓度升高。该药具有降低肺动脉压和肺血管阻力作用。代表药物为氨力农和米力农。该药具有正性肌力作用和降低血压作用。

3．5内皮素受体拮抗剂：内皮素一1(ET- 1)是迄今已知最强的血管收缩物质。研究表明PAH的患者血浆ET水平的升高与预后里负相关。内皮素受体的双重阻断剂波生坦 是FDA批准的第一个用于治疗肺动脉高压的内皮素受体拮抗剂。最近研究发现，波生坦口服制剂。使用方便．对肺动脉高压的治疗安全有效．可以有效提高耐力和改善血流动力学指标。

3．6西地那非：西地那非属5 型磷酸二酯酶抑制剂，可选择性扩张肺动脉，2005年6月获FDA 批准用于治疗肺动脉高压。已有多项研究证实西地那非可以有效改善肺动脉高压患者的临床症状是一种高选择性的肺血管扩张药, 能够有效地降低肺动脉压力、肺循环血阻力, 提高心输出量和心脏指数, 改善心功能, 同时不会对体循环造成不良影响。西地那非还有口服给药、治疗费用较为低廉的优点。

此外，洋地黄制剂、利尿药短期静注洋地黄制剂可增加心排血量，长期使用对肺动脉高压疗效尚不肯定，利尿药可以控制患者组织水肿程度的发展。

总之，尽管近年来在肺动脉高压治疗上取得了不少新的进展,但是，目前仍缺少十分有效的手段(缺乏有效循证医学证据)。

王黎明--摘录