Lancet Neurol：皮质发育畸形（综述，下）

微管蛋白病和连带疾病

长期以来，经典的无脑回畸形和多小脑回畸形被认为是两种不同的疾病，但是近期有研究报道了无脑回畸形和多小脑回样皮质畸形与同一类基因（微管蛋白或微管蛋白有关基因）突变相关。这些基因在神经元增殖、迁移、分化和轴突导向的早期阶段发挥作用（比与多小脑回畸形和脑裂畸形相关基因更早）。

这些畸形的全部范畴尚不明确，但是可从合并脑发育不良的严重无脑回畸形到轻得多的畸形（表3、表4）均有。根据常见用于定义微管蛋白病的病理生理机制观点，笔者将局限于讨论微管蛋白病及关注经典无脑回畸形、皮质下条带样皮质异位和在单独区域出现的多小脑回。

1． 病理学改变

已有的病理学研究局限在胎儿脑组织，显示神经元迁移的严重损害导致皮质分层缺失、放射形柱状皮质异位、白质内和软脑膜腔内异位神经元（因为过度迁移的神经元细胞可从软脑膜基底膜间隙通过）、以及轴突转运功能损害，其中一些（特别是柱状皮质异位和神经元过度迁移）并非经典无脑回畸形或经典多小脑回畸形的典型特征。

对小鼠纯合突变的研究显示皮质上皮变薄，因为凋亡增加使得上述改变在端脑尾部外侧更严重。

2． 脑影像学检查

本症畸形变异程度很大，严重者可表现为完全性脑回缺如、脑胼胝体发育缺失和重度脑积水（图1E），次轻者可表现合并中到重度脑积水的无脑回畸形（未给出图），再轻者可为经典无脑回畸形（图1G），最轻可为非典型多小脑回样皮质畸形合并脑积水（图1F）。

本症畸形包括皮质中度增厚（通常7-10mm）、皮质表面和皮质白质分界处外表不一（某些区域平滑、某些区域碎石样）、（多小脑回典型的）皮质内微脑沟减少或缺如、深部脑回内折减少等。

3． 临床特征

大多数有微管蛋白基因突变的患儿有严重的智能障碍和难治性癫痫。表型类似于经典无脑回畸形，但是更重或更轻。但是，因为缺乏足够的患者和其表型信息，因此难以定义病变程度的精确范围。

4． 综合征、遗传学和分子基础

从定义上看，微管蛋白病总是遗传性的。虽已鉴定了9种相关基因（见表3、表4），但是笔者仍期待在不远的将来能报道更多基因。

功能学研究显示：杂合错义突变的显性负性效应是导致微管蛋白病中异常脑发育的原因；这一效应出现在祖细胞微管蛋白依赖性有丝分裂调控过程和有丝分裂后神经元细胞内微管蛋白依赖性分子马达的运输活动中。

PAX6和EOMES的功能主要在背侧大脑的早期发育，其突变与多小脑回样皮质发育不良相关，与微管蛋白病类似。

无脑回畸形和皮质下条带样皮质异位

无脑回（或称平滑脑）和被称作皮质下条带样皮质异位的无脑回相关畸形是与神经元迁移缺陷相关的经典畸形。无脑回畸形的特征是脑回缺如或异常增宽合并皮质异常增厚。在白质表面或中部区域出现平滑灰质条带合并正常脑回或轻度脑回减少称为皮质下条带样皮质异位。

在遗传学研究基础上，无脑回畸形的全部范畴现在延伸到从重度无脑回畸形并小脑发育不良到经典无脑回畸形再到皮质下条带样皮质异位（如此广义的范围），也包含可通过高分辨率脑影像学检查与无脑回畸形和典型多小脑回畸形区分的多小脑回样皮质畸形。（表3）

1． 病理学改变

数种不同的无脑回畸形已经可通过病理学特征辨认出来。通过受累皮质层数，可将它们最轻易地分辨出来，包括2层、3层和4层型。

在最常见的4层型（或称经典型），皮层厚达12-20mm，由1层正常边缘层、1层浅表细胞层（相当于皮质板）、1个细胞稀疏区域和1个异位神经元组成的深部细胞层构成。2层型罕见，包括重度无脑回、（常见）脑胼胝体缺如、重度脑干和小脑发育不良，与微管蛋白病合并发生，半数以上病例的致病基因仍不明确。

皮质下条带样皮质异位有正常的6层皮质；在皮质下见菲薄的白质区，密集的异位神经元细胞在较低的灰白质边界分成若干结节。本症与X连锁型无脑回畸形类似。经典的无脑回畸形和皮质下条带样皮质异位仅包含一种畸形，患者罕见，其无脑回区域逐渐融入异位灶，在家族内男孩发生无脑回畸形，女孩和妇女发生皮质异位。

2． 脑影像学检查

对于所有类型的无脑回畸形，其大脑表面平滑，并有脑回缺如（无脑回，agyria）和异常增宽（巨脑回，pachygyria）（图1E，图1G）。

大脑皮层异常增厚，但在2层型无脑回畸形（偶见于4层型）中可见皮层菲薄。皮质下条带样皮质异位表现为顿挫型无脑回，大脑表面可正常，但有浅脑沟（图1H）。刚好在皮质下方，常仅刚进入白质内数毫米就可见平滑的异位神经元条带。厚条带（5-10mm）发生在最深脑沟下方的白质内，反之细条带可随皮质上升至脑回内。

无脑回畸形和皮质下条带样皮质异位的严重程度变异很大，分为6级：完全或近似完全无脑回（1级和2级）；无脑回和巨脑回混合（3级）；只有巨脑回（4级）；巨脑回和皮质下条带样皮质异位混合（5级）；仅有皮质下条带样皮质异位（6级）。

脑前部-后部的渐变、性别和相关畸形对鉴别不同遗传类型都是很必要的。DCX、ACTB和ACTG1的突变导致前部比后部更严重，LIS1、TUBA1A、TUBG1、DYNC1H1和其它基因的突变则相反，导致后部比前部更严重。发生在男孩的重度无脑回合并脑胼胝体缺如提示ARX突变。最严重的突变导致前后均一的完全平滑脑。

3． 临床特征

最常见类型无脑回畸形或皮质下条带样皮质异位的患儿在刚出生时往往表现正常。大多数患者在1岁以内就诊，在新生儿期可见喂食困难、肌张力低下和异常弓形姿势（或角弓反张）；稍晚可见运动发育延迟；最常见的症状则是癫痫发作。

主要的治疗难点在于持续的喂养困难和胃-食道反流，常为难治性的多种类型的癫痫发作，以及因喂养困难导致的反复误吸和肺炎。

35-85%的经典无脑回畸形患儿有婴儿痉挛症，常无经典的高度失节律表现。痉挛症发作频率无脑回畸形患儿较高，皮质下条带样皮质异位患儿较低，但所有患者均能发展到多种癫痫类型，包括局灶性、强直性、强直阵挛性、非典型失神等。

癫痫的频率和严重程度变化多样，但常难以控制发作。许多患者有经典的Lennox-Gastaut综合征表现：难治性强直发作、非典型失神、棘慢波放电等。在发育障碍较轻的患者中，认知功能发育可在癫痫发病后减慢。本症结局通常与无脑回畸形等级或异位带厚度相关。

4．生存率

某些无脑回畸形综合征的患儿可有重度的病情和高死亡率（特别是有17p13.3缺失的Miller-Dieker综合征，以及因ARX基因突变导致的重型无脑回畸形并小脑发育不良或X染色体连锁无脑回畸形并异常生殖器综合征）。

但是，在较轻型无脑回畸形、皮质下条带样皮质异位或RELN相关无脑回畸形并小脑发育不良中，患儿运动和认知功能较佳，生存时间较长。

5．综合征、遗传学和分子基础

无脑回畸形、皮质下条带样皮质异位和无脑回畸形并小脑发育不良均是遗传性疾病。现已鉴定出12种无脑回基因，与大约90%的患者相关（表3）。

但是，一部分上述基因特异性不高，与一种或多种特定无脑回畸形或皮质下条带样皮质异位相关，表现多样。虽然LIS1缺失和突变是无脑回畸形最常见的原因，但是这些基因资料来源于多年以来的各项不同研究，因此很难做出（致病性高低和频率的）比较。

与经典4层型无脑回畸形相关包括Miller-Dieker综合征和孤立性无脑回畸形（(isolated lissencephaly sequence，ILS），现在延伸至皮质下条带样皮质异位，因为部分患者既有皮质下条带样皮质异位也有无脑回畸形。

Miller-Dieker综合征有数种先天性畸形，具有广泛性脑回缺失和前后病变均一的重度4层型无脑回，特征性面容和其它先天性损害（如心脏畸形）。面部特征包括高额、双颧内陷、上唇突出、唇缘薄、小下颌、低耳位、鼻梁塌、鼻孔上翻等。所有本症患者在染色体17p13.3处有大段缺失，包括LIS1、YWHAE和所有其间的基因受累。

ILS（最常见的无脑回畸形综合征）包括经典的4层型无脑回畸形、正常或轻度萎缩的小脑、除轻度双颧内陷和小下颌外面容正常。已知致病基因的突变可导致不同临床特点的组合。DCX突变的男孩可有广泛缺少脑回的重度无脑回畸形或前部为主的无脑回畸形。

LIS1缺失或其它突变的患儿则有后部为主的无脑回畸形，常在前部发生巨脑回，后部发生脑回减少（3级）。同样的病变还可出现在TUBA1A基因第402密码子（正常编码精氨酸）突变的患者。

皮质下条带样皮质异位是唯一很少合并其它先天畸形的。大多数患者为女性，因为最常见的病因是DCX基因的杂合突变。但是也可见男孩患病的报道。DCX突变的皮质下条带样皮质异位特征为无显著脑前后差异的弥漫性厚异位带，或前部薄异位带。

LIS1突变或缺失的皮质下条带样皮质异位特征为有前后差异（后部重于前部）的局部薄或中等宽度异位带。这种表现罕见，有些患者可有LIS1的镶嵌突变或17p13.3的镶嵌缺失（包含LIS1）。

之前将合并小脑发育不良的无脑回畸形描述为程度变化很大的畸形，但现在归类为2种主要的亚类。

第一种（先前分类为合并小脑发育不良的无脑回畸形b类）包括轻度前部为主的无脑回、重度海马和小脑发育不全和畸形，与RELN或VLDLR突变相关，现在称为络丝蛋白病（reelinopathy）。第二种包括重度无脑回、小脑发育不全，现在归于微管蛋白病的范畴。

伴或不伴脑裂畸形的多小脑回畸形

多小脑回畸形（polymicrogyria）是指在大脑皮质有许多过度发生的小脑回，可或不可在脑表面通过肉眼观察到。一种特定的多小脑回类型发生在脑裂畸形中，而且最初很多关于多小脑回的描述源自脑裂畸形的脑标本。多小脑回畸形的发病机理目前未知，和其显著的多样化致病原因相关，致病机制可能也是多样的。

1． 病理学改变

大体上，多小脑回畸形表现为皮质表面不规整或铺路石样改变。可为双侧对称或不对称、或单侧分布。外侧裂周边皮质最常受累。皮层常增厚至8-12mm，但镜下可见过度折叠，并不一定增厚。

虽然本症均由于中间层和深层皮质神经元异常发育或缺失导致，但是在镜下可表现为数种不同的结构类型，伴或不伴皮质层次未区分、皮质过度折叠和相邻脑回融合。镜下所见累及范围可能较肉眼所见严重。

脑裂畸形的皮质边缘可表现为融合（唇样闭合）或保留缝隙（唇样开放）。畸形脑裂可为单侧或双侧。单侧脑裂畸形时，从对侧皮质一直到畸形脑裂的区域可发生多小脑回样畸形。

畸形脑裂周围皮质原有层次丧失，形成不规整的灰质异位聚集灶，异位至病灶深部；同时脑室壁向上异位，形成室管膜和畸形灰质相毗连的裂缝。

虽然在神经影像学中最常用“多小脑回畸形”描述改变，并不需要特定组织学证据，但是神经病理学上用该词描述一种脑回过度增生的异常，镜下可见的皮质结构和层次异常。

在笔者看来，对“多小脑回畸形”宽泛的定义使得临床和研究中均出现大量的混淆。遗传学和小鼠模型研究均不断提供相关数据，表明现在视为“多小脑回畸形”的皮质畸形实际上是异质性很大的、致病机制各不相同的一组疾病，未来可能会对其重新加以分类。

2． 脑影像学检查

因为低分辨率MRI无法显示微小脑回，多小脑回畸形常被误诊为巨脑回畸形。使用高分辨率MRI，并根据患者年龄使用合适参数，能可靠地将多小脑回畸形与其它皮质畸形区分开——特别是外侧裂区的经典型多小脑回畸形（图1N）、脑裂畸形合并多小脑回畸形（图1M），以及其它几种类型。

有时还需要一些特殊的成像技术。在低分辨率MRI显示正常皮质的区域，使用超高场强MRI（7 Tesla）可显示出多小脑回畸形，并能显示出畸形的实际形态（图1N，图2）。

发生多小脑回畸形的皮质常因为过度折叠而轻度增厚（一般6-10mm）（图2）。在幼童患者重，皮质可能因为髓鞘不成熟而明显增厚。皮质T2信号一般正常。

白质内弥漫性异常信号应当提示胚胎期感染（如巨细胞病毒）、过氧化物酶体病（图1L）、以及几种罕见的多小脑回或多小脑回样综合征。例如，大多数鹅卵石畸形（图1I、图1J、图1K）——该症一度被归类于多小脑回畸形——在婴儿期可有异常白质信号。

在脑裂畸形，裂隙内侧的灰质有以下影像学表现：表面不规整、深部内折（形成裂隙）、轻度增厚的皮质、以及灰白质分界处的点状病灶（图1M）。脑裂畸形常累及双侧，但常不对称；应当仔细评估病灶对侧半球有无较轻的裂隙或无裂隙的多小脑回畸形。

多小脑回畸形已被分为数种累及范围不同的类型。迄今最常见的是双侧外侧裂多小脑回畸形（图1N），该症可分为：仅累及外侧裂后部区域（4级）、累及整个外侧裂区域（3级）、累及外侧裂区并延伸至除前后两极外其它脑区（2级）、累及包括额极和/或枕极在内的绝大部分脑区（1级）。

但是，（无论分级如何），外侧裂区总是受累最严重的区域。此外，外侧裂多小脑回畸形可为双侧对称性、双侧不对称性或单侧性。其它类型包括全脑、前部、后部（可能）、近中央顶枕区、以及罕见弥漫性矢状窦多小脑回畸形，几乎都是双侧对称性。多小脑回畸形也可在脑室周结节样异位覆层出现。

3． 临床特征

多小脑回畸形的临床表现变异很大，取决于多个因素。最严重的结局出现在重度小颅（≤-3SD）、神经专科体检异常（特别是肌强直）、多小脑回畸形广泛分布和合并其它大脑畸形（特别是小脑发育不良）的患儿。无合并其它畸形的局灶性单侧多小脑回畸形患者预后最佳。

多小脑回畸形可累及支配语言或主要运动功能的皮质功能区，但上述功能可长期保留，无或仅轻度损伤。

先天性双侧外侧裂综合征表现为双侧外侧裂多小脑回畸形、口腔功能紊乱（先天性球麻痹）、智能障碍和癫痫。少数患者仅有单侧病变，表现为轻度偏侧瘫或癫痫。虽然单侧病变者发育性和神经性损害均较双侧病变者轻，但是也可出现难治性癫痫，睡眠期出现持续棘慢波。

单侧唇样闭合脑裂畸形的患者典型表现是偏身瘫痪或运动发育延迟，唇样开放脑裂畸形的患者典型表现则是脑积水或癫痫。双侧唇样开放脑裂畸形者预后最差，单侧唇样闭合脑裂畸形者预后最佳。

4． 综合征、遗传学和分子基础

总结多小脑回畸形病因是很困难的，因为其病理类型多样、分布范围各异、有外源性病因（如非遗传性）的证据、以及相关诊断的随意性和松散性。大量的病理学、影像学资料和临床表现异质性都说明多小脑回畸形自身并非一种单独的畸形，而是不同表型的集合。

首先是有已知或假设的血管性或感染性因素的表型。最早的数个对多小脑回畸形的描述来源自对与外因性脑裂畸形的研究，如血管功能不全（特别在双胎妊娠中）和巨细胞病毒感染。上述两种病因可导致无裂隙的多小脑回畸形。笔者认为巨细胞病毒可能是相对常见的病因。

一些拷贝数变异可能与多小脑回畸形相关（表4），但是仅有1p36.3和22q11.2的缺失变异常见。但尚未从这两个基因座鉴定出致病基因。

所有类型的单基因遗传机制均在多小脑回畸形中有报道，常染色体显性、常染色体隐性和X连锁家系均有，但是这些发现均未进一步证实，让笔者怀疑这些基因在疾病的作用。

数个有弥漫性或双侧前部为主多小脑回畸形综合征已被报道（如Warburg Micro综合征；见表4）。大多数这类综合征的病理改变尚未明确，甚至这些综合征是真正的多小脑回畸形还是多小脑回样皮质畸形都未明确。

多小脑回样皮质畸形在数个代谢性疾病中被报道，表型严重，包括Zellweger综合征、新生儿肾上腺脑白质营养不良、反丁烯二酸尿症（Polygamist Down病）、线粒体病、2型戊二酸血症、枫糖尿症和组氨酸血症。上述疾病可从组织学上与经典多小脑回畸形区分。

脑室旁结节样异位症

脑室旁结节样异位症是神经元异位症（成簇的正常神经元在不适当的位置）最常见的类型，也是唯一遗传性和临床特征被广泛研究的类型。在结构上，脑室旁结节样异位包括排列在脑室壁的结节样团块并突入脑室腔，导致脑室轮廓不规整（图1P）。

常见的畸形包括单个结节、多个连续或不连续的结节。当结节为双侧且数量多时，可能即为遗传性疾病，且其它大脑畸形常见。

1． 病理学改变

显微镜下异位组织可见神经元和胶质细胞，形成成簇的圆形、不规则结节，并被有髓纤维分层。单个结节可缺少任何结构或有未成熟分层。

2． 脑影像学检查

经典X连锁型（图1P）脑室旁结节样异位症患者典型表现为双侧连续室周结节异位灶（下角除外），轻度小脑蚓部发育不全并巨型枕大池。罕见的常染色体隐性双侧脑室旁结节样异位症患者可有重度先天性小颅畸形和脑回异常的菲薄皮层。

在常见的后部为主的综合征中，脑室旁结节样异位局限在trigon、颞区和枕角，上覆多小脑回畸形（图1O），海马和小脑发育不全、或脑积水。

3． 临床特征

脑室旁结节样异位症患者临床表现和病因在已知综合征中变异很大（图5）。在仅有脑室旁结节样异位（无其它大脑畸形）的患者常见癫痫和学习困难，反之则可见更严重的发育异常（虽然并不常见）。如合并小头畸形或其它大脑畸形，认知功能损害的可能性很大。

在所有类型的脑室旁结节样异位症中最常见的问题是癫痫，发生率在80-90%。癫痫发病年龄变异很大。绝大多数患者为局灶性癫痫，为可治性或难治性。深部电极研究显示结节病灶是致痫源，常常组成复杂的致痫网格，使得手术治疗癫痫尤为困难。

4． 综合征、遗传学和分子基础

最常见的弥漫性脑室旁结节样异位症类型和连锁Ehlers-Danlos型是由X连锁遗传性FLNA基因突变导致的。该综合征主要累及女孩，数个大家系研究显示受累男孩胚胎期死亡率上升。受累女孩智力正常，但可有学习障碍（例外者罕见）。受累男孩的表型变异性更大，从胚胎期死亡到轻型女性表型均有，但是认知功能受损比例较女性大得多。

在一个包含120名脑室旁结节样异位症患者的大型研究中，所有10个有X连锁遗传性的家系中均发现FLNA突变。在经典（家族性和散发性）双侧脑室旁结节样异位症患者中突变报道率为49%，按性别大概为有93%女性患者可见突变，男性为7%。

在2个家族中报道了一种罕见的常染色体隐性遗传型，特点为中度先天性小颅畸形和弥漫性双侧脑室旁结节样异位。受累患儿有重度发育障碍。其它遗传性脑室旁结节样异位症已被定位在染色体5p15、5q14.3、6p25、6q27和7q11.23（表5），但是仅在6q27相关类型中鉴定出可能的致病基因。

2个与脑室旁结节样异位症相关的基因（ARFGEF2和FLNA）调控微丝结合蛋白、囊泡转运、细胞粘附和放射状胶质细胞功能；基因突变可导致脑室上皮或室管膜异常。

FLNA编码一种大型微丝结合磷酸化蛋白，可稳定细胞骨架，有利于脑室上皮局部粘附的正确形成。ARFGEF2编码使二磷酸鸟苷磷酸化的蛋白。三磷酸鸟苷激活ADP核糖基化因子，调控囊泡转运和从细胞内向细胞表面转运的过程。因此该蛋白可能参与协助将FLNA蛋白转运到细胞表面的过程。

结论和未来研究方向

脑发育异常和随之而来的结构和功能性脑损害有着多样的病理生理机制，上述因素导致的MCD也因此有高度异质性的临床表现和致残性。对皮质发育过程遗传学和分子学机制的认识进展迅速，新的基因和已知基因的新功能被不断发现，为以下观点提供了证据，即许多皮质畸形可能继发于多个相互依赖发育环节的异常。

对难治性癫痫外科手术治疗中获得的人类大脑组织标本进行研究显示，影响某一亚类神经元细胞的合子后突变可导致异常发育和迁移，改变了遗传性MCD是累及全脑疾病的观点。

同时，对不同实验模型研究发现（不同类型）MCD导致癫痫发生的潜在差异，有助于建立新颖的治疗策略。

例如，在Arx（（GGG）7/Y）敲入小鼠模型中可见正常发育的GABA能神经元、锥体细胞正常迁移和皮质正常分层，但海马锥体神经元的轴突树枝样结构发生重构，导致兴奋性输入频率明显增加；提示癫痫源自谷氨酸网格的重构，而且在疾病特定表型的发生过程中继发性改变是必不可少的。

（另一个模型）胚胎期对Srpx2基因的沉默或促进微管蛋白α的乙酰化可影响神经元迁移表型，使得出生后持续出现癫痫样活动；上述过程可通过母体应用微管蛋白脱乙酰酶抑制剂tubacin进行阻断。这个模型提供了一个在发育源头应用药物阻断致痫性畸形发生过程的例子。

对FCD2b型患者脑片上的发育异常神经元进行膜片钳记录，显示GABA（A）受体的兴奋性反应可被SLC12A2抑制剂布美他尼显著减弱，该发现可能解释FCD患者发生药物抵抗性癫痫的原因是因为GABA能神经元功能增强，且添加布美他尼治疗可能有效。

上述例子清楚地显示了对MCD及其继发改变致病机制多样性的分析研究可能有助于制定合理的、靶向性的治疗方案。

注：部分图表因为文档格式问题而被删除，敬请查看原文。

转自：丁香园网站 作者：kimfrost