肝脏基础疾病对抗结核药物性肝损伤的影响及防治措施评价

论著中国防痨杂志 2014，36（1）：9-13 （这里为部分内容摘录）

雷建平 邓国防 刘㑇

材料和方法

一、 患者来源及分组

2011年1月至2012年12月间本科收治的全部肺结核患者1337例。患者出院后继续由本科门诊医生随诊观察6个月以上。全部患者为A组，其中有肝脏基础疾病患者287例。出现肝损伤的245例为B组；B组又分为入院前肝损伤211例（即出现肝损伤前未接受防治措施者）为B₁组（其中有肝脏基础疾病者96例），入院后发生肝损伤的34例为B₂组。入院时未发生肝损伤的1126例患者中有肝脏基础疾病者191例。

肝损伤患者中基础疾病分布：245例肝损伤患者中与病毒性肝炎有关者104例（104/245,42.4%），包括乙肝患者83例(83/245,33.9%)（入院前肝损伤71例，入院后肝损伤12例)、丙肝1例(1/245,0.4%)，与病毒性肝炎无关者141例。245例肝损伤患者中共有肝脏基础疾病者116例（116/245,47.3%），未发现抗结核药物之外的其他诱发因素者127例(127/245,51.8%)，2例无其他诱因患者发生过敏性肝损伤。

二、所有患者均符合肺结核病诊断标准；乙型肝炎和乙肝肝炎病毒携带者、丙型肝炎的诊断符合文献标准。

三、防治措施

1． 规范问诊内容：使用抗结核药前全面询问患者的肝脏基础疾病及可能影响肝脏功能的相关全身性疾病。

2． 制定实验室常规检测和治疗中监测项目：抗结核治疗之前常规检查血常规、肝肾功能 [丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、总胆红素（TBIL）、血浆白蛋白（Alb）] 、乙肝6项、乙肝DNA拷贝数、丙肝抗体和丙肝RNA拷贝数。治疗中每月监测血常规、肝肾功能，乙肝患者每月监测乙肝DNA拷贝数。

3． 针对肝脏基础疾病的治疗处理措施：有肝脏基础疾病者均根据原发肝脏基础疾病的状态给予适当的治疗或处理。（1）并存乙肝DNA≥10⁴拷贝/ml (相当于2 000 IU/ml)者同时给予抗病毒治疗；治疗前即有肝功能异常者，乙肝DNA≥10³拷贝/ml者也同时给予抗病毒治疗；并有乙肝肝硬化者，即使乙肝DNA检测阴性也同时给予抗病毒治疗。（2）合并丙肝者，同时给予利巴韦林抗病毒治疗。（3）酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者、肝内胆汁淤积症者、自身免疫性肝炎患者也应同时作出相应的判断和处理。

4． 一般防控措施：（1）及时纠正低蛋白血症和营养不良。（2）服药期间禁止饮酒。（3）避免联合使用增强肝毒性的其他药物，如乙酰氨基酚、红霉素、阿奇霉素等。

5． 已知肝脏基础疾病患者的治疗药物调整：酌情选择对肝脏不良反应较小的抗结核药物组成联合方案，适当调整药物的剂量和用法。（1）慢乙酰化类型患者适当减少主要在肝内代谢的药物剂量和延长给药时间间隔。（2）脂肪肝、酒精肝、肝硬化、病毒性肝炎、乙肝表面抗原阳性及表面抗原和E抗原同时阳性者，可酌情使用利福喷丁（Rft）替代利福平（RFP）、以左氧氟沙星（Lfx）替代吡嗪酰胺（PZA）。（3）正在进行抗肝炎病毒治疗的结核患者使用小剂量利福布丁（Rfb）替代RFP。

6． 合理使用护肝药：根据肝脏基础疾病的具体情况，可酌情选择合理且适量的护肝药物。

7． 避免不适当地使用免疫调节剂：（1）在结核病活动性尚未有效控制阶段、乙肝抗原阳性及病毒复制尚未得到有效控制的肝炎患者，避免使用促炎性反应免疫调节剂如γ-干扰素等。（2）过敏体质者尽量避免使用免疫调节剂。（3）需要使用免疫调节剂者，待炎性反应高峰期缓解之后如抗结核治疗或（和）抗病毒治疗4周后再使用。

8． 肝损伤患者的抗结核和护肝治疗：对于ALT在2～8倍正常上限值（ULN）之间，或TBIL在2～4 倍ULN之间者，将RFP更换为Rft，给予相应的护肝药或（和）利胆药；每1～2周复查肝功能，并根据肝功能监测的结果确定是否停用PZA或将PZA更换为Lfx。ALT≥8 ULN者或（和）TBIL≥4倍 ULN者暂停抗结核治疗，给予相应的护肝药或(和)利胆药，待肝功能恢复后再逐个试用及增加除RFP之外的抗结核药物。

9． 过敏性肝损伤的治疗：出现过敏性肝损伤者，立即停用在用的各种药物，给予大剂量的激素冲击治疗，待过敏反应消失后再逐个试用未曾使用过的抗结核药物，也可逐个试用除RFP之外的其他一线药物中过敏反应较小的药物。必须在取得患者和家属同意并签字的情况下才可进行药品试用。

结果 有肝脏基础疾病患者肝损伤发生率40.4%（116/287），高于无基础疾病患者（12.3%，129/1050）；合并乙型肝炎患者肝损伤发生率58.8%（83/142），高于全部患者（18.3%，245/1337）,差异均有统计学意义（χ²值分别为16.2320、119.7547，P值均＜0.01）。B₁组丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥8倍 正常值上限（ULN）(41/211)或(和)总胆红素（TBIL）≥4倍 ULN者(44/211)高于B₂组(0/34和2/34)，差异均有统计学意义（χ²值分别为7.9344、4.3033, P＜0.01或P＜0.05）。B₂组ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、TBIL、直接胆红素(DBIL)和间接胆红素(IBIL)（173.8±197.0，113.3±208.6，74.5±73.4，22.3±84.9，11.3±36.9，10.7±25.4）均低于B₁组（343.4±235.4，270.7±246.6，115.5±83.5，84.6±102.6，34.7±42.8，30.5±30.7），而白蛋白（Alb）（35.5±3.8）高于B₁组（32.5±3.7），差异均有统计学意义（t值分别为3.9805、3.5226、2.6990、3.2093、2.8648、3.4089和t’= 4.0968, P值＜0.01或＜0.05）。B2组治疗中断率低于B1组（2/34，211/211），差异有统计学意义（χ²=220.2098, P＜0.01）。

讨论

一、本文证实了乙肝是抗结核药物性肝损伤重要危险因素，与文献相符。应当引起结核病防治工作者的重视。

二、本研究提示，本组患者执行所制定的肝损伤预防措施，实行完整的病史采集和合理的实验室检查，有利于及早发现肝脏基础疾病和相关危险因素，从而能及时采取相应的处理措施。如病毒性肝炎的治疗、控制饮酒、在治疗早期避免使用免疫调节剂及针对性地合理使用护肝药等，最终降低了肝损伤的发生率。

三、防治措施对肝损伤程度的影响本研究证实，防治措施有利于保护肝功能。可能与及早发现肝损伤，根据相关参数检查和监测结果合理调整或停用抗结核治疗药物、合理护肝等处置措施有关，说明所制定的防治措施可提高保肝治疗效果。

四、防治措施对中断治疗的影响 本研究显示，笔者提出的调整方案和中断治疗的参考值设定是合理的，可有效减少因肝损伤而中断抗结核药物治疗，而且所有肝损伤患者肝功能恢复良好。该措施既可提高抗结核药物治疗效果，也提高临床安全性。

五、本研究也提示我们，结核病防治及管理人员应更多地了解与结核病治疗相关的肝病知识，必须重视相关危险因素的病史询问、重视相关危险因素的检查和监测。